孟雪梅,馮 藝 綜述 潘 芳 審校

燒傷是常見的意外傷害之一,是主要由高溫、電流、腐蝕物等因素引起的機體皮膚和黏膜組織損傷,依燒傷深度和面積可分為輕、中、重、特重四類[1]。重癥燒傷患者的燒傷創(chuàng)面可刺激大量炎癥因子釋放,引發(fā)全身炎癥反應(yīng),導(dǎo)致患者的心、肝、肺、腎等重要器官功能障礙或缺失[2],甚至出現(xiàn)多器官功能障礙綜合征(multiple organ dysfunction syndrome,MODS)。重癥燒傷患者通常需要接受多次切痂植皮手術(shù),此類手術(shù)通常涉及創(chuàng)面較大,耗時較長,對鎮(zhèn)靜及鎮(zhèn)痛要求高,若全身麻醉臨床效果不佳,直接影響手術(shù)的開展及麻醉安全性,因此治療重癥燒傷患者選擇合適的麻醉藥物至關(guān)重要。右美托咪定作為α2腎上腺素能受體激動劑,在發(fā)揮抗炎功效的同時未見明顯循環(huán)抑制,因此右美托咪定廣泛應(yīng)用于中重度燒傷患者的圍手術(shù)期管理。本文就重癥燒傷的定義、病理改變及圍手術(shù)期右美托咪定的應(yīng)用綜述如下。

1 重癥燒傷定義、病理改變

目前我國對于重癥燒傷尚無明確的定義,國外文獻中對于重癥燒傷的定義較為明確,即熱力所引起的損傷且至少需要3 d的重癥監(jiān)護,但國內(nèi)學(xué)者認為該定義較為寬泛尚不完全適合國內(nèi)燒傷患者,因此對其在我國的診斷建議參照以下標準[1]:(1)生命體征不穩(wěn)定需要重癥監(jiān)護;(2)成人燒傷總面積大于50% 總體表面積(total body surface area,TBSA),或Ⅲ度燒傷面積大于30% TBSA;兒童燒傷總面積大于30% TBSA,或Ⅲ度燒傷面積大于10% TBSA;(3)嚴重電損傷導(dǎo)致重要的臟器、神經(jīng)血管損傷和(或)外露;(4)有重度吸入性損傷;(5)合并有嚴重的化學(xué)物質(zhì)中毒;(6)有嚴重的基礎(chǔ)器質(zhì)性疾病的燒傷。

強烈的應(yīng)激反應(yīng)是重癥燒傷患者的重要表現(xiàn),機體釋放出大量的應(yīng)激性激素,通過一系列的激活作用引起胃腸道、內(nèi)分泌及神經(jīng)系統(tǒng)的多種改變。嚴重?zé)齻幕颊吆蛣游锏哪c道通透性均迅速而顯著增加[3],腔內(nèi)細菌和內(nèi)毒素便會穿過被破壞的腸道屏障轉(zhuǎn)移,通過門靜脈和淋巴管迅速擴散到肝、脾、肺等器官,甚至血液系統(tǒng)。燒傷后缺血缺氧、應(yīng)激、炎癥反應(yīng)、免疫反應(yīng)等機制均可造成胃腸道屏障功能異常,胃腸道動力障礙。內(nèi)分泌系統(tǒng)改變主要為血管緊張素Ⅱ、皮質(zhì)醇等應(yīng)激因子分泌增多,繼而引起血壓的升高和心率的加快[4,5]。重癥燒傷可引起患者神經(jīng)系統(tǒng)功能性改變,研究顯示重癥燒傷患者急性期發(fā)生術(shù)后譫妄的概率可達13.1%[6]。重癥燒傷患者因受較強的持續(xù)性應(yīng)激性刺激,導(dǎo)致其機體內(nèi)環(huán)境平衡被破壞,引起免疫功能顯著下降[7]。重癥燒傷患者器官損傷中較常出現(xiàn)的是心臟損傷,由于患者血管通透性增加造成體液外滲,使機體有效循環(huán)血量減少,造成心功能不全[8,9]。急性肺損傷是重癥燒傷的嚴重并發(fā)癥之一,通常由氧化應(yīng)激、炎癥反應(yīng)、細胞凋亡和自噬等機制引起。此外,腎臟也是重癥燒傷受損的靶器官之一,主要表現(xiàn)為腎實質(zhì)的損傷,由于強烈的應(yīng)激反應(yīng)刺激,機體交感神經(jīng)系統(tǒng)異常興奮,造成腎小球動脈痙攣;重度燒傷引起的體液大幅度減少還直接造成腎臟血流大幅度降低,使腎臟因缺少血供引起實質(zhì)缺氧壞死,同時腎實質(zhì)的損傷又反過來激發(fā)全身和腎臟的交感神經(jīng)進一步興奮,形成惡性循環(huán)造成腎損傷程度加重。目前對于重癥燒傷患者需進行多次手術(shù)治療,但有創(chuàng)操作亦可能會加重患者機體的應(yīng)激反應(yīng),甚至加重器官損害[10]。

2 右美托咪定的應(yīng)用

右美托咪定有鎮(zhèn)靜催眠的作用,其鎮(zhèn)靜催眠狀態(tài)的特點是患者可以被刺激或語言喚醒,并且在鎮(zhèn)靜催眠過程中不會產(chǎn)生呼吸抑制。右美托咪定還有抗焦慮、降低應(yīng)激反應(yīng)、穩(wěn)定血流動力學(xué)、鎮(zhèn)痛、抑制唾液腺分泌、抗寒戰(zhàn)和利尿等作用。此外,右美托咪定與其他鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛藥物聯(lián)合使用時具有良好的協(xié)同效應(yīng),能顯著減少其他鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛藥物的使用量[11]。因此,右美托咪定被廣泛應(yīng)用于ICU、麻醉等多個領(lǐng)域。

2.1 對生命體征影響 右美托咪定可發(fā)揮α2腎上腺素能受體激動劑的抑制興奮交感神經(jīng)作用,抑制竇房結(jié)、房室結(jié)、節(jié)間束,以達到保持心率穩(wěn)定的效果[12]。右美托咪定低劑量的輸注可使射血分數(shù)降低、全身血管阻力指數(shù)升高,但對血流動力學(xué)影響有限,且停止輸注后1 h內(nèi)即可恢復(fù)正常水平[13]。另外,有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn),右美托咪定平衡血壓的作用有較為明顯的劑量依賴性,其突出機制為對中樞神經(jīng)交感系統(tǒng)和外周壓力感受器的雙重抑制作用[14]。胡再昌等[15]對行削痂植皮術(shù)的重癥燒傷患者采用右美托咪定聯(lián)合鹽酸氯胺酮麻醉(聯(lián)合組),與單獨采用鹽酸氯胺酮(單獨組)相比,兩組患者圍手術(shù)期不同時間點血壓、心率均沒有顯著差異,但聯(lián)合組SaO2和PaO2水平均顯著高于單獨組,PaCO2更接近正常值水平,顯著低于單獨組,表明聯(lián)合組能更好地維持患者的呼吸功能及血流動力學(xué)指標,同時還可減輕氯胺酮引發(fā)的焦躁、譫妄等[16]。王春光等[17]的研究也顯示,右美托咪定在和其他麻醉藥物如氯胺酮等聯(lián)合使用可對血氣指標有較好的維持作用,這可能與其抑制重癥燒傷患者炎性因子分泌有關(guān)。

2.2 對心肌的影響 右美托咪定對重癥燒傷患者的心肌具有保護作用。彭曉恩等[18]分別觀察了磷酸肌酸及右美托咪定對50余例重癥燒傷患者心肌的影響,結(jié)果顯示,磷酸肌酸組患者術(shù)畢及術(shù)后不同時間點的乳酸脫氫酶(LDH)、肌酸激酶同工酶-MB(CK-MB)、心肌肌鈣蛋白I(cTnI)水平顯著高于右美托咪定組,術(shù)后36 h超氧化物歧化酶(SOD)低于右美托咪定組,而丙二醛(MDA)則高于右美托咪定組患者。另有研究發(fā)現(xiàn),右美托咪定組術(shù)后不同時間點的cTnI、CK-MB水平與心型脂肪酸結(jié)合蛋白(h-FABP)陽性率均明顯低于等容量生理鹽水組[19]。其中h-FABP也主要在心肌細胞中表達,可作為反映心肌損傷程度的特異性指標之一。以上研究表明,右美托咪定可有效保護重癥燒傷患者的心肌,且其減輕心肌損傷的效果在同等條件下較磷酸肌酸、生理鹽水等更優(yōu),其對重癥燒傷患者血清CK-MB、LDH、cTnI及h-FABP水平有顯著下調(diào)作用,并可減少氧自由基產(chǎn)生[20]。關(guān)于右美托咪定對重癥燒傷患者心肌保護作用的具體機制目前尚不完全明確,動物性實驗結(jié)果顯示右美托咪定可能通過減少氧消耗和非缺血區(qū)的冠狀動脈血流再分配以保護心肌,還有可能通過抑制線粒體通透性轉(zhuǎn)換孔(mPTP)的開放和激活線粒體敏感性鉀通道減少缺血再灌注對心肌的損傷[21,22]。

2.3 對炎性因子的影響 重度及大面積燒傷會引起免疫系統(tǒng)激活,促使大量炎性因子入血,引發(fā)全身的炎癥反應(yīng),而右美托咪定能有效減輕炎癥反應(yīng)。新近研究結(jié)果顯示,麻醉誘導(dǎo)前15 min,持續(xù)泵注右美托咪定對患者術(shù)中血清IL-6、TNF-α水平具有顯著下調(diào)作用,使炎癥得以緩解[23,24]。張莉等[25]研究結(jié)果顯示,按照1μg/kg的負荷量及0.5 μg/(kg·h)的速度對重癥燒傷患者給予右美托咪定持續(xù)泵注,患者血清IL-6、IL-1β水平出現(xiàn)明顯下調(diào),炎癥得以明顯緩解。另外,右美托咪定對重癥燒傷患者的抗炎作用的劑量依賴作用較明顯,在1 μg/kg的濃度下具有更理想的抗炎作用[19]。研究顯示右美托咪定主要通過以下機制實現(xiàn)抗炎效果:(1)下調(diào)髓過氧化物酶、黏附分子的表達量,促進氯離子向次氯酸的生成,下調(diào)中性粒細胞、TNF-α的水平進而使中性粒細胞、巨噬細胞介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)得到抑制;(2)通過激活位于中樞的α2腎上腺素能受體以下調(diào)該受體拮抗劑水平,發(fā)揮膽堿能抗炎作用,降低炎癥因子水平,保護肝腎組織[26,27];(3)下調(diào)去甲腎上腺素分泌水平,減輕缺血再灌注損傷,使AKT、ERK1/2、eNOS實現(xiàn)磷酸化,并將腎上腺素受體予以激活[28]。

2.4 鎮(zhèn)痛作用 有研究發(fā)現(xiàn)右美托咪定可以抑制乙酸誘導(dǎo)的大鼠內(nèi)臟痛,并顯著抑制急性內(nèi)臟炎癥痛相關(guān)的炎性細胞因子的產(chǎn)生,抑制ERK,TLR4信號傳導(dǎo)和TRPV1通道的激活[29],所以右美托咪定的鎮(zhèn)痛作用可能是通過抑制急性內(nèi)臟炎癥痛相關(guān)部分的炎癥反應(yīng)而實現(xiàn)的。而對于一些其他炎性物質(zhì)(如CFA,甲醛等)誘導(dǎo)的炎癥痛,右美托咪定可能通過作用于脊髓的α2腎上腺素受體而發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用[30],也可能通過介導(dǎo)脊髓GABAA受體對神經(jīng)病理性痛如慢性縮窄損傷(chronic constriction injury,CCI)發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用[31]。王麗鳳[32]在治療前5 min靜脈注射氯胺酮(50 μg/kg),換藥前10 min按照1 mg/(kg·h)持續(xù)泵入右美托咪定治療大面積燒傷患者,發(fā)現(xiàn)患者蘇醒即刻及蘇醒后VAS評分均明顯低于單純氯胺酮麻醉組。另外研究還顯示,右美托咪定在全身麻醉中應(yīng)用可減少阿片類鎮(zhèn)痛藥物的使用劑量,在局麻中應(yīng)用可增強部分局麻藥(鹽酸利多卡因等)的鎮(zhèn)痛作用[33]。

2.5 鎮(zhèn)靜作用 右美托咪定具有較為顯著的鎮(zhèn)靜作用,可選擇性激活孤束核突觸后的α2受體,對脊髓前觸角內(nèi)的交感神經(jīng)細胞具有抑制其神經(jīng)沖動的作用而發(fā)揮鎮(zhèn)靜的藥理作用,對蘇醒期因應(yīng)激反應(yīng)產(chǎn)生的血流動力學(xué)波動有抑制作用[8,34]。右美托咪定對重癥燒傷患者鎮(zhèn)靜作用有明顯劑量依賴性,張昆等[24]發(fā)現(xiàn),高劑量右美托咪定組的躁動發(fā)生率(0%)和躁動評分(0.25±0.05)均顯著低于低劑量組(2.33±0.12)和中劑量組(1.36±0.04),鎮(zhèn)靜評分(3.05±0.25)顯著高于低劑量組(1.78±0.13)和中劑量組(2.38±0.16)。右美托咪定可以減少神經(jīng)元的凋亡,降低腦部傷害性神經(jīng)遞質(zhì)的能量釋放,發(fā)揮保護腦組織的作用,研究顯示,右美托咪定可使重癥燒傷患者術(shù)后血清S-100β水平明顯下降,顯著降低術(shù)后譫妄發(fā)生率[25]。

2.6 對應(yīng)激反應(yīng)的影響 研究發(fā)現(xiàn),一系列的應(yīng)激反應(yīng)在患者燒傷后迅速產(chǎn)生,通過激活下丘腦-垂體-腎上腺皮質(zhì)軸和興奮交感-交感腎上腺髓質(zhì)系統(tǒng),使燒傷患者表現(xiàn)出一系列神經(jīng)內(nèi)分泌及功能性改變,包括心率加快、血壓升高,醛固酮、皮質(zhì)醇、 血管緊張素Ⅱ等相關(guān)應(yīng)激因子釋放增多[35-37]。鄒磊[38]的研究結(jié)果顯示,與常規(guī)全身麻醉相比,增加右美托咪定的使用可降低大面積燒傷患者腎上腺素、去甲腎上腺素、皮質(zhì)醇、血糖以及心率與動脈血壓的升高水平。李軍仕[39]的研究結(jié)果顯示,右美托咪定和氟比洛芬酯聯(lián)合麻醉,對患者圍手術(shù)期的腎上腺素、皮質(zhì)醇、血漿醛固酮水平均具有顯著的下調(diào)作用,且和右美托咪定單用組患者相比該下調(diào)作用更甚,其主要機制為對脊髓前觸角內(nèi)的交感神經(jīng)興奮具有抑制作用,從而下調(diào)以上激素的水平,對患者血流動力學(xué)的影響則表現(xiàn)為抑制心率及動脈血壓的上升,降低應(yīng)激反應(yīng)。

2.7 對免疫功能的影響 目前,右美托咪定對免疫功能的影響既有利也有弊。右美托咪定可抑制巨噬細胞分泌促炎因子IL-1β、IL-6、IL-10 和TNF-α,抑制HMGB-1釋放,抑制炎癥反應(yīng)程度;同時促進巨噬細胞吞噬功能,但可減少外周血巨噬細胞數(shù)量;抑制樹突狀細胞的成熟,不利于淋巴結(jié)內(nèi) NK 細胞的腫瘤免疫;高劑量右美托咪定可增加脾臟NK細胞的活性,低劑量右美托咪定對NK細胞活性沒有影響;減輕圍手術(shù)期CD3+、CD4+及CD4+/CD8+的降低程度,減輕腫瘤術(shù)后患者的細胞免疫抑制,抑制補體C3、C4及減輕血清免疫球蛋白G、免疫球蛋白A等抗體的消耗,改善體液免疫[40]。對于右美托咪定在重癥燒傷患者免疫功能方面的影響的研究還不多,張中軍等[41]發(fā)現(xiàn),右美托咪定組在燒傷后7 d可顯著抑制重癥燒傷患者的細胞免疫,其研究結(jié)果顯示,較之于未泵注右美托咪定的患者,右美托咪定泵注組患者同時間點外周血Treg細胞以及Th17細胞占比顯著較大。

綜上所述,右美托咪定在重癥燒傷患者圍手術(shù)期的應(yīng)用較為廣泛,在維持患者生命體征、保護心肌、降低炎癥反應(yīng)程度、鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜、減少術(shù)后躁動和譫妄、減輕圍手術(shù)期應(yīng)激反應(yīng)、減輕燒傷后引起的細胞免疫抑制等方面均有較好的干預(yù)效果,可作為重癥燒傷患者圍手術(shù)期麻醉用藥的重要選擇之一。