張書晴，薛星星，薛浩天，梁明明，齊婷婷，蘇為科，周嘉第

（浙江工業(yè)大學(xué)，長(zhǎng)三角綠色制藥協(xié)同創(chuàng)新中心，杭州 310014）

糖尿病作為嚴(yán)重影響人類生命健康生活治療的慢性代謝性疾病，全世界在該領(lǐng)域上一直保持著較高的科研投入[1]。與此同時(shí)，系列對(duì)應(yīng)靶點(diǎn)及其藥物也相繼產(chǎn)出，造福了廣大糖尿病患者。作為首個(gè)以DPP-4為靶點(diǎn)的西格列汀，其憑借著低血糖發(fā)生率低、可口服、既可以降低餐后血糖，又可以降低空腹血糖等顯著特點(diǎn)，在全球的臨床指南中得到了充分的認(rèn)可[2-3]。而4-(2,4,5-三氟苯基)-3-氧丁酸甲酯(1)是西格列汀合成的關(guān)鍵中間體，開發(fā)兼具安全、綠色及高效的4-(2,4,5-三氟苯基)-3-氧丁酸甲酯合成方法具有較高的應(yīng)用價(jià)值[4]。

4-(2,4,5-三氟苯基)-3-氧丁酸甲酯，英文名Methyl 3-oxo-4-(2,4,5-trifluorophenyl)butanoate，其結(jié)構(gòu)式為：

磷酸西格列汀，英文名Sitagliptin phosphate monohydrate，化學(xué)名7-[(3R)-3-氨基-1-氧-4-(2,4,5-三氟苯基)丁基]-5,6,7,8-四氫-3-(三氟甲基)-1,2,4-三唑酮[4,3-a]吡嗪磷酸鹽一水合物(2)，其結(jié)構(gòu)式為：

目前合成4-(2,4,5-三氟苯基)-3-氧丁酸甲酯的常用方法有2種：

1）以1,2,4-三氟苯(3)為原料，以氯磺酸和氯化鋅為氯化劑與多聚甲醛反應(yīng)生成2,4,5-三氟苯甲基氯(4)，在相轉(zhuǎn)移催化劑四丁基氯化銨的作用下，經(jīng)取代、水解反應(yīng)后得到2,4,5-三氟苯乙酸(5)[5-6]；2,4,5-三氟苯乙酸與麥?zhǔn)纤帷⑻匚祯Ｂ燃岸惐野泛?-二甲氨基吡啶（DMAP）的作用下縮合后，并在甲醇中脫羧生成4-(2,4,5-三氟苯基)-3-氧丁酸甲酯。該工藝所述的氯甲基化反應(yīng)的收率均較低，且雖以氯磺酸為氯化劑的反應(yīng)體系最高收率可達(dá)65%，但在工業(yè)化生產(chǎn)中，氯磺酸具有較濃烈的刺激性氣味，安全性較差。

2）以2,4,5-三氟溴苯為原料，先與異丙基氯化鎂進(jìn)行格氏交換反應(yīng)生成2,4,5-苯基溴化鎂后再與烯丙基溴偶聯(lián)生成2,4,5-三氟烯丙基苯，再在三氯化釕的催化下被高碘酸鈉氧化生成2,4,5-三氟苯乙酸[7-8]；2,4,5-三氟苯乙酸與麥?zhǔn)纤崽匚祯Ｂ燃岸惐野泛虳MAP 的作用下縮合后在甲醇中脫羧生成4-(2,4,5-三氟苯基)-3-氧丁酸甲酯。該路線對(duì)無水無氧的要求較高，需在惰性氣體的保護(hù)下進(jìn)行反應(yīng)，操作過程較難，且催化劑三氯化釕和氧化劑高碘酸鈉的價(jià)格較貴。

本研究在方法1的技術(shù)上改進(jìn)，氯甲基化反應(yīng)選擇硫酸和氯化鈉的反應(yīng)體系，避免使用刺激性氣味的氯磺酸；以2,4,5-三氟苯甲基氯制備格氏試劑與二氧化碳反應(yīng)生成2,4,5-三氟苯乙酸，避免使用劇毒的氰化物[9-13]；2,4,5-三氟苯乙酸在二環(huán)己基碳二亞胺（DCC）和DMAP 的作用下直接與麥?zhǔn)纤峒雍虾笤诩状既芤褐忻擊?，以降低三廢的生成[14]。

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 試劑和儀器

1,2,4-三氟苯，濃硫酸，氯化鈉，氫氧化鈉，碳酸鈉，多聚甲醛，乙基溴化鎂，氯化銨，二氯甲烷，四丁基溴化銨，甲醇，四氫呋喃（THF），2-甲基四氫呋喃（2-MeTHF），麥?zhǔn)纤?，DMAP，DCC，鎂屑，分析純。氮?dú)?，二氧化碳，工業(yè)品。

帶攪拌、滴液漏斗等的燒瓶；安捷倫1100Series液相色譜儀，600MHz型核磁共振儀。

1.2 化合物的合成

1.2.1 2,4,5-三氟苯甲基氯

將多聚甲醛（7.0 g，0.25 mol）溶于20 mL 質(zhì)量分?jǐn)?shù)98%的濃硫酸（0.4 mol）并倒入100 mL 圓底燒瓶?jī)?nèi)，在冰浴中緩慢加入的氯化鈉（17.5 g，0.3 mol）直至溶解，室溫?cái)嚢?0 min后加入1,2,4-三氟苯(3)（13.2 g，0.1 mol）并加入四丁基溴化銨（1.6 g，5.0 mmol）作為相轉(zhuǎn)移催化劑，在60 ℃下進(jìn)行反應(yīng)5 h。將反應(yīng)液倒入40 g 碎冰中進(jìn)行反應(yīng)淬滅，再加入二氯甲烷（4×40 mL）進(jìn)行萃取，合并有機(jī)相，并用無水硫酸鎂干燥。將有機(jī)相濃縮后進(jìn)行減壓蒸餾，最高可得2,4,5-三氟苯甲基氯(4)15.3 g，收率為85.2%。

化學(xué)反應(yīng)式為：

1.2.2 2,4,5-三氟苯乙酸

將鎂屑（1.2 g，50 mmol）及15 mL 二甲基四氫呋喃置于三口瓶中為物料A，將2,4,5-三氟苯甲基氯（1.8 g，10 mmol）溶于35 mL 二甲基四氫呋喃中，并置于恒壓滴液漏斗內(nèi)為物料B，體系進(jìn)行氮?dú)庵脫Q，向物料A中滴加5滴物料B，并在氮?dú)獾谋Ｗo(hù)下將微量乙基溴化鎂快速加入三口瓶中，體系降溫至5 ℃左右，開始快速攪拌，緩慢滴加原料約8 s/滴。滴完5 min 后反應(yīng)完畢。反應(yīng)液在反應(yīng)的過程中由澄清透明慢慢變成灰褐色。將鎂屑過濾，并將氮?dú)馇驌Q成二氧化碳?xì)馇蜃鳛榫彌_，將體積流量60 mL/min 的二氧化碳通入反應(yīng)燒瓶?jī)?nèi)，在0 ℃下持續(xù)攪拌反應(yīng)4 h。

將反應(yīng)液倒入飽和氯化銨溶液中淬滅，并將反應(yīng)液淬滅在50 mL飽和氯化銨水溶液中。用二氯甲烷及水對(duì)反應(yīng)液進(jìn)行萃取并合并有機(jī)相，將有機(jī)相濃縮在冰浴中用稀NaOH 調(diào)節(jié)pH 至11，過濾不溶性物質(zhì)，在冰浴中將濾液調(diào)節(jié)pH至1～2，將析出固體抽濾，得到1.64 g 白色固體，收率為88.6%。

化學(xué)反應(yīng)式為：

1.2.3 4-(2,4,5-三氟苯基)-3-氧丁酸甲酯

將2,4,5-三氟苯乙酸（1.9 g，0.1 mol）、麥?zhǔn)纤幔?.7 g，0.12 mol）和4-二甲氨基吡啶（1.22 g，0.1 mol）溶于40 mL 二氯甲烷中，并置于100 mL 的三口圓底燒瓶?jī)?nèi)，保持溫度為10 ℃。將DCC（2.06 g，0.1 mol）溶于10 mL 二氯甲烷中，并添加到恒壓滴液漏斗內(nèi)，保持溫度10 ℃，并開始緩慢滴加DCC 溶液，20 min 滴加完成后，并持續(xù)攪拌1 h。反應(yīng)過程中會(huì)有二環(huán)己基脲不溶性沉淀析出。反應(yīng)完成后，過濾反應(yīng)物料，除去沉淀。此后，將分離的有機(jī)層加入到預(yù)冷的純化水中，再次過濾沉淀，并放入冰箱冷藏2～4 h后，看是否還會(huì)析出二環(huán)己基脲，如還有析出，可以再次過濾若無沉淀析出則表明已完全除去二環(huán)己基脲。

將反應(yīng)液在室溫下用氫氧化鈉水溶液將2相溶液的pH調(diào)節(jié)至11～12。分離有機(jī)層反應(yīng)液，并冷卻至0～5 ℃。將沉淀的產(chǎn)物過濾、酸化洗滌并在45～50 ℃下減壓干燥以得到麥?zhǔn)纤岬募雍衔?。粗產(chǎn)品收率為96%。反應(yīng)液經(jīng)后處理后溶解在甲醇溶液中，并于65 ℃下攪拌反應(yīng)2 h。將反應(yīng)液濃縮后減壓蒸餾即可得到淺黃色的4-(2,4,5-三氟苯基)-3-氧丁酸甲酯的粗產(chǎn)品。用質(zhì)量分?jǐn)?shù)5%的碳酸鈉溶液進(jìn)一步處理該淺黃色殘余物以將pH 調(diào)節(jié)至7～8。調(diào)節(jié)pH 后，用二氯甲烷溶解淺黃色殘余物后，和水進(jìn)一步洗滌并合并的二氯甲烷有機(jī)層。在減壓下蒸餾二氯甲烷以獲得2.36 g 淺黃色產(chǎn)物，2步總收率為86%。

化學(xué)反應(yīng)式為：

產(chǎn)物熔點(diǎn)38～41 ℃。1H NMR（600 MHz，CDCl3）∶δ7.06（dt，J=8.8，7.9 Hz，1H），6.96（td，J=9.5、6.7 Hz，1H），3.86（s，2H），3.77（s，3H），3.56（s，2H）。MS(EI)∶m/z=246.18%（100%）[M+H]+。

2 結(jié)果與討論

2.1 2,4,5-三氟苯甲基氯的合成

1,2,4-三氟苯與多聚甲醛在濃硫酸及氯化鈉的反應(yīng)體系中制備生成2,4,5-三氟苯甲基氯?？疾炝朔磻?yīng)溫度及1,2,4-三氟苯（C6H3F3）、多聚甲醛（(CH2O)m）及氯化鈉的摩爾比（以1,2,4-三氟苯為“1.0”計(jì)）對(duì)2,4,5-三氟苯甲基氯收率的影響，結(jié)果見表1。

表1 氯甲基化反應(yīng)條件篩選Tab 1 Screening of chloromethylation reaction conditions

由表1 可知，當(dāng)反應(yīng)溫度為60 ℃，1,2,4-三氟苯、多聚甲醛及氯化鈉的摩爾比為1.0∶2.5∶3.0時(shí)，可達(dá)到最大收率85.2%。而增大多聚甲醛及氯化鈉的比例，收率反而會(huì)下降，原因是濃硫酸既做溶劑又做反應(yīng)物，且濃硫酸的溶解度有限，增大2者的比例，會(huì)使反應(yīng)液過于黏稠，而出現(xiàn)結(jié)團(tuán)的現(xiàn)象，導(dǎo)致產(chǎn)率的下降。

2.2 2,4,5-三氟苯乙酸的合成

2,4,5-三氟苯甲基氯與鎂屑制備2,4,5-三氟苯甲基氯化鎂后與二氧化碳反應(yīng)后再飽和氯化銨溶液中淬滅反應(yīng)生成2,4,5-三氟苯乙酸，考察反應(yīng)溫度及溶劑種類對(duì)其收率的影響，結(jié)果見表2。

表2 格氏反應(yīng)條件篩選Tab 2 Screening of Grignard reaction conditions

由表2可知，當(dāng)選用THF作溶劑時(shí)，雖然原料幾乎反應(yīng)完全，但生成了大量的偶聯(lián)副產(chǎn)物；而當(dāng)選用2-MeTHF 為溶劑時(shí)，隨著溫度的降低，偶聯(lián)副產(chǎn)物逐漸減少。原因可能是THF 氧原子上的孤對(duì)電子裸露，導(dǎo)致其活性過高，而芐基的格氏試劑本身就較為不穩(wěn)定，極易與自身發(fā)生偶聯(lián)，而2-MeTHF 氧原子上的孤對(duì)電子有甲基的略微遮擋，導(dǎo)致其活性較低，故產(chǎn)生了較少的偶聯(lián)產(chǎn)物。

2.3 4-(2,4,5-三氟苯基)-3-氧丁酸甲酯的合成

2,4,5-三氟苯乙酸在DCC和DMAP的作用下直接與麥?zhǔn)纤峒雍仙?,2-二甲基-5-[1-羥基-2-(2,4,5-三氟苯基)亞乙基]-1,3-二惡烷-4,6-二酮，而后在65 ℃甲醇溶液中脫羧生成4-(2,4,5-三氟苯基)-3-氧丁酸甲酯。選用二氯甲烷為溶劑，考察了原料、麥?zhǔn)纤幔–6H8O4）、DCC 及DMAP 的摩爾比（以2,4,5-三氟苯乙酸為“1”計(jì)）對(duì)反應(yīng)收率的影響，結(jié)果見表3。

表3 縮合反應(yīng)條件篩選Tab 3 Screening of condensation reaction conditions

由表3 可知，當(dāng)2,4,5-三氟苯乙酸、麥?zhǔn)纤帷CC、DMAP 的摩爾比為1∶1.2∶1.2∶1.2 時(shí)，粗產(chǎn)品可達(dá)最高收率96.0%，經(jīng)脫羧后2 步總收率可達(dá)86.4%。

3 結(jié) 論

以1,2,4-三氟苯作為起始原料，經(jīng)氯甲基化反應(yīng)、格氏試劑的制備后與二氧化碳反應(yīng)及與麥?zhǔn)纤嵘杉雍衔锖?，在親核試劑甲醇的存在下脫羧等3步反應(yīng)，制備得到磷酸西格列汀的中間體4-(2,4,5-三氟苯基)-3-氧丁酸甲酯，總收率可達(dá)64.9%。該路線不僅收率良好，而且反應(yīng)條件溫和，操作簡(jiǎn)單，適合工業(yè)化生產(chǎn)。