李小榮，周 梅

（1.貴州中醫(yī)藥大學(xué)，貴州 貴陽(yáng) 550001 ；2.貴州中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院，貴州 貴陽(yáng) 550001）

P 物質(zhì)和神經(jīng)激肽-1（NK-1）受體近些年研究比較廣泛。已有研究表明P 物質(zhì)同時(shí)存在于神經(jīng)系統(tǒng)和免疫系統(tǒng)中，具有調(diào)節(jié)免疫、疼痛、炎癥等多種生物活性[1]。NK-1 受體是P 物質(zhì)的神經(jīng)性受體，兩者之間具有強(qiáng)親和力。目前，已有研究將P 物質(zhì)與NK-1 受體結(jié)合用于治療化療后惡心嘔吐（Chemotherapy-induced nausea and vomiting，CINV）。文獻(xiàn)報(bào)道，CINV 的出現(xiàn)與胃腸道疾病或功能障礙有關(guān)[2]，同時(shí)P 物質(zhì)在惡心嘔吐的發(fā)生中具有重要作用，因?yàn)樗粌H參與腸道動(dòng)力異常的病理過(guò)程，還是參與CINV 的主要神經(jīng)遞質(zhì)，可通過(guò)與NK-1 受體結(jié)合調(diào)節(jié)生物學(xué)功能。治療CINV 時(shí)，使用NK-1受體拮抗劑可直接抑制嘔吐中樞，進(jìn)而發(fā)揮止吐作用。本文就P 物質(zhì)及其受體NK-1 在CINV 中的研究進(jìn)展進(jìn)行論述，以期為CINV 的治療提供參考。

1 P 物質(zhì)及其NK-1 受體的來(lái)源和結(jié)構(gòu)特點(diǎn)

P 物質(zhì)是20 世紀(jì)早期由研究人員從馬的腦和小腸組織中發(fā)現(xiàn)并提取出的一種粉末狀生物活性物質(zhì)，由于當(dāng)時(shí)研究發(fā)現(xiàn)它對(duì)腸道平滑肌的效應(yīng)與乙酞膽堿相似，并且抗膽堿藥阿托品對(duì)其生理功能幾乎沒(méi)有影響，加上當(dāng)時(shí)的技術(shù)并不能清楚地解釋它的結(jié)構(gòu)和化學(xué)性質(zhì)，因此就被隨機(jī)命名為“P 物質(zhì)”[3]。經(jīng)過(guò)后期的實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，該物質(zhì)存在于哺乳動(dòng)物和非哺乳動(dòng)物中，是一種由11 個(gè)氨基酸組成的神經(jīng)遞質(zhì)，屬于速激肽家族，具有多種生物活性[4]。而速激肽又參與了神經(jīng)傳遞和炎癥過(guò)程，廣泛存在于哺乳動(dòng)物的神經(jīng)系統(tǒng)、脊髓和外周組織中。速激肽家族的三個(gè)經(jīng)典成員是P 物質(zhì)、神經(jīng)激肽A（NKA）及神經(jīng)激肽B（NKB）。P 物質(zhì)通過(guò)選擇性作用于NK-1 受體而發(fā)揮藥理活性。NK-1 受體由于具有與P 物質(zhì)高度結(jié)合的能力，因此被稱為P 物質(zhì)受體。另外，研究發(fā)現(xiàn)人體內(nèi)P 物質(zhì)的合成受到前速激肽原的影響，原因是前速激肽原（pre-protoehykinin，PPT）A 是P 物質(zhì)合成的必要前體[5]。采用重組DNA 技術(shù)研究PPTA 時(shí)發(fā)現(xiàn)，P 物質(zhì)來(lái)源于PPTA，PPTA 基因轉(zhuǎn)錄為PPTA mRNA再經(jīng)翻譯與加工而形成P 物質(zhì)[6]。

2 P 物質(zhì)及其NK-1 受體參與CINV 的發(fā)生

國(guó)外的研究發(fā)現(xiàn)，既往存在暈動(dòng)病的患者更有可能出現(xiàn)明顯的CINV，由此認(rèn)為CINV 與自主神經(jīng)試驗(yàn)異常相關(guān)[7]，同時(shí)各種病因的自主神經(jīng)功能異?；颊咭矔?huì)伴有惡心嘔吐。大多數(shù)止吐藥物，特別是5-羥色胺3 型（5-HT3）受體拮抗劑和NK-1 受體拮抗劑，是通過(guò)自主神經(jīng)途徑發(fā)揮作用的，因此研究者認(rèn)為CINV 是由位于髓質(zhì)中心的血清素和P 物質(zhì)釋放觸發(fā)的。研究發(fā)現(xiàn)，CINV 的發(fā)生與中樞機(jī)制和胃腸道機(jī)制密切相關(guān)，中樞機(jī)制中的嘔吐中樞和化學(xué)感受區(qū)是兩個(gè)重要的區(qū)域。P 物質(zhì)和P 物質(zhì)免疫反應(yīng)樣物質(zhì)被發(fā)現(xiàn)存在于嘔吐中樞中，并在嘔吐中樞發(fā)現(xiàn)大量的NK-1 受體。NK-1 受體存在于胃的運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元上，負(fù)責(zé)胃的生理和病理行為。嘔吐中樞可以接受身體其他部位傳入的刺激，其傳出纖維主要通過(guò)迷走神經(jīng)和顱神經(jīng)來(lái)協(xié)調(diào)參與惡心嘔吐過(guò)程的各種反應(yīng)?；瘜W(xué)感受區(qū)（CTZ）受到不同程度的化學(xué)刺激后經(jīng)血液循環(huán)直接引起嘔吐，延髓的CTZ 被注射阿樸嗎啡可再興奮嘔吐中樞引起嘔吐，經(jīng)后來(lái)不斷的認(rèn)識(shí)發(fā)現(xiàn)CTZ 中存在一些與嘔吐反射有關(guān)的受體[8]。在動(dòng)物研究中發(fā)現(xiàn)，NK-1 受體拮抗劑是一種有效的止吐劑，可對(duì)抗由腹部傳入、CTZ 和前庭區(qū)引起的各種致吐刺激。除了腸神經(jīng)系統(tǒng)外，自主神經(jīng)系統(tǒng)和外周神經(jīng)系統(tǒng)在惡心嘔吐的病因中所扮演的角色依然不太明確[9]。惡心和嘔吐經(jīng)常同時(shí)發(fā)生，因此研究者認(rèn)為解決其中一個(gè)等同于解決了另外一個(gè)，其中嘔吐由于發(fā)生比較明確，故被作為研究的重點(diǎn)。胃腸道黏膜發(fā)生損傷時(shí)，會(huì)受到P 物質(zhì)、多巴胺（DA）等物質(zhì)的刺激[10]。P 物質(zhì)免疫反應(yīng)樣物質(zhì)存在于人腹迷走神經(jīng)的傳入軸突中。靜脈注射P 物質(zhì)可造成嘔吐，而NK-1 受體拮抗劑可阻斷細(xì)胞毒性化療藥物所導(dǎo)致的嘔吐。這些研究顯示P 物質(zhì)很可能是致吐內(nèi)源性配體[11]，參與嘔吐的發(fā)生。

3 P 物質(zhì)及其NK-1 受體在CINV 中的作用

在21 世紀(jì)初，NK- 受體拮抗劑被引入臨床實(shí)踐，并被證明在CINV 的治療中非常有用[12]。在不同的嘔吐類型中，神經(jīng)遞質(zhì)的作用和重要性也不一樣，例如P 物質(zhì)可通過(guò)與NK-1 受體結(jié)合主導(dǎo)嘔吐信號(hào)的傳導(dǎo)。NK-1 受體拮抗劑可阻滯P 物質(zhì)與NK-1 受體結(jié)合的過(guò)程（這一過(guò)程在血腦屏障中進(jìn)行），特異性阻滯NK-1 受體，進(jìn)而阻斷化療藥物所導(dǎo)致的嘔吐，且在預(yù)防遲發(fā)性嘔吐方面作用更為明顯[13]。Darmani等[13]研究指出，NK-1 受體拮抗劑是一種新型的止吐劑，在治療化療藥物引起的急性嘔吐和延遲性嘔吐中應(yīng)用廣泛。P 物質(zhì)在最新的研究中已被作為一個(gè)新的止吐藥物靶點(diǎn)。在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，NK-1 受體拮抗劑也是一種有效的止吐劑，可以抑制來(lái)自腹部傳入、CTZ和前庭區(qū)域的各種致吐刺激[14]。NK-1 受體拮抗劑對(duì)NK-1 受體有很強(qiáng)的親和力，但需要進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)才能發(fā)揮其治療作用。研究證實(shí)，NK-1 受體拮抗劑對(duì)順鉑、環(huán)磷酰胺等多種化療藥物所導(dǎo)致的嘔吐均有效，同時(shí)也對(duì)阿片受體激動(dòng)劑洛哌丁胺所導(dǎo)致的嘔吐有治療作用。化療藥物導(dǎo)致嘔吐的機(jī)制不同，通常情況下，化療8 h 后才由P 物質(zhì)與NK-1 受體結(jié)合而引起嘔吐[15]。也有研究發(fā)現(xiàn)，與基線相比，化療后第3 天時(shí)P 物質(zhì)水平并沒(méi)有增加。這一發(fā)現(xiàn)與CINV的發(fā)展無(wú)關(guān)。這些結(jié)果提示，潛在的P 物質(zhì)水平對(duì)CINV 的影響比化療后的增量變化更重要，但他們也推測(cè)化療后P 物質(zhì)水平?jīng)]有增加的一個(gè)可能的解釋是使用了有較高催吐風(fēng)險(xiǎn)的化療藥物。

4 P 物質(zhì)及其NK-1 受體在CINV 中的臨床應(yīng)用

P 物質(zhì)與NK-1 受體拮抗劑在CINV 的治療中被廣泛應(yīng)用。NK-1 受體拮抗劑可阻斷P 物質(zhì)與大腦神經(jīng)細(xì)胞中的相應(yīng)受體結(jié)合，進(jìn)而可用于治療CINV。NK-1 受體拮抗劑可用于治療由細(xì)胞毒性化療藥物所導(dǎo)致的急性和遲發(fā)性惡心嘔吐。目前，臨床上常用的NK-1 受體拮抗劑包括羅拉匹坦、阿瑞匹坦、福沙匹坦、卡索匹坦、馬羅匹坦等，不同藥物的使用方法也各不相同。其中阿瑞匹坦是一種口服類NK-1 受體拮抗劑，在美國(guó)用于CINV 和術(shù)后惡心嘔吐的治療，也可用于治療胃輕癱相關(guān)性惡心嘔吐。研究指出，NK-1 受體拮抗劑和5-HT 受體拮抗劑與地塞米松聯(lián)用用于治療急性嘔吐和延遲性嘔吐時(shí)，并沒(méi)有出現(xiàn)耐藥性。臨床研究發(fā)現(xiàn)，預(yù)防對(duì)CINV 來(lái)說(shuō)至關(guān)重要，以下兩種預(yù)防方案的使用較為有效：（1）在化療當(dāng)天，三藥聯(lián)合使用預(yù)防高度致吐性化療藥物所引起的急性嘔吐；（2）兩藥聯(lián)合預(yù)防化療藥物所致延遲性嘔吐時(shí)，需連續(xù)用藥3 d。聯(lián)合用藥時(shí)，阿瑞匹坦可以增強(qiáng)昂丹司瓊和皮質(zhì)類固醇激素地塞米松的治療效果。阿瑞匹坦治療化療所致惡心嘔吐的優(yōu)勢(shì)是能成功地拮抗NK-1 受體，同時(shí)阿瑞匹坦對(duì)其他幾種受體幾乎無(wú)結(jié)合能力。但阿瑞匹坦的副作用相對(duì)較多，如疲勞、腹瀉、虛弱、消化不良、腹痛、白細(xì)胞減少、脫水、肝功能改變、咳嗽和呃逆。若患者出現(xiàn)對(duì)5-HT3 和（或）NK-1 受體拮抗劑耐藥的情況，則建議使用甲氧氯普胺、氯丙酰胺、大麻素治療。福沙匹坦是阿瑞匹坦的前體藥物，經(jīng)靜脈給藥可防治由中等和嚴(yán)重催吐抗癌藥在化療初始或反復(fù)用藥時(shí)引起的急性和遲發(fā)性惡心嘔吐。臨床研究顯示，注射福沙匹坦115 mg 與口服阿瑞匹坦膠囊125 mg 呈生物等效性，注射福沙匹坦主要用于改善口服阿瑞匹坦耐受性不良的病例。研究發(fā)現(xiàn)，通過(guò)口服或靜脈注射卡索匹坦可以改善由于化療所導(dǎo)致的重度惡心嘔吐，且安全性較好，目前該藥尚在臨床試驗(yàn)階段。馬羅匹坦是另一類NK-1 受體拮抗劑，與其他NK-1 受體拮抗劑相比，其優(yōu)勢(shì)在于能同時(shí)有效防止中樞和外周途徑的嘔吐。羅拉匹坦是P 物質(zhì)和NK-1 受體的選擇性、競(jìng)爭(zhēng)性拮抗劑，可透過(guò)血腦屏障阻止P 物質(zhì)與NK-1 受體結(jié)合，進(jìn)而抑制嘔吐的發(fā)生，尤其在預(yù)防化療所導(dǎo)致的延遲性嘔吐方面效果更好，并且具有良好的安全性。未來(lái)在治療CINV 時(shí)，羅拉匹坦應(yīng)該會(huì)被列入有效名單之中。對(duì)于使用中度致吐性化療藥物治療的患者，可以在治療過(guò)程中預(yù)防性使用NK-1 受體拮抗劑，以防患者發(fā)生惡心嘔吐。臨床研究顯示，多數(shù)患者對(duì)NK-1 受體拮抗劑均有較好的耐受性，在使用的過(guò)程中未出現(xiàn)明顯的副作用?？梢?jiàn)，NK-1 受體拮抗劑是預(yù)防和治療CINV 最好的選擇。

5 小結(jié)與展望

綜上所述，P 物質(zhì)及其NK-1 受體在CINV 治療中的作用越來(lái)越重要，這也說(shuō)明P 物質(zhì)及其NK-1 受體在將來(lái)很有可能作為一個(gè)完整的系統(tǒng)來(lái)緩解或治療CINV。P 物質(zhì)及其NK-1 受體在CINV 治療中的信號(hào)通路已逐漸被研究證實(shí)，對(duì)于不太清楚的潛在機(jī)制，需要更多的試驗(yàn)研究來(lái)闡明其在CINV 中的作用。對(duì)P 物質(zhì)及其NK-1 受體的深入理解，也能更深入地了解CINV 發(fā)生的病理機(jī)制，從而解決這一問(wèn)題。隨著對(duì)P 物質(zhì)及其NK-1 受體研究的逐步深入，其在CINV 治療中發(fā)揮的作用將會(huì)越來(lái)越強(qiáng)，為進(jìn)一步治療CINV 提供新的策略，為腫瘤患者化療后惡心嘔吐癥狀的緩解帶來(lái)更多的希望。