周 超,范天昌,白勇鑫 綜述 周維山 審校

甲狀腺癌是頭頸部最常見的惡性腫瘤之一,按照分化程度不同主要分為分化型甲狀腺癌(differentiated thyroid carcinoma,DTC)、未分化型甲狀腺癌(anaplastic thyroid carcinoma, ATC)和甲狀腺髓樣癌(medullary thyroid carcinoma,MTC)。其中分化型甲狀腺癌又包括甲狀腺乳頭狀癌(papillary thyroid carcinoma,PTC)、甲狀腺濾泡狀癌(follicular thyroid carcinoma,FTC)[1]。多數(shù)甲狀腺癌經(jīng)過手術(shù)治療和131I治療后都可以得到有效控制。對于部分患者尤其是老年患者在確診時已經(jīng)是晚期甲狀腺癌,或者年輕患者由于對碘吸收不敏感而無法進行131I治療時[2],需要進行外放射治療(external beam radiotherapy,EBRT)[3]。本文就EBRT在甲狀腺癌治療中的推廣應(yīng)用進行討論。

1 概 要

早在1960年,EBRT就已經(jīng)被應(yīng)用于解決部分手術(shù)切除不完全、病灶局部殘留等手術(shù)治療所存在的問題[4]。Chow等[5]在一項回顧性研究中發(fā)現(xiàn),甲狀腺癌術(shù)后患者在進行EBRT后的5年生存率從38%增高至67%。然而,Biermann等[6]發(fā)現(xiàn),接受放療的患者無一例復(fù)發(fā),而對照組僅有3%的復(fù)發(fā)率,該差異不具有統(tǒng)計學(xué)意義。盡管缺乏隨機對照研究,但通過回顧現(xiàn)有的數(shù)據(jù),美國甲狀腺協(xié)會、美國頭頸協(xié)會內(nèi)分泌外科委員會和英國甲狀腺協(xié)會指南仍然支持對特定的病例使用EBRT。美國甲狀腺協(xié)會在其指南中指出:凡是確診時年齡大于45歲、有明顯腺外浸潤癥狀以及高度懷疑鏡下殘留的患者均應(yīng)該進行EBRT[7]。美國頭頸協(xié)會內(nèi)分泌外科委員會指出手術(shù)不能完全切除或者手術(shù)切除后鏡下仍有殘留且對131I治療不敏感患者建議行EBRT。英國甲狀腺協(xié)會也建議患者年齡在45歲以上、有局部復(fù)發(fā)或者擴散的臨床病理因素(包括組織類型分化較低、對131I攝取不敏感、局部轉(zhuǎn)移)的患者也應(yīng)當(dāng)進行EBRT[8]。因此,部分切除不凈、局部殘留、131I治療不敏感、病灶局部轉(zhuǎn)移或者姑息治療的甲狀腺癌患者給予EBRT能夠有效阻止腫瘤進一步發(fā)展,改善預(yù)后,提高生存率。

通常,甲狀腺的放療范圍越大療效越好,但是大范圍照射帶來的不良反應(yīng)也會增加。EBRT的范圍應(yīng)根據(jù)術(shù)前影像結(jié)果和術(shù)中的具體情況、術(shù)后的病理情況綜合確定。通常甲狀腺癌EBRT范圍包括甲狀腺整體以及甲狀腺周圍的靜脈和淋巴結(jié),上從舌骨下至主動脈弓,覆蓋頸部Ⅲ、Ⅳ、Ⅵ區(qū)以及部分Ⅴ區(qū)的淋巴結(jié)和結(jié)締組織[9]。經(jīng)過半個多世紀(jì)的發(fā)展,EBRT在甲狀腺癌治療的應(yīng)用中越來越成熟。但是普通EBRT照射靶區(qū)形狀不規(guī)則、照射范圍廣、靶區(qū)內(nèi)照射劑量分布不均會導(dǎo)致周圍正常組織產(chǎn)生較強的毒副反應(yīng)[10, 11]。隨著放療技術(shù)進入精確放療時代,甲狀腺癌EBRT治療逐漸開始采用調(diào)強放療照射,這有效彌補了EBRT普通照射的缺點。與普通照射相比,精準(zhǔn)放療能夠?qū)⑸渚€準(zhǔn)確地集中在癌灶部位,有效降低了癌灶部位周圍組織和器官的照射劑量,這樣不僅可以增加癌灶的局部控制率、減少輻射對周圍組織器官造成的毒副反應(yīng),還可以增加治療效果,改善患者放療后生活質(zhì)量[12]。同理甲狀腺EBRT劑量并不是越大越好。大劑量輻射給甲狀腺患者造成的副損傷也不可忽視。經(jīng)過幾十年的經(jīng)驗積累,甲狀腺癌的外放射輻射劑量主要由術(shù)后病灶殘留情況決定。目前達(dá)成的共識是手術(shù)切除后病灶肉眼可見推薦劑量為70 Gy,術(shù)后病理切緣陽性推薦劑量66 Gy,術(shù)后鏡下可見甲狀腺床、氣管食管溝和Ⅵ區(qū)有殘留病灶推薦劑量60 Gy,術(shù)后鏡下可見Ⅱ-Ⅴ、Ⅶ區(qū)有殘留病灶推薦劑量54 Gy[13]。研究表明甲狀腺癌無論病理類型,只要有手術(shù)指征均應(yīng)該進行手術(shù)切除。然而EBRT在甲狀腺癌治療中只作為輔助手段,是否應(yīng)該對患者實施EBRT應(yīng)該根據(jù)病理類型、病變侵犯部位和范圍、手術(shù)切除情況及年齡等因素而定[14]。

2 臨床應(yīng)用效果

2.1 在DTC中的應(yīng)用 DTC的標(biāo)準(zhǔn)治療方法是手術(shù),對于有復(fù)發(fā)風(fēng)險的患者,在甲狀腺全切除或接近全切除后進行放射性碘內(nèi)照射治療(radioactive iodine,RAI)可以將復(fù)發(fā)風(fēng)險降至最低。然而,當(dāng)DTC出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移或者甲狀腺外轉(zhuǎn)移灶時,即使手術(shù)后使用RAI,患者甲狀腺癌復(fù)發(fā)和死亡的風(fēng)險仍然較高,并且甲狀腺癌復(fù)發(fā)和死亡的風(fēng)險會隨著年齡的增加而上升[15]。研究表明,當(dāng)DTC患者失去手術(shù)機會或者手術(shù)治療失敗時,EBRT對這部分患者具有很好的療效,預(yù)示著EBRT可以改善晚期甲狀腺癌患者的預(yù)后[16]。但是,使用EBRT作為局部浸潤性甲狀腺癌初步治療的組成部分是有爭議的。Biermann等[6]發(fā)現(xiàn),盡管DTC患者手術(shù)后接受EBRT后沒有出現(xiàn)復(fù)發(fā)情況,但是沒有接受EBRT的DTC患者復(fù)發(fā)率僅為3%,差異沒有統(tǒng)計學(xué)意義。相反,EBRT給患者帶來一系列毒副反應(yīng),嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量。同時他們發(fā)現(xiàn)在局部浸潤性甲狀腺乳頭狀癌的初始治療中,輔助性EBRT與生存率無關(guān)。最新的指南建議,在腫瘤初次手術(shù)完全切除后不常規(guī)使用EBRT[17]。但是當(dāng)甲狀腺癌切除術(shù)后出現(xiàn)大量殘余癌灶、廣泛轉(zhuǎn)移或者甲狀腺攝碘功能異常時,對DTC患者使用EBRT治療是一種有效的補充性治療方案,能夠有效控制晚期DTC疾病進程[18, 19]。

2.2 在MTC中的應(yīng)用 MTC比PTC和FTC少見,患者出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移并不少見,甲狀腺手術(shù)切除仍然是MTC的主要治療方法[20]。但患者早期出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移導(dǎo)致大部分MTC患者在被確診時已經(jīng)失去手術(shù)機會。此外,絕大多數(shù)MTC不攝碘或者攝碘功能極低,這意味著131I治療對MTC患者治療無效[21]。因此,EBRT是MTC患者的一個重要治療手段。然而,因為沒有前瞻性試驗研究EBRT在MTC中的作用。因此,EBRT對MTC患者的益處難以評估。Martinez等[20]發(fā)現(xiàn)EBRT對MTC和淋巴結(jié)陽性患者的生存率無明顯影響。但是,MTC患者術(shù)后EBRT的目的并不是為了提高生存率,而是為了控制患者的局部復(fù)發(fā)風(fēng)險。有研究發(fā)現(xiàn)EBRT可以持續(xù)控制晚期MTC患者的進展且能夠有效地控制MTC的復(fù)發(fā)[22, 23]?？傊?與DTC一樣,有明顯淋巴結(jié)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的患者可以考慮EBRT治療,以改善局部癥狀,預(yù)防部分患者局部復(fù)發(fā)。

2.3 在ATC中的應(yīng)用 ATC在甲狀腺癌中發(fā)病率較低,但是其發(fā)展迅速、呈高度惡性、早期便有頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、或者侵犯血管、食管。常常經(jīng)過血運向肺、骨轉(zhuǎn)移,預(yù)后極差,平均生存期僅有4～6個月[24]。ATC在發(fā)現(xiàn)時往往已經(jīng)失去手術(shù)機會,對ATC患者進行EBRT治療可以有效緩解患者臨床癥狀以及增高遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移灶的控制率[25]?，敻覃愄毓麽t(yī)院提倡對有手術(shù)指征者應(yīng)爭取手術(shù)切除,常規(guī)術(shù)前術(shù)后行EBRT,他們的數(shù)據(jù)表明接受手術(shù)加放療治療的患者與僅接受姑息性放療治療的患者相比,局部無進展率明顯更高,中位生存率更高[26]。近年來,EBRT與化療藥物聯(lián)合應(yīng)用在ATC的治療上取得了進展。盡管沒有前瞻性的隨機研究評估EBRT聯(lián)合化療對ATC治療有積極作用,但是人們普遍提倡對ATC實施EBRT聯(lián)合化療[27]。Cortes-Mateus等[28]發(fā)現(xiàn),在術(shù)前術(shù)后實施EBRT時聯(lián)合小劑量阿霉素能夠有效提高患者生存率。阿霉素不僅可以作為一種化療藥物消滅癌細(xì)胞,還可以作為一種放療增敏劑,增加EBRT的治療效果。此外,EBRT與新型生物制劑聯(lián)合應(yīng)用可能會更進一步改善ATC的預(yù)后?？傊?ATC侵襲性非常強、進展快、預(yù)后極差,任何單一的治療方式均無法有效改善預(yù)后。EBRT在ATC治療中起著關(guān)鍵作用,對ATC患者進行以EBRT為主聯(lián)合化療加手術(shù)治療可能在一定程度上控制疾病進展、緩解局部癥狀、改善患者預(yù)后、延長生存期。

3 毒副反應(yīng)

研究發(fā)現(xiàn),甲狀腺對輻射具有良好的耐受性,但是對甲狀腺癌患者實施EBRT難免會發(fā)生輻射的毒副反應(yīng)[29]。EBRT對甲狀腺床和頸部的最常見急性毒性包括咽炎、黏膜炎、味覺障礙、口干、吞咽困難、聲音嘶啞、放射性皮炎、體重減輕、厭食、營養(yǎng)不良和疲勞。Schuck等[30]發(fā)現(xiàn),接受EBRT的甲狀腺癌患者出現(xiàn)1～2級急性毒性十分常見,在放療結(jié)束后這些反應(yīng)通常會得到改善。3級急性毒性較為罕見,一旦出現(xiàn)3級急性毒性則需要住院進行胃管營養(yǎng)支持或者氣管切開并且降低輻射劑量甚至終止治療。EBRT的晚期毒副效應(yīng)是由受照組織的纖維化和萎縮引起的。這些可導(dǎo)致皮膚和肌肉纖維化、食管或氣管狹窄、咽部狹窄引起的慢性吞咽困難、頸動脈狹窄和繼發(fā)性惡性腫瘤。Gal等[31]發(fā)現(xiàn),接受EBRT>18個月的患者與接受RAI治療的患者相比,吞咽和咀嚼能力下降。此外,與甲狀腺切除術(shù)患者相比,接受EBRT>18個月的患者在唾液功能、味覺方面及生活質(zhì)量均下降。隨著放療進入精確放療時代,EBRT的毒副反應(yīng)大幅度降低、療效增加、正常組織接受更少的輻射劑量,安全性得到大大提高。

最新專家共識和指南建議,甲狀腺癌患者經(jīng)過首次手術(shù)治療后,不推薦常規(guī)使用EBRT[7],但有充足的證據(jù)支持EBRT可以降低晚期甲狀腺癌轉(zhuǎn)移及控制局部復(fù)發(fā)率,在一定程度上可提高患者的存活率[32]。有病例報告認(rèn)為,EBRT可行且有效,但缺乏有力循證醫(yī)學(xué)證據(jù);同時,需要更多研究證實EBRT的療效,找到如何降低其毒副反應(yīng),為更多的甲狀腺癌患者帶來福音。