沈意周　陳正國　莊江海　莊程瀚　張朝霞　張國慶

摘 要： 為分析匹維溴銨的多晶型以及不同晶型之間性能的差異，通過溶劑介導(dǎo)的懸浮攪拌結(jié)晶技術(shù)分別在二氧六環(huán)、異丙醇、丙酮、乙腈/水（1/1，v/v）體系中制備出了4種晶型，利用X射線粉末衍射儀（XRPD）、掃描電子顯微鏡（SEM）、熱重分析儀（TGA）、差示掃描量熱儀（DSC）和傅里葉紅外光譜（FT-IR）對其進(jìn)行結(jié)構(gòu)和性能表征；在pH值為1.2和6.8的條件下比較了4種晶型的溶解度，并在高溫高濕、研磨和壓力的條件下分析不同晶型的穩(wěn)定性。結(jié)果表明：匹維溴銨的4種晶型分別具有不同的X射線特征峰以及熱力學(xué)性能，其中晶型Ⅰ、晶型Ⅱ和晶型Ⅲ是無水晶型，晶型Ⅳ是一種二水合物；晶型Ⅳ在pH值1.2中平衡溶解度最低，僅有1.47 mg/mL，而在pH值6.8中最高，達(dá)到了13.83 mg/mL，相比于傳統(tǒng)晶型Ⅰ，晶型Ⅳ在強(qiáng)酸條件下?lián)p耗更少而在中性條件下具有更優(yōu)的溶解性能；穩(wěn)定性研究結(jié)果表明晶型Ⅰ和晶型Ⅳ均具有較為良好的穩(wěn)定性能。該研究制備了新型的匹維溴銨，豐富了匹維溴銨的多晶型產(chǎn)品，對開發(fā)新型匹維溴銨的活性藥物成分具有重要意義。

關(guān)鍵詞： 匹維溴銨；多晶型；二水合物；溶劑介導(dǎo)；X射線粉末衍射；平衡溶解度

中圖分類號： R917 文獻(xiàn)標(biāo)志碼： A 文章編號： 1673-3851 （2023） 03-0206-07

引文格式：沈意周，陳正國，莊江海，等. 新型匹維溴銨多晶型的性能分析［J］. 浙江理工大學(xué)學(xué)報（自然科學(xué)），2023，49（2）：206-212.

Reference Format： SHEN Yizhou， CHEN Zhengguo， ZHUANG Jianghai，et al. Performance analysis of new pinaverium bromide polymorphs［J］. Journal of Zhejiang Sci-Tech University，2023，49（2）：206-212.

Performance analysis of new pinaverium bromide polymorphs

SHEN Yizhou1， CHEN Zhengguo1， ZHUANG Jianghai2， ZHUANG Chenghan2， ZHANG Zhaoxia1， ZHANG Guoqing1

（1. School of Materials Science & Engineering， Zhejiang Sci-Tech University， Hangzhou 310018， China; 2. Zhejiang Apeloa Jiayuan Pharmaceutical Co.， Ltd.， Dongyang 322100， China）

Abstract： ?In order to analyze the polycrystalline forms of pinaverium bromide and the differences in properties between different crystalline forms， four crystalline forms were prepared by solvent-mediated suspension-stirring crystallization in dioxane， isopropanol， acetone and acetonitrile/water （1/1，v/v） systems， respectively， and their structures and properties were characterized by X-ray powder diffraction （XRPD）， scanning electron microscopy （SEM）， thermogravimetric analysis （TGA）， differential scanning calorimetry （DSC） and Fourier infrared spectroscopy （FT-IR）. The solubility of the four crystalline forms were compared at the pH? values of 1.2 and 6.8， and the stability of the different crystalline forms was analyzed under high temperature and high humidity， grinding and pressure conditions. The results show that the four crystalline forms of pinaverium bromide have different X-ray characteristic peaks as well as thermodynamic properties. Specifically， crystalline form I， crystalline form Ⅱ and crystalline form Ⅲ are crystal-free and crystalline form Ⅳ is a dihydrate; crystalline form Ⅳ has the lowest equilibrium solubility at pH 1.2 with only 1.47 mg/mL and the highest at pH 6.8 with 13.83 mg/mL， and compared with the traditional crystalline form I， crystalline form Ⅳ has less loss under strong acid conditions and better solubility under neutral conditions; the stability study results show that both crystalline form I and crystalline form IV have good stability performance. We prepare a new form of pinaverium bromide， which has enriched the multi-crystalline products of pinaverium bromide and is of great siginificance for the development of new active pharmaceutical ingredients of pinaverium bromide.

Key words： pinaverium bromide; polymorph; dihydrate; solvent-mediated; X-ray diffractometer; equilibrium solubility

0 引 言

對晶型的研究貫穿藥物開發(fā)的整個過程［1-3］。多晶型現(xiàn)象在固體藥物中普遍存在［4］；藥物多晶型通常用來描述一種藥物可以以不同的晶相存在的現(xiàn)象，其對藥物質(zhì)量和療效的影響，引起了人們極大的興趣［5-7］。多晶型藥物通常包括穩(wěn)定型、亞穩(wěn)定型、不穩(wěn)定型、溶解型和非晶型［8］，各種多晶型的藥物可能表現(xiàn)出不同的物理和化學(xué)特性，包括溶解度、溶出率、生物利用度、熔點、密度、壓縮性、流動性和化學(xué)穩(wěn)定性［9-11］。因此，在藥物研究過程中應(yīng)盡可能多地發(fā)現(xiàn)新晶型，對這些新晶型進(jìn)行評估并從中選擇一種有效且質(zhì)量可控的藥物晶型極其重要［12］。目前應(yīng)用最廣泛的多晶型篩選方法之一是將藥物放在各種溶劑中重結(jié)晶。根據(jù)Ostwald ［13］提出的階段性規(guī)則，在不同溶劑中重結(jié)晶時容易獲得可轉(zhuǎn)移的多晶型。由于溶劑的影響，溶質(zhì)分子會表現(xiàn)出不同的溶解度，從而改變?nèi)苜|(zhì)和溶劑分子之間的作用力，如氫鍵和范德瓦爾斯力［14-15］，因此溶劑介導(dǎo)的懸浮攪拌結(jié)晶技術(shù)被開發(fā)出來，并廣泛用于篩選最穩(wěn)定的多晶型［16］。在一個典型的飽和溶液中，穩(wěn)定的晶型將在反復(fù)溶解和沉淀過程中形成，該過程一般分為三步：第一步是起始晶型的溶解，第二步是穩(wěn)定晶型的成核，第三步是穩(wěn)定晶型的生長。在藥物的晶型研發(fā)中，科研人員通過溶劑介導(dǎo)的懸浮攪拌結(jié)晶技術(shù)發(fā)現(xiàn)了許多穩(wěn)定的藥物多晶型，使該技術(shù)廣泛應(yīng)用于藥物多晶型研發(fā)生產(chǎn)中。

匹維溴銨，化學(xué)名稱為N（2-溴-4，5-二甲基芐基）-N（2［雙甲基-2-去甲基蒎烷基］乙氧基）乙基）嗎啉溴，是一種非抗膽堿能的肌肉解痙劑，自1977年以來一直作為口服藥用于腸道治療。目前，關(guān)于匹維溴銨晶型的報道只有晶型Ⅰ和無定形［17-18］，其中晶型Ⅰ為目前匹維溴銨的藥用晶型。匹維溴銨作為腸道用藥物，其在體內(nèi)作用過程應(yīng)該具有一定的選擇性，特別是相比于在胃部環(huán)境中，匹維溴銨在腸道環(huán)境中應(yīng)具有更好的溶解性能。

本文通過溶液介導(dǎo)的懸浮攪拌結(jié)晶法制備了4種匹維溴銨晶型產(chǎn)品（晶型Ⅰ、晶型Ⅱ、晶型Ⅲ和晶型Ⅳ），通過X射線粉末衍射（XRD）、差示掃描量熱法（DSC）、熱重分析（TGA）、傅里葉變換紅外光譜（FT-IR）和掃描電子顯微鏡（SEM）對其進(jìn)行了表征分析，研究了4種晶型在不同pH值下的溶解性能，探索了4種晶型的穩(wěn)定性，為后續(xù)匹維溴銨的制劑生產(chǎn)提供了一定的理論指導(dǎo)。

1 實驗部分

1.1 實驗材料

匹維溴銨化合物原料由浙江普洛家園藥業(yè)有限公司提供；1，4-二氧六環(huán)（化學(xué)純度≥99.7%）、異丙醇（化學(xué)純度≥99.7%）和丙酮（化學(xué)純度≥99.5%）購自杭州雙林化學(xué)試劑有限公司；去離子水（電導(dǎo)率1 μS/cm）實驗室自制。

1.2 多晶型制備

采用溶劑介導(dǎo)的懸浮攪拌結(jié)晶法制備新晶型，溶劑及對應(yīng)的晶型如表1所示。具體制備過程：在攪拌狀態(tài)下向4 mL二氧六環(huán)、異丙醇、丙酮或乙腈/水（1/1， v/v）中加入200 mg的匹維溴銨化合物原料配置成懸浮液，攪拌12 h后，將懸浮液過濾后得到濾餅，將濾餅在40 ℃下干燥24 h，最后得到多晶型樣品。

1.3 測試與表征

1.3.1 晶型測試

使用D8 Advance衍射儀（Bruker，德國）對樣品進(jìn)行X射線粉末衍射測試。取30～50 mg的樣品置于玻璃片上，壓至平整后放入儀器進(jìn)行測試，設(shè)置條件Cu-Kα輻射，管電壓和管電流分別設(shè)置為40 kV和40 mA，2θ范圍為3°～40°，掃描速度為3（°）/min。

1.3.2 表觀形貌觀測

使用Gemini SEM-500場發(fā)掃描電子顯微鏡（Zeiss，德國）觀察匹維溴銨多晶型的表觀形貌。將3～5 mg的樣品均勻灑在導(dǎo)電膠上，利用離子衍射儀進(jìn)行鍍金（10 mA，1 min），然后在3 kV的工作電壓下進(jìn)行觀察。

1.3.3 熱性能測試

主要通過差示掃描量熱儀（DSC）和熱重分析儀（TGA）對樣品的熱力學(xué)性能進(jìn)行測試。

使用Q2000差示掃描量熱儀（美國TA公司）進(jìn)行DSC實驗。將3～8 mg的樣品密封在鋁盤中，在N2氮氣保護(hù)氣體的條件下（流量為50 mL/min）以10 ℃/min的速度從室溫升到200℃。

使用Pyris 1熱重分析儀（PerkinElmer，美國）進(jìn)行TGA分析。將3～8 mg的樣品置于坩堝中，設(shè)置范圍從25～400 ℃，在N2為保護(hù)氣體的條件氮氣保護(hù)下（流量為50 mL/min）以10 ℃/min的速度升溫。

1.3.4 分子結(jié)構(gòu)測試

采用FT-IR光譜儀（Thermo Nicolet，美國）KBr透射模式收集樣品的紅外光譜。將樣品與KBr按照1∶100的體積比混合研磨，在15 MPa的壓力條件下進(jìn)行壓片，隨后進(jìn)行檢測。每個樣品在4000～400 cm-1范圍內(nèi)掃描，分辨率為4 cm-1。

1.3.5 平衡溶解度測試

使用靜態(tài)重量法［19-20］在37℃下不同pH值的磷酸鹽緩沖溶液中測定匹維溴銨晶型I、Ⅱ、Ⅲ和Ⅳ的溶解度。首先取一個燒瓶，在其中加入1 mL磷酸鹽緩沖液，放入40 ℃烘箱中烘干，取出后進(jìn)行稱量直至質(zhì)量不再發(fā)生改變，此時記為M1。取新的空瓶，將待測樣品和pH 1.2或pH 6.8的磷酸鹽緩沖液分別進(jìn)行混合振蕩，振蕩24 h后用0.22 μm濾膜過濾出澄清液，取1 mL澄清液放入空瓶中，在40 ℃烘箱中烘干，取出后再對瓶子進(jìn)行稱量直至質(zhì)量不再發(fā)生改變，記為M2。溶解度計算如式（1）所示：

S=（M2-M1）/V（1）

其中：S為藥物的溶解度，mg/mL；M2為加入藥物和磷酸鹽緩沖液烘干溶劑后瓶子的質(zhì)量，mg；M1為只加入磷酸鹽緩沖液烘干溶劑后瓶子的質(zhì)量，mg；V為澄清液體積，mL。每個樣品都進(jìn)行3次平行實驗，計算出平均值和標(biāo)準(zhǔn)偏差。

pH值1.2磷酸鹽緩沖液的配置：量取9 mL濃鹽酸，加水稀釋至1000 mL。pH值6.8磷酸鹽緩沖液的配置：稱量6.800 g磷酸二氫鉀與0.896 g氫氧化鈉，隨后加水溶解轉(zhuǎn)至容量瓶，稀釋至1000 mL。

1.3.6 穩(wěn)定性表征

通過將樣品放置在不同的溫度、濕度、研磨和壓力條件下來研究匹維溴銨4種晶型的穩(wěn)定性能。溫度濕度穩(wěn)定性實驗條件如下：將100 mg樣品儲存在溫度為40 ℃、相對濕度為75%的密閉環(huán)境中3個月，每隔1個月取出部分樣品進(jìn)行XRD測試。

通過在研缽中分別研磨100 mg晶體樣品1、3 min和5 min來測試研磨穩(wěn)定性，用XRD對研磨后的樣品進(jìn)行分析，以監(jiān)測其晶體結(jié)構(gòu)的變化。對于壓力穩(wěn)定性測試，將100 mg的晶體樣品放在一個模具中，分別在5 、10 MPa和15 MPa的壓力下壓制1 min，然后取出樣品進(jìn)行XRD測試。

2 結(jié)果與討論

2.1 X射線粉末衍射分析

分子在晶格中的不同排列方式會導(dǎo)致其在XRD圖譜中的衍射峰產(chǎn)生明顯差異，因此X射線粉末衍射儀是鑒別藥物多晶型最有效的方法［21］。匹維溴銨4種晶型的XRD圖譜如圖1所示，晶型Ⅱ、晶型Ⅲ、與晶型Ⅳ的XRD圖與之前Quintana等［17］報道的晶型I的XRD圖不同，晶型Ⅱ在6.119°、14.074°、16.517°、18.411°、18.635°、19.758°、23.939°、24.167°、24.674°和25.449°出現(xiàn)了特征衍射峰，而晶型Ⅲ在5.527°、10.545°、14.415°、17.702°、19.579°、20.170°、20.311°、23.634°、24.208°和25.082°出現(xiàn)了特征峰，晶型Ⅳ則在5.875°、12.256°、13.830°、15.803°、17.967°、19.597°、21.718°、24.002°、24.614°和24.980°出現(xiàn)了特征峰。XRD表征證實了匹維溴銨的新晶型的存在，通過XRD衍射圖譜，匹維溴銨的晶型Ⅰ、晶型Ⅱ、晶型Ⅲ和晶型Ⅳ可以很容易地相互區(qū)分。

2.2 掃描電子顯微鏡分析

晶體在不同溶劑中的生長顯然會導(dǎo)致不同的形態(tài)［22］，通過掃描電子顯微鏡可以觀察晶體的微觀形貌，圖2為4種晶型的掃描電鏡圖。晶型Ⅰ是不規(guī)則的小塊聚集，單個小塊的大小約為1～4 μm；晶型Ⅱ具有明確的塊狀形態(tài)，表面相對光滑，尺寸為10～20 μm；晶型Ⅲ主要由塊狀棒狀物組成，長度約為4～10 μm，寬度為2～4 μm；晶型Ⅳ表現(xiàn)出小棒和小塊的不規(guī)則堆積狀態(tài)，大小約為20～60 μm。晶體形態(tài)變化主要是由于4種晶體是從不同溶劑中析出的，導(dǎo)致其具有不同的晶習(xí)，最終使產(chǎn)品的形貌產(chǎn)生差異［23］。

2.3 熱性能分析

圖3為匹維溴銨4種晶型的DSC和TGA圖。由圖3可知，4種晶型均表現(xiàn)出不同的熱力學(xué)性能。晶型Ⅰ的DSC曲線顯示167 ℃時有一個尖銳的吸熱峰，TGA曲線顯示167 ℃之后過程中有明顯的質(zhì)量損失，與文獻(xiàn)中報道的數(shù)據(jù)［17］一致；晶型ⅡDSC曲線上在141.0 ℃和167 ℃有兩個放熱峰，由于TGA曲線在141 ℃時沒有明顯的質(zhì)量損失，可能141.0 ℃的放熱峰為晶型相轉(zhuǎn)變導(dǎo)致；將晶型Ⅱ加熱到150 ℃時發(fā)生了轉(zhuǎn)晶現(xiàn)象，晶型Ⅱ轉(zhuǎn)變成了晶型Ⅰ，同時在166.7 ℃的峰剛好是晶型Ⅰ的熔點，這也印證了晶型Ⅱ在加熱過程中轉(zhuǎn)化為晶型Ⅰ；晶型Ⅲ的DSC曲線在164 ℃處出現(xiàn)一個吸熱峰，與晶型Ⅰ出現(xiàn)的167 ℃有明顯差異，進(jìn)一步證明了它是一種新的晶體形式。晶型Ⅳ的DSC圖與其他晶型顯著不同，分別在90 ℃和167 ℃有兩個吸熱峰，代表了溶劑蒸發(fā)和熔點；此外，晶型Ⅳ的TGA曲線在100 ℃前顯示出明顯的重量損失，由于在加熱過程中晶格中的水分子蒸發(fā)導(dǎo)致，表明晶型Ⅳ是一種水合物，通過對TGA圖中晶型Ⅳ的重量損失計算得知晶型Ⅳ中水的質(zhì)量損失約為5.64%，與二水合物的理論值5.73%非常接近。綜上所述，晶型Ⅳ是二水合物。對晶型Ⅱ和晶型Ⅳ進(jìn)行熱處理分析其晶型轉(zhuǎn)變，將兩種晶型加熱到150 ℃并保溫1 min，然后進(jìn)行XRD測試以確定在加熱過程中是否發(fā)生轉(zhuǎn)晶。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，晶型Ⅱ和晶型Ⅳ在熱處理后最終都轉(zhuǎn)變?yōu)榫廷瘢廷蜣D(zhuǎn)變?yōu)榫虸是由于分子晶格重排，而晶型Ⅳ是由于失水造成的。

2.4 傅里葉紅外光譜分析

紅外光譜是物質(zhì)定性的重要的方法之一，光譜中吸收峰的位置、強(qiáng)度和形狀可用于確定分子結(jié)構(gòu)和分子間的相互作用［24］。圖4中的FT-IR光譜顯示了匹維溴銨4種晶型的性質(zhì)，4種晶型的圖譜均具有其典型的官能團(tuán)吸收峰，對應(yīng)的C—H的振動峰出現(xiàn)在2996～2946 cm-1，CC（芳香族）的振動峰出現(xiàn)在1601 cm-1，C—O—C的伸縮振動峰出現(xiàn)在1219 cm-1，C—N拉伸振動峰出現(xiàn)在1173 cm-1，C—Br的振動峰出現(xiàn)在885 cm-1，表明4種晶型具有相同的分子結(jié)構(gòu)，在重結(jié)晶過程中沒有發(fā)生任何副反應(yīng)。另外，4種晶型在均帶有一定的吸附水，吸附水的吸收峰出現(xiàn)在3435 cm-1附近；從晶型Ⅳ的紅外譜圖中還可觀察到結(jié)晶水3300 cm-1處的伸縮振動峰以及1670 cm-1處的彎曲振動峰，這再次表明結(jié)晶水的存在。

2.5 平衡溶解度分析

藥物的溶解度是考慮藥物能否使用這種結(jié)晶形式作為原料藥的一個重要指標(biāo)［25］，對于許多藥物來說，有必要根據(jù)其溶解度來選擇合適的替代給藥途徑?？紤]到匹維溴銨是一種腸道藥物，在不同的pH值環(huán)境中會呈現(xiàn)出不同的溶解性能，本文模擬胃液和腸道環(huán)境，評估了4種晶型在pH值分別為1.2和6.8的緩沖液中的平衡溶解度，其溶解度數(shù)據(jù)如表2和圖5所示。匹維溴銨的4種晶型在pH值6.8的磷酸鹽溶液中均表現(xiàn)出良好的溶解性能，在溶解度8.00～12.00 mg/mL，溶解性能排序晶型Ⅳ、晶型Ⅲ、晶型Ⅱ、晶型Ⅰ；在pH值1.2的模擬胃液環(huán)境中，4種晶型的溶解度下降到5.00 mg/mL以下，順序為晶型Ⅰ、晶型Ⅱ、晶型Ⅲ、晶型Ⅳ。以上結(jié)果表明，新的晶型比已報道的晶型Ⅰ表現(xiàn)出更好的溶解行為，其中晶型Ⅳ相比于其他晶型，其在pH值從胃部到腸道的環(huán)境變化中具有更加良好的溶解性能，這使得更多的藥物分子在腸道環(huán)境中發(fā)揮作用。

2.6 穩(wěn)定性分析

對匹維溴銨的4種晶型進(jìn)行了關(guān)于溫濕度、研磨和壓力條件的穩(wěn)定性實驗。在穩(wěn)定性實驗前后收集了樣品的XRD衍射圖。圖6為在溫度40 ℃、相對濕度75%條件下儲存3個月的4種晶型的XRD結(jié)果，經(jīng)過3個月的儲存后可以發(fā)現(xiàn)，晶型Ⅰ、Ⅲ和Ⅳ一直保持穩(wěn)定，XRD圖沒有變化，而晶型Ⅱ在儲存2個月后開始顯現(xiàn)晶型I的特征峰，形成了晶型Ⅰ和晶型Ⅱ的混晶。上述結(jié)果表明，晶型Ⅰ、Ⅲ和Ⅳ具有良好的濕熱穩(wěn)定性，而部分晶型Ⅱ在高溫高濕條件下會轉(zhuǎn)化為晶型Ⅰ。

4種晶型研磨實驗結(jié)果的XRD圖如圖7所示，從圖中可以看出，晶型Ⅰ、Ⅲ和Ⅳ都很穩(wěn)定，研磨一定時間后，特征峰都未發(fā)生改變。但晶型Ⅱ在研磨1 min之后，XRD圖譜顯示晶型Ⅱ完全轉(zhuǎn)變成了晶型Ⅰ。上述結(jié)果表明，在研磨條件下，晶型Ⅰ和晶型Ⅳ都具有良好的穩(wěn)定性，而晶型Ⅱ在經(jīng)過一定時間的研磨后會轉(zhuǎn)化為晶型Ⅰ。

在5 、10 MPa和15 MPa的壓力條件下，分別對匹維溴銨的4種晶型進(jìn)行了壓力穩(wěn)定性測試，結(jié)果如圖8所示。4種晶型在不同壓力條件下的XRD圖譜與未處理過的樣品基本一致，未發(fā)生轉(zhuǎn)晶現(xiàn)象（見圖8），說明4種晶型在壓力條件下可以保持穩(wěn)定。

綜上所述，晶型Ⅱ在外部條件的影響下會出現(xiàn)轉(zhuǎn)晶現(xiàn)象，而晶型Ⅰ、晶型Ⅲ和晶型Ⅳ在各種條件下都表現(xiàn)出很好的晶體結(jié)構(gòu)穩(wěn)定性。特別是晶型Ⅳ，作為二水合物，有希望在后續(xù)的藥物配方中使用。

3 結(jié) 論

本文通過溶劑介導(dǎo)的懸浮攪拌結(jié)晶法，制備了匹維溴銨的4種晶型，主要結(jié)論如下：

a）通過在二氧六環(huán)、丙酮、異丙醇以及乙腈和水的混合溶劑中懸浮攪拌獲得匹維溴銨的4種晶型，其中晶型Ⅱ、晶型Ⅲ和晶型Ⅳ（二水合物）為匹維溴銨的新晶型，并具有不同的物理和化學(xué)特性。

b）匹維溴銨晶型Ⅱ、晶型Ⅲ和晶型Ⅳ與已報道的晶型Ⅰ相比，都具有更優(yōu)的溶解度，特別是晶型Ⅳ（二水合物），在pH值6.8時平衡溶解度最高，而在pH值1.2時最低。

c）晶型Ⅳ在各種儲存條件下都具有良好的穩(wěn)定性，未發(fā)現(xiàn)有轉(zhuǎn)晶以及結(jié)晶性下降的現(xiàn)象，有望成為新的制劑藥用晶型。

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（責(zé)任編輯：張會巍）

收稿日期： 2022-10-11網(wǎng)絡(luò)出版日期：2022-12-05網(wǎng)絡(luò)出版日期

基金項目： 國家自然科學(xué)基金項目（22075252）

作者簡介： 沈意周（1998— ），男，浙江嘉興人，碩士研究生，主要從事藥物晶型方面研究。

通信作者： 張國慶，E-mail：zgq@zstu.edu.cn