曲 藝 楊春雪 劉亞欣

阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征(obstructive sleep apnea syndrome,OSAS)是一種睡眠相關(guān)的呼吸障礙,目前已被證明與高血壓、肺動(dòng)脈高壓、腦卒中等多種心腦血管疾病密切相關(guān)[1,2]。17%～24%的中年女性和34%～50%的男性罹患該病,其特征為睡眠期間反復(fù)發(fā)作的呼吸暫停及間歇性低氧血癥、高碳酸血癥及夜間覺醒[3]。目前認(rèn)為,各種原因?qū)е碌纳蠚獾婪磸?fù)塌陷是該病主要的病理生理學(xué)機(jī)制,而慢性間歇性缺氧則是造成患者交感神經(jīng)過度活躍、內(nèi)皮功能障礙、炎性反應(yīng)、氧化應(yīng)激以及凝血功能異常的原因之一[4]。

肺栓塞(pulmonary embolism,PE)是一類由于體循環(huán)中栓子脫落栓塞肺動(dòng)脈及其分支從而危及患者生命的嚴(yán)重疾病,血液高凝狀態(tài)、內(nèi)皮損傷和靜脈血液淤滯是血栓形成的重要因素[5]。預(yù)防血栓形成與脫落對于防治PE具有重要意義,因此,識別并糾正血栓形成的危險(xiǎn)因素對于PE的防治起到?jīng)Q定性作用。

越來越多的研究發(fā)現(xiàn),OSAS患者存在更高的血栓風(fēng)險(xiǎn),并可導(dǎo)致更嚴(yán)重的肺栓塞事件發(fā)生;而積極治療OSAS則能夠有效改善PE患者的預(yù)后[6～9]。還有研究表明,OSAS可通過影響凝血纖維蛋白酶溶解系統(tǒng)及血小板功能、造成血管內(nèi)皮損傷及血液淤滯等方面促進(jìn)血栓的形成,而應(yīng)用持續(xù)氣道正壓通氣(continuous positive airway pressure,CPAP)在改善OSAS患者夜間低通氣情況的同時(shí),能夠顯著降低心血管事件的發(fā)生[10,11]。因此,探明OSAS在PE發(fā)病機(jī)制中的地位,了解CPAP治療對于OSAS患者在PE防治方面的獲益具有重要意義。本文將對OSAS在PE病理學(xué)機(jī)制方面的研究進(jìn)展與CPAP治療的相關(guān)研究進(jìn)行總結(jié)。

一、OSAS與PE的相關(guān)性

Arnulf等[12]于2002年研究報(bào)道了有關(guān)OSAS與PE的相關(guān)性。研究發(fā)現(xiàn),72例PE患者中有63%的患者同時(shí)合并有中重度OSAS。隨后更多研究證明,PE患者中合并OSAS的比例遠(yuǎn)高于非PE組,而且呼吸暫停低通氣指數(shù)(apnea-hypopnea index,AHI)也較非PE組更高[13]。2021年Le Mao等[14]在一項(xiàng)納入了4153例PE患者的臨床研究中發(fā)現(xiàn),合并OSAS的PE患者死亡風(fēng)險(xiǎn)顯著高于非OSAS組(OR=3.0,95% CI：1.3～6.8,P=0.01),但與30天后靜脈血栓栓塞復(fù)發(fā)及出血風(fēng)險(xiǎn)無顯著相關(guān)性。

此外還有研究發(fā)現(xiàn),OSAS患者發(fā)生靜脈血栓栓塞性疾病(venous thromboembolism,VTE)的風(fēng)險(xiǎn)亦顯著高于非OSAS人群;而隨著AHI的升高,患者罹患PE的比例逐漸升高,住院期間的死亡風(fēng)險(xiǎn)也隨之增高[15]。Chou等[16]在一項(xiàng)研究中納入10185例受試者,并根據(jù)有無OSAS分為OSAS組(n=5680)與非OSAS組(n=4505),平均隨訪時(shí)間3.56年。研究發(fā)現(xiàn),0.53%的OSAS組患者與0.22%的非OSAS組患者在隨訪期間出現(xiàn)了VTE,且OSAS組患者深靜脈血栓形成(deep venous thrombosis,DVT)的發(fā)生率較對照組增加了3.113倍(95% CI：1.516～6.390,P<0.01)。該研究還發(fā)現(xiàn),在需要持續(xù)氣道正壓通氣治療的OSAS患者中,VTE的風(fēng)險(xiǎn)更高(OR=9.575,95% CI：3.181～28.818,P<0.01),提示OSAS可能是VTE的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

二、OSAS對血栓形成的影響

1.血液高凝狀態(tài)：血液的高凝狀態(tài)是血栓形成的重要因素之一,而OSAS患者間歇性低氧可導(dǎo)致血液中凝血因子增加、纖維蛋白酶溶解功能紊亂、血小板功能異常并進(jìn)一步促進(jìn)血栓事件的發(fā)生,增加患者PE的風(fēng)險(xiǎn)。許多研究發(fā)現(xiàn),OSAS患者血液中的凝血因子Ⅶa、Ⅷ、Ⅻa、凝血酶-抗凝血酶復(fù)合物(thrombin-antithrombin complex,TAT)和血管性血友病因子(von Willebrand factor,vWF)水平升高,凝血酶、纖維蛋白原等活性也顯著增加[17]。研究發(fā)現(xiàn),間歇性缺氧可通過激活核因子κB(nuclear factor kappa-B,NF-κB)通路及缺氧誘導(dǎo)因子1(hypoxia-inducible factor-1,HIF-1)激活機(jī)體炎性反應(yīng),導(dǎo)致組織因子(tissue factor,TF)、纖維蛋白酶溶解酶原激活劑抑制劑(plasminogen activator inhibitor,PAI)-1及凝血因子Ⅷ水平的上調(diào)[18]。

間歇性低氧還可影響血小板形態(tài)與功能,增加血小板活性,并使平均血小板體積(mean platelet volume,MPV)和血小板分布寬度(platelet distribution width,PDW)增高。研究表明,MPV的升高與血栓栓塞事件存在相關(guān)性。MPV升高可使血小板失去其原有的盤狀形狀,增加片狀偽足和絲狀偽足的表面積,從而增加血小板聚集。目前許多研究在OSAS患者中均觀察到了MPV的顯著升高,并發(fā)現(xiàn)其與AHI、最低氧飽和度、覺醒次數(shù)等因素呈正相關(guān)[19]。血小板衍生膜微粒(platelet-derived microparticles,PMP)是血小板激活后產(chǎn)生的微小囊泡顆粒,其數(shù)量隨著血小板活化而增加。PMP可參與細(xì)胞間的通訊及止血過程,其促凝作用被認(rèn)為大約是活化血小板的50～100倍。研究發(fā)現(xiàn),即使在癥狀較輕的OSAS患者中,PMP 的水平也會顯著升高;而在重度OSAS病例中,PMP的水平與AHI具有相關(guān)性(r=0.39,P<0.05),且CPAP治療則能夠降低PMP的水平[20]。

2.內(nèi)皮損傷：血管內(nèi)皮是維持凝血與抗凝平衡的重要組織,內(nèi)皮功能受損可能為OSAS患者PE發(fā)生率高的原因之一。血管內(nèi)皮依賴性舒張功能(flow-mediated dilatation,FMD)是評價(jià)血管內(nèi)皮功能的一項(xiàng)指標(biāo),臨床中可通過超聲測量肱動(dòng)脈對于缺血或增加血流量后直徑的變化來進(jìn)行描述。Wang等[21]研究發(fā)現(xiàn),在一項(xiàng)包括18篇研究(736例OSAS患者和424名健康人)的Meta分析中發(fā)現(xiàn),中重度OSAS患者的FMD顯著低于對照組(P<0.01),而頸-股脈搏波傳導(dǎo)速度(carotid-femoral pulse wave velocity,C-PWV)和高敏C反應(yīng)蛋白則顯著高于對照組(P<0.01),提示OSAS可能導(dǎo)致患者內(nèi)皮功能下降、動(dòng)脈硬化加重并引起慢性炎癥,從而導(dǎo)致心血管疾病的發(fā)展。

目前研究普遍認(rèn)為,間歇性低氧、胸腔內(nèi)壓力變化導(dǎo)致的氧化應(yīng)激及炎性反應(yīng)以及交感神經(jīng)興奮與管壁應(yīng)力增加是造成OSAS患者血管內(nèi)皮損傷的主要病理生理學(xué)因素。研究發(fā)現(xiàn),間歇性低氧可激活氧化應(yīng)激反應(yīng),并促進(jìn)氧自由基(reactive oxygen species,ROS)的生成,激活炎性反應(yīng)通路,使血管發(fā)生類似缺血-再灌注損傷,從而損傷血管內(nèi)皮。這一病理生理過程已在Lavie[22]的文獻(xiàn)綜述中詳細(xì)總結(jié)。

此外,OSAS患者胸腔內(nèi)壓力的變化則可通過增加心臟大血管壁的剪切力造成血管內(nèi)皮的損傷。此前已在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中證明,通過阻塞狗的上呼吸道并誘導(dǎo)膈肌收縮模擬阻塞性呼吸暫?？墒箘?dòng)物胸腔內(nèi)壓力下降25mmHg,且主動(dòng)脈橫截面積平均增加達(dá)6.5%[23]。部分臨床研究也同樣發(fā)現(xiàn),OSAS患者較無OSAS的患者主動(dòng)脈直徑更寬,而OSAS的嚴(yán)重程度與主動(dòng)脈根部直徑呈正相關(guān)[24]。同時(shí),反復(fù)覺醒及間歇低氧可導(dǎo)致交感神經(jīng)的過度激活,增加周圍神經(jīng)活動(dòng)、血漿去甲腎上腺素和尿兒茶酚胺水平,從而引起血壓升高并進(jìn)一步損傷血管內(nèi)皮。

3.血液淤滯：肥胖是導(dǎo)致靜脈血液淤滯的影響因素之一,同時(shí)也是目前已經(jīng)明確的OSAS的危險(xiǎn)因素之一。有研究發(fā)現(xiàn),OSAS患者的AHI與BMI、頸圍、腰圍、內(nèi)臟脂肪面積呈顯著的正相關(guān),其中腹部脂肪面積為OSAS的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(OR=1.016,95% CI：1.005～1.026,P<0.01)[25]。另有研究表明,肥胖人群(BMI≥30kg/m2)發(fā)生VTE的風(fēng)險(xiǎn)遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于非肥胖人群[26]。這一現(xiàn)象不僅與肥胖導(dǎo)致的血液中促凝因子增加相關(guān),也與腹壓升高造成的靜脈血流速度下降有密切聯(lián)系,提示腹部肥胖可導(dǎo)致腹壓升高,而下肢較多的脂肪也削減了肌肉收縮對靜脈支持的效果,從而造成下肢靜脈血液回流受阻,血流淤滯,并同時(shí)增加了遠(yuǎn)期靜脈瓣功能受損的風(fēng)險(xiǎn)。因此,肥胖患者更易出現(xiàn)的血液淤滯狀態(tài)可能在一定程度上促進(jìn)了PE的發(fā)生。

三、CPAP治療與預(yù)后

目前研究認(rèn)為,OSAS與血栓形成的主要機(jī)制為氣道反復(fù)塌陷導(dǎo)致的間歇性缺氧,而CPAP作為OSAS標(biāo)準(zhǔn)治療,能夠通過呼吸機(jī)持續(xù)正壓通氣從而避免患者睡眠時(shí)出現(xiàn)氣道塌陷,減少低氧的發(fā)生,改善患者高凝狀態(tài)并減少血管內(nèi)皮功能的損傷。然而,CPAP治療是否能夠降低血栓栓塞事件風(fēng)險(xiǎn)并改善患者預(yù)后,目前的研究結(jié)論各不相同。

CPAP治療可以降低OSAS患者凝血因子Ⅶ和纖維蛋白原濃度,但局限性在于樣本量均較小。與此相反,在一項(xiàng)納入了220例OSAS患者的隨機(jī)對照試驗(yàn)中研究發(fā)現(xiàn),雖然OSAS患者的凝血因子Ⅻa及Ⅶa基線水平高于非OSAS人群,但經(jīng)過1個(gè)月的CPAP治療,上述指標(biāo)較前并無顯著性下降。有研究報(bào)道,CPAP治療1個(gè)月可使老年OSAS患者的血氧飽和度明顯改善,同時(shí)D-二聚體顯著降低[27]。但Phillips等[28]研究報(bào)道,經(jīng)過2個(gè)月的CPAP治療,OSAS患者清晨vWF水平以及夜間凝血因子Ⅷ和Ⅴ的水平較非治療組顯著降低,但PAI-1、D-二聚體、纖維蛋白原和凝血因子Ⅶ的水平比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

此外,CPAP治療可減輕炎性反應(yīng)和氧化應(yīng)激,降低交感神經(jīng)興奮性,改善動(dòng)脈僵硬度,逆轉(zhuǎn)內(nèi)皮功能障礙并增強(qiáng)內(nèi)皮修復(fù)的能力。研究發(fā)現(xiàn),CPAP治療能夠顯著降低OSAS患者24h尿去甲腎上腺素水平,并使患者的血壓水平下降,減少血管內(nèi)皮損傷;而停用CPAP治療則可能會導(dǎo)致去甲腎上腺素水平的回升,由此進(jìn)一步驗(yàn)證了CPAP治療在降低交感神經(jīng)興奮性方面的作用。然而,也有研究發(fā)現(xiàn),CPAP治療對于輕度OSAS患者并不能改善其內(nèi)皮功能相關(guān)指標(biāo)。

四、展 望

目前研究已基本確定了OSAS與PE之間在流行病學(xué)方面存在的相互關(guān)系,但仍缺少伴有OSAS的PE患者與不伴OSAS的PE患者在治療效果與心血管疾病遠(yuǎn)期預(yù)后方面的系統(tǒng)比較。此外,部分研究證明OSAS患者的PE 復(fù)發(fā)率高于非OSAS患者,但當(dāng)前尚無充分證據(jù)能夠指導(dǎo)伴有OSAS的PE患者的抗凝方案調(diào)整。至于OSAS對于血栓形成機(jī)制方面的影響,當(dāng)前研究仍存在矛盾與爭議,需要嚴(yán)謹(jǐn)規(guī)范的實(shí)驗(yàn)研究以進(jìn)一步闡述。雖然CPAP已被視為OSAS的標(biāo)準(zhǔn)治療,但其對于心血管復(fù)合終點(diǎn)事件的發(fā)生是否存在積極影響仍有爭議。究其原因,考慮可能為各個(gè)研究的入排標(biāo)準(zhǔn)不盡相同。如部分研究未排除并存其他心血管疾病的患者,而此類患者在炎性反應(yīng)、氧化應(yīng)激等方面存在混雜因素,從而可能削弱了研究的觀察指標(biāo)變化;另有部分研究未匹配入組患者的體重情況,造成了選擇偏倚。此外,大部分有關(guān)CPAP治療效果的研究僅納入了中重度OSAS患者,對于輕度患者是否存在治療收益尚不可知,更無法明確啟動(dòng)CPAP治療的具體時(shí)機(jī)。因此仍需開展更多研究以進(jìn)一步探究OSAS與PE之間的關(guān)系。

綜上所述,OSAS患者發(fā)生PE的概率更高,可能與其存在更高的血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)。間斷低氧可造成凝血因子水平的變化,并增強(qiáng)氧化應(yīng)激及炎性反應(yīng),從而使機(jī)體處于高凝狀態(tài),同時(shí)造成血管內(nèi)皮的損傷;而胸腔內(nèi)負(fù)壓增高導(dǎo)致的血管壁剪切力增大是影響內(nèi)皮功能的另一原因。肥胖是OSAS的危險(xiǎn)因素之一,腹型肥胖導(dǎo)致腹壓增高,并使患者下肢靜脈血流回流受阻,出現(xiàn)血液淤滯。以上因素共同導(dǎo)致了OSAS患者的高血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn),而CPAP作為標(biāo)準(zhǔn)治療,能夠減輕患者夜間缺氧的情況,降低AHI。然而,CPAP治療是否能夠改善OSAS患者遠(yuǎn)期預(yù)后尚存爭議,未來需要更多的臨床證據(jù)以闡明OSAS與PE之間相互作用的機(jī)制,并制定規(guī)范的OSAS患者在PE方面的治療指南。