曹松強 趙振華 李松 劉輝 張建華侯俊清

1河南大學淮河醫(yī)院 泌尿外科,河南 開封 475000;2 河南省前列腺疾病預(yù)防與診斷工程研究中心,河南 開封 475000

惡性間皮瘤是一種起源于間皮細胞的高度侵襲性惡性腫瘤,發(fā)生部位常見于腹膜、胸膜、心包膜。臨床上生殖系統(tǒng)惡性間皮瘤相對少見,臨床表現(xiàn)無特異性,術(shù)前診斷困難,預(yù)后極差[1-2]?，F(xiàn)收集我院診治的2例生殖系統(tǒng)惡性間皮瘤患者的臨床資料,并結(jié)合國內(nèi)外相關(guān)文獻對該病發(fā)病原因、臨床特點、診治方法及預(yù)后進行總結(jié)和文獻復(fù)習。

1 臨床資料

1.1 病例1

患者男性,42歲,2021年2月因“發(fā)現(xiàn)右側(cè)陰囊內(nèi)腫物半年”入院。半年前患者無意發(fā)現(xiàn)右側(cè)陰囊內(nèi)腫物,當時無癥狀,近半年來腫物進行性增大,伴有觸痛及墜脹感,遂入院治療。既往“高血壓病”病史2年,口服“氨氯地平片”治療,血壓控制良好。

1) 查體。右側(cè)陰囊明顯腫大,陰囊表面光滑,質(zhì)地硬,輕度壓痛,透光實驗陰性,陰囊內(nèi)可觸及一大小約5.0 cm×3.0 cm 質(zhì)硬腫物,腫物與睪丸分界不清;陰莖皮膚、冠狀溝、龜頭等未見明顯新生物;左側(cè)陰囊、附睪、睪丸未見明顯異常;雙側(cè)腹股溝未觸及腫大淋巴結(jié)。

2) 檢 查。CA199、CA125、β-HCG、CEA、AFP未見異常。

圖1 附睪惡性間皮瘤患者MRI影像結(jié)果及病理

圖2 睪丸惡性間皮瘤患者MRI影像結(jié)果及病理

3) 生殖系彩超。右側(cè)陰囊腔內(nèi)可見一囊實混合回聲顯示,以實性為主,范圍約43 mm×18 mm×29 mm,內(nèi)可見網(wǎng)格樣低回聲,邊界清,形態(tài)規(guī)則。CDFI:內(nèi)可見少量血流信號顯示。陰囊MRI:右側(cè)附睪增粗,形態(tài)異常信號,可見團片狀T1WI等、T2WI稍高、DWI高信號影,見圖1A。

4) 術(shù)前診斷。附睪腫瘤,擬椎管內(nèi)麻醉下行附睪切除術(shù)。術(shù)中見附睪與睪丸粘連緊密,累及睪丸鞘膜,行附睪+睪丸切除術(shù)。

5) 術(shù)后病理結(jié)果。附睪惡性間皮瘤,大小4.5 cm×3.5 cm×2.2 cm,腫瘤侵犯睪丸白膜,未侵及睪丸實質(zhì),未侵犯輸精管組織,局灶脈管內(nèi)見瘤栓;輸精管及精索斷端未見腫瘤;睪丸組織未見顯著改變,見圖1B、C。

6) 免疫組化結(jié)果。CK(+),VIM(+),CK7(+),CK5/6(+),WT-1(+),CR(+),D2-40(+),PLAP(-),CD117(-),KI67(+30%),見圖1D。

患者于術(shù)后2個月行培美曲塞聯(lián)合順鉑方案化療3周期?；熀髲?fù)查腹股溝淋巴結(jié)彩超:可見數(shù)個淋巴結(jié)顯示,邊界清,形態(tài)規(guī)則,表面尚平滑,皮髓質(zhì)分界可見,淋巴門無偏移,左側(cè)其一大小為9 mm×3 mm,右側(cè)其一大小為11 mm×4 mm。CDFI:其內(nèi)未見血流信號。陰囊MRI增強檢查:陰囊及盆腔內(nèi)未見明確異常強化信號。

術(shù)后隨訪至第19個月,患者再次入院復(fù)查。胸部CT:肺部多發(fā)結(jié)節(jié)?？紤]轉(zhuǎn)移性病變,給予培美曲塞和順鉑及貝伐珠單抗方案聯(lián)合治療6周期,目前隨訪24個月,病情未見進展。

1.2 病例2

患者男性,35歲,2021年7月因“右側(cè)下腹部疼痛1周”入院,既往無特殊病史。

1) 查體。右側(cè)下腹部壓痛、反跳痛陽性,右側(cè)陰囊未見腫大,陰囊表面光滑,壓痛陰性,透光實驗陰性,陰囊內(nèi)可觸及一大小1.0 cm×1.0 cm 質(zhì)硬腫物,腫物與睪丸分界不清;陰莖皮膚、冠狀溝、龜頭等未見明顯新生物;左側(cè)陰囊、附睪、睪丸未見明顯異常;雙側(cè)腹股溝區(qū)均可觸及大小約1.0 cm×0.3 cm 腫大淋巴結(jié)。

2) 實驗室檢查。CA125:37.2 U/mL(參考值≤35 U/mL),CA199、β-HCG、CEA、AFP未見異常。

3) 生殖系彩超。右側(cè)陰囊內(nèi)附睪頭可見14 mm×13 mm×13 mm 低回聲顯示,提示右側(cè)睪丸實質(zhì)性占位。腹股溝區(qū)彩超:雙側(cè)腹股溝掃查可見數(shù)個淋巴結(jié)回聲顯示,測右側(cè)較大一個大小約13 mm×4 mm,左側(cè)較大一個大小約12 mm×4 mm,邊界清,形態(tài)規(guī)則,皮髓質(zhì)可見,淋巴門無偏移,CDFI內(nèi)未見明顯血流信號顯示。陰囊MRI檢查:右側(cè)睪丸內(nèi)見直徑約10 mm 結(jié)節(jié)狀T1WI等、T2WIFS略高、DWI高信號影,邊界清晰,右側(cè)睪丸內(nèi)結(jié)節(jié)影,傾向惡性可能(圖2A)。

4) 術(shù)前診斷。睪丸腫物,擬給予椎管內(nèi)麻醉下行睪丸腫物+附睪切除術(shù),術(shù)中觀察腫物位于睪丸與附睪之間,與睪丸附睪界限不清,沿腫物邊緣外0.5 cm 完整切除腫物后送術(shù)中冰凍活檢,結(jié)果回示考慮來源于間皮組織,無法判斷良惡性,需進一步送常規(guī)病理化驗,與家屬溝通后結(jié)束手術(shù)(圖2B)。

5) 術(shù)后病理結(jié)果。睪丸惡性間皮瘤,大小1.5 cm×1.3 cm×1.0 cm,附睪組織未見著變(圖2C)。

6) 免疫標記:CK(+),Vimentin(+),PLAP(-),CD117(灶+),D2-40(+),CD34(血管+),CD31(血管+),CR(+),KI67+20%(圖2D)。

術(shù)后1個月復(fù)查,腹部MRI結(jié)果:腹腔內(nèi)及腹膜后多發(fā)增大淋巴結(jié)。遂行“右側(cè)睪丸根治性切除術(shù)”,術(shù)后病理結(jié)果未見腫瘤殘留。二次術(shù)后10 d,經(jīng)術(shù)前評估后全麻行機器人輔助腹腔鏡腹膜后淋巴結(jié)清掃術(shù)。術(shù)后病理結(jié)果:腹膜后淋巴結(jié)未見轉(zhuǎn)移瘤(0/13)。術(shù)后隨訪17個月未見腫瘤復(fù)發(fā)及遠處轉(zhuǎn)移。

2 討論

惡性間皮瘤是一種罕見的具有高度侵襲性的惡性腫瘤,發(fā)生于襯有間皮細胞的體腔內(nèi),常見發(fā)生于胸腔、腹腔、心包腔。發(fā)生于睪丸鞘膜及附睪的間皮瘤則較為罕見,僅占所有間皮瘤的0.3%～5%[2]。它可以發(fā)生于任何年齡,其中55～75歲之間發(fā)病率最高[3]。惡性生殖系統(tǒng)間皮瘤的病因尚不清楚,現(xiàn)有研究表明,石棉暴露是目前與間皮瘤的發(fā)生、發(fā)展存在較為密切關(guān)系的致病因素[4-5]。其他包括外傷、疝修補術(shù)和長期鞘膜積液或精液囊腫、長期附睪炎、睪丸炎或其他腹股溝炎炎癥也可能是發(fā)生的危險因素[2,6-8]。相關(guān)文獻報道在中國惡性間皮瘤的發(fā)病因素中石棉暴露史并不常見,在1982—2015年國內(nèi)文獻報道過的3 893例間皮瘤患者中,石棉暴露者僅占418例(10.7%)[9]。本文報道的2例患者中,一例隨訪觀察陰囊腫物半年后因出現(xiàn)陰囊墜脹及疼痛就診,另一例因下腹部疼痛癥狀就診發(fā)現(xiàn)睪丸腫物,經(jīng)詳細詢問病史我們排除了石棉暴露的致病因素,判斷患者可能存在長期的慢性附睪炎或睪丸炎。對于突發(fā)的陰囊疼痛而發(fā)現(xiàn)的陰囊腫物,需警惕惡性間皮瘤的可能性。

生殖系統(tǒng)惡性間皮瘤的臨床表現(xiàn)沒有明顯的特征性,術(shù)前診斷困難。文獻報道附睪惡性間皮瘤部分患者可有陰囊內(nèi)包塊、積水、疼痛以及膀胱刺激癥狀[10],睪丸惡性間皮瘤患者大部分表現(xiàn)為睪丸鞘膜積液,伴或不伴有腹股溝或陰囊腫塊。Jones[11]曾報道了11例睪丸惡性間皮瘤患者的臨床特征,其中7名患者(64%)表現(xiàn)為睪丸鞘膜積液。Drevinskaite等[12]發(fā)表的1例病例報告顯示患者在出現(xiàn)右側(cè)陰囊內(nèi)硬塊和鞘膜積液后進行了右側(cè)鞘膜積液切除術(shù),才因病理結(jié)果確診為睪丸惡性間皮瘤,而且該患者沒有任何陰囊外傷史或石棉暴露史。Candura等[13]報道的1例患者因睪丸急性的疼痛和腫脹而發(fā)現(xiàn)該病。因該病沒有典型的臨床特征,大部分患者通常因術(shù)前診斷為鞘膜積液、睪丸腫瘤、腹股溝疝或附睪囊腫而接受手術(shù)。因此,對于首發(fā)癥狀表現(xiàn)為復(fù)發(fā)性鞘膜積液、陰囊及腹股溝腫塊或陰囊疼痛的患者,應(yīng)考慮到存在惡性間皮瘤的可能。本文報道的2例患者的診斷,符合文獻報道的相關(guān)因素。生殖系統(tǒng)惡性間皮瘤臨床特點不典型,當患者表現(xiàn)為鞘膜積液、陰囊腫塊或陰囊疼痛時與陰囊內(nèi)其他疾病鑒別困難。結(jié)合我們的發(fā)現(xiàn),建議臨床表現(xiàn)為頑固性復(fù)發(fā)鞘膜積液、長期隨訪的陰囊腫塊突發(fā)疼痛的患者應(yīng)考慮惡性間皮瘤診斷的可能。

惡性間皮瘤的影像學表現(xiàn)不典型。生殖系彩超是無創(chuàng)、簡單且準確率達90%用于檢查睪丸腫瘤的方法,然而只有極少數(shù)的病例被懷疑是間皮瘤[12]。同其他部位的惡性間皮瘤一樣,生殖系統(tǒng)惡性間皮瘤具有高度的侵襲性,容易發(fā)生轉(zhuǎn)移,腫瘤可以侵及陰囊周圍組織發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移,或遠處臟器包括肺、肝轉(zhuǎn)移[14]。所以,推薦術(shù)前進行全身CT 或MRI檢查,排除淋巴結(jié)或遠處臟器轉(zhuǎn)移。最新的文獻研究顯示,細胞學檢查或許能對惡性間皮瘤的早期診斷提供幫助。2019 年,美國和加拿大病理學會會議結(jié)論指出,當形態(tài)學結(jié)果很典型,通過使用IHC和FISH 檢測來自滲出液中的3個新標記物BAP1、MTAP和CDKN2A 可以幫助確診[15]。來自印度的一項大型研究[16]顯示,細胞形態(tài)學在惡性間皮瘤的診斷中總體敏感性為73.01%,滲出液細胞學的敏感性為77.8%,細胞學診斷相較于組織學診斷具有更長的生存期(10個月 vs 7個月)。本文病例同樣沒有特殊的影像學特征發(fā)現(xiàn),但我們推薦生殖系彩超進行初步篩查,當結(jié)合臨床特點高度懷疑為惡性間皮瘤時,行CT 或MRI檢查排除轉(zhuǎn)移,同時必要時結(jié)合細胞學和免疫組化早期診斷,確診仍需依靠組織病理學檢查。

惡性間皮瘤根據(jù)不同的組織病理特征可以分為上皮型、肉瘤型及雙相型3個亞型,其中上皮型和雙相組織學亞型分別占所有睪丸間皮瘤的60%～75%和20%～40%[12]。生殖系統(tǒng)惡性間皮瘤需要與多種陰囊腫塊相鑒別,包括陰囊轉(zhuǎn)移癌、VHL綜合征、卵巢上皮型睪丸和睪丸腫瘤、繼發(fā)性腺癌、腺瘤樣腫瘤和多形性肉瘤[17-20]。

生殖系統(tǒng)惡性間皮瘤預(yù)后極差,目前沒有統(tǒng)一的治療方案。對于腫瘤局限的患者進行局部睪丸或附睪切除術(shù)是首選治療方案,如果同時合并淋巴結(jié)腫大,建議進行淋巴結(jié)清掃[6]。晚期或復(fù)發(fā)性疾病的患者,在完成根治性切除術(shù)的同時,可以進行放療或化療,但這些輔助性治療只顯示出輕微的效果,缺乏相關(guān)循證醫(yī)學依據(jù)[21-22]。其他包括基因療法和光動力學療法也正在被探索用于治療惡性間皮瘤患者[23]。既往的文獻報道顯示,惡性間皮瘤5年死亡率超過95%,中位生存期僅為23個月[1]。但一項大型SEER數(shù)據(jù)庫臨床數(shù)據(jù)統(tǒng)計了共113例睪丸間皮瘤患者,5年OS和DSS分別為49%和58%,10年OS和DSS分別為33%和45%,顯示出相對較為良好的預(yù)后[4]。超過60%的患者復(fù)發(fā)發(fā)生在診斷后頭兩年[24]。精索或陰囊的浸潤被認為是局部復(fù)發(fā)的危險因素,而較差的預(yù)后通常與診斷時年齡、存在壞死、性別、雙向型組織學、腫瘤大于4 cm、高腫瘤分級和分期、淋巴結(jié)受累和轉(zhuǎn)移性疾病有關(guān)[4,25]。既往文獻顯示培美曲塞聯(lián)合鉑類被推薦為治療惡性胸膜間皮瘤的一線化療方案,但在生殖系統(tǒng)惡性間皮瘤患者的效果尚缺乏足夠的文獻支持。本文中,1例附睪惡性間皮瘤患者于附睪根治性切除術(shù)后行培美曲塞聯(lián)合順鉑方案化療,隨訪至第19個月出現(xiàn)肺部轉(zhuǎn)移,后又給予培美曲塞聯(lián)合順鉑聯(lián)合貝伐珠單抗的方案6個周期,目前隨訪至24個月,肺部轉(zhuǎn)移未見進展;1例睪丸惡性間皮瘤患者于睪丸根治性切除術(shù)后行腹膜后淋巴結(jié)清掃術(shù),術(shù)后隨訪17個月未見腫瘤復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移。所以,對于高度可疑生殖系統(tǒng)惡性間皮瘤的患者,我們推薦早期行根治性切除術(shù)。如果合并淋巴結(jié)腫大,可行淋巴結(jié)清掃術(shù),術(shù)后培美曲塞聯(lián)合鉑類化療對于延長患者的生存期可能顯示出一定的效果,但仍需長時間的隨訪觀察。

3 結(jié)論

生殖系統(tǒng)惡性間皮瘤是一種具有高度侵襲性的惡性腫瘤,臨床罕見,沒有典型的臨床特征,易出現(xiàn)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移,術(shù)后需嚴密隨訪。對于有石棉暴露史、發(fā)現(xiàn)陰囊腫塊或腹股溝腫塊及復(fù)發(fā)性睪丸鞘膜積液的患者應(yīng)高度警惕惡性間皮瘤的存在,滲出液中的分子標志物BAP1、MTAP 和 CDKN2A可以幫助早期確診。早期確診后推薦進行積極的根治性手術(shù)治療,淋巴結(jié)腫大的患者建議行淋巴結(jié)清掃術(shù),術(shù)后輔助性化療或許有效,但仍需長期隨訪警惕復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移。