金 穎, 孫建宏

(1. 揚(yáng)州大學(xué)附屬醫(yī)院 麻醉科, 江蘇 揚(yáng)州, 225000; 2. 揚(yáng)州大學(xué)醫(yī)學(xué)院, 江蘇 揚(yáng)州, 225009)

外周神經(jīng)阻滯是將局部麻醉藥注射在神經(jīng)干、神經(jīng)叢、神經(jīng)節(jié)周圍,通過調(diào)節(jié)電壓門控和配體門控通道、受體和細(xì)胞通路,產(chǎn)生軀體感覺與運(yùn)動(dòng)阻滯[1]。外周神經(jīng)阻滯的應(yīng)用不僅可以改善術(shù)后早期鎮(zhèn)痛效果,而且可以減少其他輔助鎮(zhèn)痛藥物劑量的使用,術(shù)后呼吸抑制、惡心嘔吐等不良反應(yīng)的發(fā)生率也大大降低[2]。然而,單次外周神經(jīng)阻滯的鎮(zhèn)痛時(shí)間較短[3]。目前可以延長(zhǎng)鎮(zhèn)痛時(shí)間的方法有: ①置入神經(jīng)阻滯導(dǎo)管,在神經(jīng)周圍連續(xù)輸注局部麻醉藥,但有感染、導(dǎo)管脫落等風(fēng)險(xiǎn); ②使用脂質(zhì)體布比卡因這種超長(zhǎng)效的局部麻醉藥,但其安全性及有效性需要更多的研究來(lái)驗(yàn)證; ③在局部麻醉藥中添加佐劑[4-5]。目前常用的佐劑包括阿片類藥物、右美托咪定、地塞米松、亞甲藍(lán)等[6-10]。亞甲藍(lán)作為新型局部麻醉藥佐劑用于神經(jīng)阻滯,可以減少局部麻醉藥及其他輔助鎮(zhèn)痛藥物用量,延長(zhǎng)鎮(zhèn)痛時(shí)間,增強(qiáng)鎮(zhèn)痛效果,降低術(shù)后不良反應(yīng)發(fā)生率[11]。本文就亞甲藍(lán)作用機(jī)制、藥理特性及其在周圍神經(jīng)阻滯中的有效性與安全性展開綜述。

1 亞甲藍(lán)的作用機(jī)制及藥理特性

亞甲藍(lán)是一種陽(yáng)離子吩噻嗪衍生物,注入局部組織后吸收較慢,一般6 h可產(chǎn)生止痛作用,此為亞甲藍(lán)止痛作用空窗期,之后進(jìn)入鎮(zhèn)痛作用的最佳時(shí)期,持續(xù)時(shí)間7～14 d[12]。亞甲藍(lán)作為受氫體,其色素受氫后可使感覺神經(jīng)纖維等無(wú)髓神經(jīng)纖維著色,從而阻斷感覺神經(jīng)的傳導(dǎo)[13]。同時(shí),亞甲藍(lán)參與細(xì)胞糖代謝,使丙酮酸繼續(xù)氧化,改變神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)外的酸堿平衡及電位,從而阻斷神經(jīng)沖動(dòng)的傳導(dǎo)[14]。LEE S W等[15]使用體內(nèi)單神經(jīng)記錄亞甲藍(lán)介導(dǎo)的神經(jīng)放電模式與大鼠疼痛減輕之間的聯(lián)系,發(fā)現(xiàn)亞甲藍(lán)給藥后通過阻斷鈉離子通道使得神經(jīng)放電頻率呈劑量依賴性降低,同時(shí)消除產(chǎn)生的動(dòng)作電位。

亞甲藍(lán)有較強(qiáng)的親神經(jīng)作用[16], 可損害末梢神經(jīng)髓質(zhì),發(fā)揮可逆性脫髓鞘作用,繼而阻滯痛覺傳導(dǎo)。新生的髓質(zhì)通常需要約30 d才可修復(fù),故鎮(zhèn)痛效果確切、持久[17]。劉桂才等[18]將亞甲藍(lán)注射至大鼠眶下神經(jīng)周圍后,光鏡下可見術(shù)后3 d及2周時(shí)神經(jīng)纖維均發(fā)生瓦勒氏變性,第4周時(shí)可見少量神經(jīng)纖維再生,14周后再生纖維增多,但瓦勒氏變性仍存在。電鏡下早期表現(xiàn)有髓神經(jīng)纖維髓鞘扭曲、增厚、套疊,致密線溶解; 軸突不規(guī)則,收縮變小,軸突內(nèi)出現(xiàn)溶酶體,空泡性變; 無(wú)髓神經(jīng)纖維變化不如有髓神經(jīng)纖維明顯; 電鏡下晚期表現(xiàn)則出現(xiàn)壁薄、形態(tài)較規(guī)整的新生纖維。

亞甲藍(lán)具有抗炎作用。炎癥與疼痛密切相關(guān),可直接或間接地誘導(dǎo)傷害性反應(yīng),且是疼痛及疼痛相關(guān)性疾病的基礎(chǔ)[19]。亞甲藍(lán)通過直接抑制內(nèi)皮一氧化氮合成酶(eNOS)表達(dá)而減少NO形成,抑制炎癥反應(yīng),并通過抑制血管平滑肌中的鳥苷環(huán)化酶的表達(dá)來(lái)阻斷環(huán)鳥苷一磷酸(cGMP)的產(chǎn)生,從而阻斷緩激肽誘導(dǎo)的痛覺過敏[20]?？敌陆ǖ萚21]在兔椎間盤中注入亞甲藍(lán)后發(fā)現(xiàn),退變的椎間盤組織中NO含量減少,繼而抑制了局部炎癥反應(yīng),減少炎癥介質(zhì)對(duì)椎間盤內(nèi)部神經(jīng)末梢的刺激,以緩解椎間盤源性腰痛。

2 亞甲藍(lán)在外周神經(jīng)阻滯的有效性

2.1 亞甲藍(lán)可延長(zhǎng)阻滯時(shí)間

羅哌卡因常用于外周神經(jīng)阻滯,但其鎮(zhèn)痛時(shí)間僅維持6～8 h。在腫瘤手術(shù)中, ZHAO P等[11]研究顯示,在椎旁神經(jīng)阻滯的局部麻醉藥中加入2%的亞甲藍(lán)2 mL能顯著延長(zhǎng)神經(jīng)阻滯的時(shí)間。畢陽(yáng)等[22]在行胸科手術(shù)治療的患者中發(fā)現(xiàn),術(shù)前采用羅哌卡因復(fù)合亞甲藍(lán)組的術(shù)后地佐辛用量少于對(duì)照組,鎮(zhèn)痛泵按壓次數(shù)少于對(duì)照組,且觀察組術(shù)后即刻、術(shù)后12 h的視覺模擬評(píng)分法(VAS)評(píng)分均低于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。在骨折手術(shù)患者中, SHENG Z Y[23]將普魯卡因與亞甲藍(lán)的混合物注射到骨盆骨折部位,發(fā)現(xiàn)單次注射的鎮(zhèn)痛時(shí)間可持續(xù)3周。安軍等[24]在行后路腰椎融合手術(shù)的患者中發(fā)現(xiàn),亞甲藍(lán)局部浸潤(rùn)組較對(duì)照組術(shù)后首次自主按壓鎮(zhèn)痛泵時(shí)間顯著延長(zhǎng)。郭榮奎等[25]在患有緊張?jiān)葱灶^痛的患者中采用0.2%亞甲藍(lán)帽狀腱膜下注射治療,通過阻斷相應(yīng)區(qū)域神經(jīng)沖動(dòng)的傳導(dǎo),緩解肌肉痙攣,減少局部代謝產(chǎn)物的生成,顯著延長(zhǎng)了鎮(zhèn)痛時(shí)間。局部麻醉藥中添加亞甲藍(lán)或可延長(zhǎng)阻滯的持續(xù)時(shí)間,但目前相關(guān)研究仍較少,還有待進(jìn)一步的驗(yàn)證。

2.2 亞甲藍(lán)增強(qiáng)鎮(zhèn)痛效果

BAI J W等[1]Meta分析顯示,與單獨(dú)使用局部麻醉藥相比,復(fù)合1%(4 mL)亞甲藍(lán)的患者術(shù)后1～3 d平均疼痛評(píng)分降低1.5分。魏智慧等[26]在胸科手術(shù)中發(fā)現(xiàn),術(shù)前應(yīng)用0.375%羅哌卡因復(fù)合0.1%亞甲藍(lán)行肋間神經(jīng)阻滯可增強(qiáng)鎮(zhèn)痛效果,術(shù)中可減少輔助鎮(zhèn)痛藥物的使用量,術(shù)后鎮(zhèn)痛效果較好。黃豪達(dá)等[27]在行腔鏡下食管癌手術(shù)的患者中發(fā)現(xiàn),術(shù)后采用亞甲藍(lán)復(fù)合制劑行肋間神經(jīng)阻滯鎮(zhèn)痛治療的患者較采用持續(xù)硬膜外鎮(zhèn)痛治療的患者在術(shù)后第3、5、7天的VAS評(píng)分降低,且術(shù)后輔助鎮(zhèn)痛藥物用量也少于對(duì)照組,并發(fā)癥發(fā)生率低于對(duì)照組,術(shù)后6、12 h的平均動(dòng)脈壓(MAP)和心率(HR)也低于對(duì)照組,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

彭程等[28]在股骨轉(zhuǎn)子間骨折行微創(chuàng)治療的患者中使用亞甲藍(lán)復(fù)合羅哌卡因進(jìn)行局部麻醉,發(fā)現(xiàn)復(fù)合組術(shù)后1、2、3、7 d的VAS評(píng)分低于單用羅哌卡因組。張合成等[29]在自體肋軟骨外耳再造術(shù)中發(fā)現(xiàn),亞甲藍(lán)復(fù)合羅哌卡因肋間神經(jīng)阻滯可以提供持續(xù)且滿意的術(shù)后鎮(zhèn)痛效果,術(shù)后2 d口服止痛藥的次數(shù)明顯減少,且不會(huì)增高術(shù)后不良反應(yīng)的發(fā)生率。SHENG Z Y[23]研究發(fā)現(xiàn),將普魯卡因和亞甲藍(lán)的混合物注射到骨盆骨折部位的術(shù)后3 d內(nèi),亞甲藍(lán)組對(duì)乙酰氨基酚的平均使用量顯著減少。KALLEWAARD J W等[30]發(fā)現(xiàn),在接受椎間盤內(nèi)注射亞甲藍(lán)治療椎間盤源性下腰痛的患者中,干預(yù)后6個(gè)月內(nèi)疼痛緩解至少30%。PENG B G等[31]研究了椎間盤內(nèi)注射亞甲藍(lán)治療慢性椎間盤源性下腰痛的效果中發(fā)現(xiàn),注射亞甲藍(lán)組疼痛評(píng)分平均減少了52.5分, Oswestry功能障礙評(píng)分平均減少了35.58分,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)。

林曉松等[32]研究顯示,局部注射亞甲藍(lán)與持續(xù)硬膜外鎮(zhèn)痛在重度痔手術(shù)中鎮(zhèn)痛效果相當(dāng),且在術(shù)后72 h、1周及首次排便時(shí),VAS均較持續(xù)硬膜外鎮(zhèn)痛更低。SIM H L等[33]在痔瘡手術(shù)中發(fā)現(xiàn),皮內(nèi)注射亞甲藍(lán)組較單用局部麻醉藥組的術(shù)后1～3 d對(duì)乙酰氨基酚用量明顯減少。楊三選等[34]研究發(fā)現(xiàn),在痔瘡手術(shù)后,亞甲藍(lán)復(fù)合羅哌卡因組鎮(zhèn)痛效果顯著優(yōu)于羅哌卡因組,且鎮(zhèn)痛藥物的使用率、術(shù)后72 h的VAS評(píng)分顯著降低。荀文興等[35]在亞甲藍(lán)用于外周神經(jīng)干注射治療原發(fā)性三叉神經(jīng)痛的研究中發(fā)現(xiàn),首次注射后有效率為97%, 對(duì)于復(fù)發(fā)后再次注射仍可部分緩解。

3 亞甲藍(lán)在外周神經(jīng)阻滯的安全性

3.1 神經(jīng)毒性

研究[36-37]表明,亞甲藍(lán)直接用于神經(jīng)或硬膜外腔時(shí)會(huì)對(duì)神經(jīng)產(chǎn)生不利影響; 在體外,亞甲藍(lán)會(huì)將幼鼠小腦的器官切片培養(yǎng)物進(jìn)行性破壞,而對(duì)貓采取硬膜外注射亞甲藍(lán)則會(huì)導(dǎo)致軸突腫脹和軟腦膜炎癥。VUTSKITS L等[38]在采用含亞甲藍(lán)的培養(yǎng)基培養(yǎng)大鼠海馬組織細(xì)胞中發(fā)現(xiàn),神經(jīng)元在2 h內(nèi)即可出現(xiàn)明顯損傷,24 h后碘化丙啶熒光表達(dá)出現(xiàn)峰值并呈劑量依賴性增加,表明亞甲藍(lán)具有神經(jīng)毒性,可誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡,且具有劑量依賴性。GILLMAN P K[39]研究顯示,即使通過靜脈途徑給予低劑量亞甲藍(lán)(0.75 mg/kg), 也可能達(dá)到峰值血漿濃度,并在接受促進(jìn)5-羥色胺藥物釋放治療的患者中引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性。

低濃度的亞甲藍(lán)不會(huì)造成神經(jīng)損害[40-41]。ZHAO P等[11]發(fā)現(xiàn),在椎旁注射0.2%亞甲藍(lán)2 mL未出現(xiàn)任何不良反應(yīng)與并發(fā)癥。FARROKHI M R等[42]在接受亞甲藍(lán)注射治療的患者中未發(fā)現(xiàn)神經(jīng)毒性、不良反應(yīng)和其他術(shù)后并發(fā)癥。劉春雨等[43]將0.2、1.0、2.0 mL亞甲藍(lán)溶液分別在大鼠 L3、L4、L5節(jié)段行硬膜外腔注射,觀察發(fā)現(xiàn)不同時(shí)間段大鼠脊髓及脊神經(jīng)節(jié)均無(wú)明顯破壞。LU Q等[44]通過甲酚紫染色和Neun染色證實(shí)亞甲藍(lán)具有保護(hù)海馬錐體神經(jīng)元免受短暫性腦缺血損傷的能力。目前研究多為動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和離體神經(jīng)實(shí)驗(yàn),臨床應(yīng)用上是否對(duì)人體外周神經(jīng)纖維產(chǎn)生毒性尚缺乏有力證據(jù)。

3.2 其他不良反應(yīng)

秦蕾等[45]發(fā)現(xiàn),在針對(duì)老年人的肛瘺切除術(shù)中,局部注射亞甲藍(lán)會(huì)發(fā)生惡心、嘔吐、頭暈、心慌等不良反應(yīng)。PATEL H P等[46]Meta分析顯示,靜脈注射亞甲藍(lán)后會(huì)出現(xiàn)意識(shí)混亂、躁動(dòng)、定向障礙、心動(dòng)過速、高血壓、輸注痛、惡心、局部水腫、血栓性靜脈炎等并發(fā)癥。GüLER S A等[47]研究發(fā)現(xiàn),亞甲藍(lán)局部注射可增高實(shí)驗(yàn)性大鼠皮膚壞死率。亞甲藍(lán)是一種強(qiáng)效的單胺氧化酶抑制劑,與選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑(SSRI)聯(lián)合使用時(shí),可增強(qiáng)5-羥色胺綜合征,表現(xiàn)為眼球震顫、譫妄等[48]。

4 前景與展望

亞甲藍(lán)作為局部麻醉藥佐劑已應(yīng)用于外周神經(jīng)阻滯中,其可顯著延長(zhǎng)阻滯時(shí)間并增強(qiáng)鎮(zhèn)痛效果,完善圍術(shù)期鎮(zhèn)痛,縮短住院時(shí)間,有助于患者快速康復(fù)。亞甲藍(lán)的使用可以避免置入周圍神經(jīng)阻滯導(dǎo)管帶來(lái)的一系列并發(fā)癥,例如導(dǎo)管脫落、移位、感染等,但其安全性還有待進(jìn)一步探究。目前尚缺乏亞甲藍(lán)作為局部麻醉藥佐劑用于外周神經(jīng)阻滯的臨床醫(yī)學(xué)證據(jù),也較少涉及術(shù)后鎮(zhèn)痛藥物的使用情況、術(shù)后疼痛評(píng)分、住院時(shí)間等相關(guān)研究。因此,仍需要進(jìn)行大量臨床研究來(lái)探討亞甲藍(lán)在外周神經(jīng)阻滯中應(yīng)用的安全性與有效性。