趙盈綺，朱婷，鞏亞偉，高奉 ，錢驛 ，賀忱 ，果森 ，劉壯，付一峰，周敬濱 *

前交叉韌帶（anterior cruciate ligament， ACL）損傷是膝關(guān)節(jié)常見的運(yùn)動損傷之一（姜文斌 等，2022），發(fā)病率為每年10萬人中約有68.6例（Sanders et al.，2016）。前交叉韌帶重建術(shù)（anterior cruciate ligament reconstruction， ACLR）是目前恢復(fù)膝關(guān)節(jié)解剖穩(wěn)定性的主要治療方法之一，是較高水平運(yùn)動人群的有利選擇（周敬濱 等，2020）。在ACLR時常觀察到伴隨損傷，如骨挫傷（孟凡華 等，2021）、半月板（侯永新 等，2019）和軟骨損傷（Brambilla et al.，2015）。相較單純ACL損傷，合并軟骨損傷的ACL損傷的預(yù)后可能不同。目前，診治這種類型的ACL損傷存在爭議。近年來，與ACL損傷相關(guān)的軟骨損傷研究熱點(diǎn)問題主要集中在伴隨軟骨損傷ACLR手術(shù)時機(jī)選擇及對ACLR術(shù)后影響方面，其確切流行病學(xué)特征、病理生理學(xué)特征、對ACLR的影響以及最佳治療方法等方面仍然存在爭議。加深對此種聯(lián)合損傷的了解，有助于為選擇手術(shù)時機(jī)提供參考，以減少軟骨損傷的發(fā)生。同時，更加合理地評估患者術(shù)前聯(lián)合損傷的情況，將有助于明確手術(shù)預(yù)期以及選擇更好的治療方案。本研究將圍繞此種聯(lián)合損傷的發(fā)生率和損傷特點(diǎn)、損傷機(jī)制、術(shù)后療效影響及治療的相關(guān)進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 聯(lián)合損傷發(fā)生率與影響因素

ACL伴隨軟骨損傷的發(fā)生率為15.6%～97.0%（Kluczynski et al.，2013；Krutsch et al.，2017）。準(zhǔn)確描述軟骨損傷特點(diǎn)應(yīng)包括分級、部位以及面積等（Jones et al.，2019）。有研究顯示，ACL損傷伴隨的軟骨損傷分布位置并不均勻，股脛關(guān)節(jié)損傷率高于髕股關(guān)節(jié)，常見的損傷部位為股骨內(nèi)側(cè)髁（Chavez et al.，2020），損傷率在10.02%～58.20%（Brambilla et al.，2015； Maffulli et al.， 2003）。國際軟骨修復(fù)學(xué)會（International Cartilage Regeneration and Joint Preservation Society， ICRS）分級和Outerbridge分級是目前常見的軟骨損傷分級標(biāo)準(zhǔn)。研究表明，盡管標(biāo)準(zhǔn)不一致，但相似的是2種分類標(biāo)準(zhǔn)下發(fā)生率最高的均為代表深度未累及軟骨下骨的部分軟骨損傷（Outerbridge Ⅱ級和ICRS Ⅱ級）（劉治軍 等，2019； Taketomi et al.，2018）。

有研究顯示，軟骨損傷發(fā)生率和嚴(yán)重程度均與ACL損傷時間明顯相關(guān)。Cristiani等（2021）將3 976例ACL損傷患者按病程分類，發(fā)現(xiàn)軟骨損傷發(fā)生率隨ACL損傷時間顯著增加。Prodromidis等（2021）發(fā)現(xiàn)，ACL損傷3個月內(nèi)低級別軟骨損傷明顯較多，而12個月后高級別軟骨損傷明顯增多，提示，軟骨損傷程度隨ACL損傷時間增加而升高。但目前軟骨損傷進(jìn)展顯著的時間范圍存在較大爭議，是當(dāng)前研究熱點(diǎn)問題之一，可從減少伴隨軟骨損傷角度指導(dǎo)手術(shù)時機(jī)的選擇。Everhart等（2019）發(fā)現(xiàn)，延遲手術(shù)5個月，高級別內(nèi)側(cè)軟骨損傷風(fēng)險顯著增加。一項(xiàng)系統(tǒng)綜述和薈萃分析（Prodromidis， 2021）比較ACL損傷3、6和12個月軟骨損傷發(fā)生率，發(fā)現(xiàn)3個月時低級別軟骨損傷已經(jīng)出現(xiàn)顯著升高。因此，建議ACL損傷患者進(jìn)行早期ACL重建，以減少關(guān)節(jié)內(nèi)軟骨損傷程度。

除損傷時間外，還有其他相關(guān)因素可能影響ACL伴隨軟骨損傷發(fā)生率，如年齡、性別、身體質(zhì)量指數(shù)（body mass index， BMI），是否合并半月板損傷、再傷史等。有研究發(fā)現(xiàn)，年齡≥30歲與軟骨損傷風(fēng)險較高相關(guān)（Cristiani et al.，2021）。而Cain等（2017）認(rèn)為，年齡＞22歲的ACL損傷患者軟骨損傷率較高。這些研究表明，隨年齡增加，ACL損傷患者伴隨軟骨損傷的概率可能會增加，但如何選擇年齡分界線仍需進(jìn)一步討論。ACL損傷患者男、女性別組間伴隨軟骨損傷的情況，爭議較大（鄭雷 等，2021）。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)性別不會對軟骨損傷產(chǎn)生影響（羅奮棋 等，2019；Cristiani et al.，2021）。而Fok等（2015）認(rèn)為，男性ACL損傷患者更易伴隨軟骨損傷。與之相反，Brambilla等（2015）則發(fā)現(xiàn)女性患者更易伴隨股骨內(nèi)側(cè)髁軟骨損傷。同時，研究還發(fā)現(xiàn)，伴隨軟骨損傷率隨BMI升高而增加。但Cristiani等（2021）并未發(fā)現(xiàn)軟骨損傷與BMI之間存在相關(guān)性。還有研究發(fā)現(xiàn)，有ACL再傷史以及同時存在半月板損傷的患者，軟骨損傷風(fēng)險似乎更高（羅奮棋 等，2019；Fok，2015）。因此，尚需更高證據(jù)等級、更大規(guī)模的流行病學(xué)研究進(jìn)一步驗(yàn)證相關(guān)因素，以有益于更準(zhǔn)確地評估患者損傷情況，并指導(dǎo)規(guī)避風(fēng)險。

2 ACL損傷可能導(dǎo)致軟骨損傷的病理生理學(xué)機(jī)制

ACL合并的軟骨損傷包括創(chuàng)傷導(dǎo)致的急、慢性創(chuàng)傷和軟骨退變。急性ACL損傷時，可能直接導(dǎo)致軟骨損傷。有研究認(rèn)為，ACL具有抵抗脛骨前移、內(nèi)側(cè)平移、內(nèi)旋的功能，ACL損傷可導(dǎo)致膝關(guān)節(jié)生物力學(xué)的改變，引起慢性創(chuàng)傷（Sutter et al.，2019）。同時有研究發(fā)現(xiàn)，ACL損傷會引起膝關(guān)節(jié)生化穩(wěn)態(tài)改變（Amano et al. ，2018），可能是軟骨退變甚至逐漸發(fā)展為骨關(guān)節(jié)炎的重要影響因素。

2.1 生物力學(xué)

正常機(jī)械負(fù)荷對軟骨發(fā)育和維持穩(wěn)定至關(guān)重要。ACL損傷導(dǎo)致脛股關(guān)節(jié)、髕股關(guān)節(jié)機(jī)械負(fù)荷的異常改變是其進(jìn)展為骨關(guān)節(jié)炎（osteoarthritis，OA）的一個重要因素。有研究認(rèn)為，膝關(guān)節(jié)運(yùn)動學(xué)改變可能導(dǎo)致脛股關(guān)節(jié)、髕股關(guān)節(jié)軟骨接觸應(yīng)力的改變（Slater et al.， 2017）。運(yùn)動學(xué)研究顯示，ACL損傷后，靜態(tài)下脛骨可能相對于股骨過度前移和內(nèi)旋（Stockton et al.，2021）；屈曲時，髕股關(guān)節(jié)運(yùn)動軌跡改變，表現(xiàn)為髕骨側(cè)向傾斜和橫向平移 （Shin et al.，2009）。

同時，相關(guān)生物力學(xué)研究進(jìn)一步量化ACL損傷對軟骨的影響。單腿跳躍后，ACL損傷引發(fā)的髕骨軟骨應(yīng)變顯著高于健側(cè)（Owusu-Akyaw et al.，2018）。Sutter等（2019）發(fā)現(xiàn)，急性ACL損傷的膝關(guān)節(jié)股骨內(nèi)側(cè)髁（近髁間窩側(cè)）軟骨的壓縮應(yīng)變升高和軟骨厚度損失，慢性ACL損傷（＞1年）的患者軟骨進(jìn)一步變薄；步行后ACL損傷膝關(guān)節(jié)的股骨內(nèi)側(cè)髁（近髁間窩側(cè)）和脛骨平臺的軟骨壓縮應(yīng)變顯著高于健側(cè) （Crook et al.，2021）。可能與股骨相對內(nèi)旋，脛骨髁間隆起撞擊髁間窩及股骨內(nèi)側(cè)髁軟骨有關(guān)。然而，相關(guān)研究并未闡明軟骨負(fù)荷改變與運(yùn)動學(xué)改變及軟骨退變之間的相關(guān)性及具體機(jī)制，仍需大樣本量的縱向研究以闡明ACL損傷到ACLR后軟骨的負(fù)荷變化與運(yùn)動學(xué)改變及軟骨損傷之間特異性關(guān)系。

有研究通過微觀生物力學(xué)實(shí)驗(yàn)對機(jī)械負(fù)荷改變與軟骨損傷的內(nèi)在聯(lián)系進(jìn)行補(bǔ)充（Ojanen et al.，2020）。關(guān)節(jié)軟骨由水、蛋白聚糖、膠原蛋白組成，是一種具有粘彈性特性的無神經(jīng)、無血管性組織。軟骨膠原纖維網(wǎng)絡(luò)負(fù)責(zé)關(guān)節(jié)軟骨的拉伸和動態(tài)壓縮剛度，固定電荷密度（fixed charge density， FCD）由帶負(fù)電荷的蛋白聚糖的糖胺聚糖構(gòu)成，提供了軟骨在機(jī)械平衡時的主要壓縮剛度。Ojanen等（2020）發(fā)現(xiàn)，ACL損傷會引起兔股骨髁軟骨剛度降低，股骨髕骨生物力學(xué)改變。同時導(dǎo)致股骨內(nèi)外側(cè)髁、外側(cè)脛骨平臺、髕骨軟骨FCD丟失，髕骨股骨溝和股骨內(nèi)外側(cè)髁膠原蛋白方向發(fā)生微小改變，從而發(fā)生軟骨損傷。

2.2 分子機(jī)制

ACL損傷導(dǎo)致軟骨退變的原因較為復(fù)雜，與膝關(guān)節(jié)生化穩(wěn)態(tài)紊亂、炎性反應(yīng)等相關(guān)（鄭力銘，2022）。既往研究發(fā)現(xiàn)，促炎細(xì)胞因子和抗炎細(xì)胞因子，如白細(xì)胞介素（interleukin， IL）1α、IL-1β、腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor， TNF）α、干擾素（interferon， IFN）γ、IL-1ra及基質(zhì)金屬蛋白酶（matrix metalloproteinases， MMPs）與ACL損傷后軟骨退變相關(guān)，但炎性因子與軟骨退化之間具體機(jī)制尚未闡明（Harkey et al.， 2015）。有研究發(fā)現(xiàn)，關(guān)節(jié)軟骨可能是炎性因子IL-1α的重要來源（Donnenfield et al.， 2022），對二者關(guān)系進(jìn)行補(bǔ)充。Amano等（2018）發(fā)現(xiàn)，ACL損傷早期關(guān)節(jié)液中炎性因子（IL-6、IL-8、IL-10、TNFα）。降解酶（MMP-1、MMP-3）濃度較低及軟骨分解產(chǎn)物（硫酸化糖胺聚糖）濃度較高與ACLR后3年軟骨退行性改變相關(guān)。該研究進(jìn)一步補(bǔ)充炎性因子與晚期軟骨預(yù)后之間聯(lián)系，但也并未闡明其具體機(jī)制。

具有高通量優(yōu)勢的組學(xué)研究進(jìn)一步闡明ACL損傷導(dǎo)致軟骨退變潛在途徑和機(jī)制（朱婷 等，2021）。King等（2020）應(yīng)用蛋白組學(xué)技術(shù)，觀察到急性ACL損傷后細(xì)胞因子-細(xì)胞因子受體通路和破骨細(xì)胞分化通路的上調(diào)。同時ACL損傷早期蛋白聚糖片段、MMP-1、MMP-3和金屬肽酶域12增加，這些標(biāo)志物與軟骨退化及OA相關(guān)，提示，ACL損傷早期炎性反應(yīng)和軟骨退變可能是導(dǎo)致OA的潛在機(jī)制。Liu等（2021）應(yīng)用基因組學(xué)技術(shù)，在大鼠ACL橫斷和內(nèi)側(cè)半月板切除后，發(fā)現(xiàn)了22個失調(diào)基因和軸突導(dǎo)向通路與軟骨退變相關(guān)。Hu等（2021）通過代謝組學(xué)技術(shù)在新西蘭白兔ACL橫斷后，發(fā)現(xiàn)5種差異代謝物（N1-乙酰亞精胺、2-氨基-1，3，4-十八烷三醇、L-苯丙氨酸、5-羥基-L-色氨酸和L-色氨酸）與軟骨早期退變高度相關(guān)。李捷婷（2021）通過代謝組學(xué)技術(shù)，發(fā)現(xiàn)ACL損傷可能誘導(dǎo)大鼠的血清葡萄糖濃度升高，損害軟骨細(xì)胞功能促使其變性；在損傷早期，大鼠牛磺酸水平變化可能與軟骨骨贅形成相關(guān)?？傮w而言，組學(xué)研究對ACL損傷與軟骨退變的關(guān)系及潛在機(jī)制進(jìn)一步闡釋，但尚不夠詳盡。在未來研究中可通過多組學(xué)技術(shù)聯(lián)合進(jìn)一步闡明。同時目前組學(xué)研究只關(guān)注到軟骨退變，暫無組學(xué)研究對ACL合并軟骨創(chuàng)傷的相關(guān)生物標(biāo)志物進(jìn)行研究，可通過組學(xué)技術(shù)檢測ACL損傷合并軟骨損傷內(nèi)環(huán)境變化及其與預(yù)后相關(guān)性，為聯(lián)合損傷患者進(jìn)一步提供生物標(biāo)志物和潛在治療靶點(diǎn)。

3 軟骨損傷對ACLR臨床療效的影響

近年來，軟骨損傷對ACLR臨床療效影響的評價指標(biāo)主要為患者報告的結(jié)局指標(biāo)（patient reported outcomes，PRO），包括國際膝關(guān)節(jié)文獻(xiàn)委員會膝關(guān)節(jié)主觀評價表（International Knee Documentation Committee Knee Evaluation Form，IKDC）、KOOS、Marx評分、髕股關(guān)節(jié)生活質(zhì)量量表（SF-12）、Lysholm評分、VAS評分和Tegner評分等以及客觀影像學(xué)結(jié)果（Cantin et al.，2016；Jones et al.，2019），同時探討了ACLR時合并軟骨損傷對術(shù)后并發(fā)癥OA和重返運(yùn)動的影響。

3.1 對主觀功能影響

軟骨損傷的分級、部位以及面積都可能與ACLR后的療效相關(guān)，主觀功能評分能反映患者在ACL損傷和重建后的主觀臨床狀態(tài)和功能，是評估ACLR臨床療效的重要指標(biāo)。有隨訪結(jié)果顯示，高級別軟骨損傷（outerbridgeⅢ～Ⅳ級/ICRS Ⅲ～Ⅳ級）與術(shù)后2～10年內(nèi)主觀功能較差明顯相關(guān)（Senorski et al.，2018；Ulstein et al.，2018a）。Spindler等（2018）報道，ICRS Ⅲ～Ⅳ級軟骨損傷與術(shù)后10年IKDC、KOOS、Marx評分較差相關(guān)。然而，有2項(xiàng)長期隨訪研究均發(fā)現(xiàn)（Balasingam et al.，2018；Wang et al.，2022），伴隨軟骨損傷患者KOOS評分無明顯下降。低級別軟骨損傷是否對PRO產(chǎn)生負(fù)面影響目前爭議較大（R?tterud et al.，2013）。但有2項(xiàng)大樣本量隊列研究結(jié)果相反，Ulstein等（2018b）發(fā)現(xiàn)，ICRS I～Ⅱ級是術(shù)后5年對KOOS評分具有統(tǒng)計學(xué)意義的不良影響的指標(biāo)。而R?tterud等（2013）發(fā)現(xiàn)，術(shù)后2年ICRS I～Ⅱ級軟骨損傷未影響患者的KOOS評分。KOOS評分能較好預(yù)測患者ACLR后的膝關(guān)節(jié)疼痛，并可能與進(jìn)展為骨關(guān)節(jié)炎相關(guān)（Ware et al.，2018）。由于2項(xiàng)隊列研究隨訪時間存在差異，尚需進(jìn)一步探討低級別軟骨損傷在術(shù)后不同時間段內(nèi)對患者主觀功能的影響及其具體機(jī)制，特別是對于KOOS的影響。

探究軟骨損傷分布與術(shù)后PRO相關(guān)性研究目前已有開展。研究證明，髕骨關(guān)節(jié)和內(nèi)側(cè)間室軟骨損傷與術(shù)后PRO評分差相關(guān)（McAllister et al.，2014）。Brophy等（2021）報道，合并髕股關(guān)節(jié)及內(nèi)側(cè)間室軟骨損傷與ACLR患者報告（IKDC、KOOS、Marx評分）結(jié)果較差相關(guān)。Cox等（2014）發(fā)現(xiàn)，股骨內(nèi)側(cè)髁outerbridge 4級軟骨損傷顯著降低患者術(shù)后Marx評分。有研究對兩部位軟骨損傷進(jìn)行比較，與脛股關(guān)節(jié)軟骨損傷患者相比，SF-12和Lysholm評分顯著降低（Cinque et al.，2018）。還有研究發(fā)現(xiàn)，病灶≥2 cm2與術(shù)后PRO評分相關(guān)。Ulstein等（2018b）發(fā)現(xiàn)對于ICRS I～Ⅱ級的患者，病灶≥2 cm2時，KOOS評分較低。Wang等（2022）研究證明，病灶＞2 cm2是ACLR后IKDC評分較低的最強(qiáng)預(yù)測因子。Sofu等（2021）通過疼痛視覺模擬量表（VAS）評分、Lysholm評分、Tegner活動量表，X線及MRI對臨床狀態(tài)進(jìn)行評估，發(fā)現(xiàn)軟骨病灶面積＞2 cm2和內(nèi)翻角＞5°是其臨床狀態(tài)較差的主要風(fēng)險因素。

3.2 對術(shù)后OA進(jìn)展的影響

目前，合并軟骨損傷是否會影響術(shù)后OA進(jìn)展存在爭議。有隨機(jī)對照試驗(yàn)10～20年隨訪結(jié)果表明，ACL重建時存在合并損傷會增加OA風(fēng)險（Senorski et al.，2019）。這與Cantin等（2016）在一項(xiàng)回顧性研究中結(jié)論一致，研究發(fā)現(xiàn)ACL重建時合并軟骨損傷是術(shù)后12年OA的危險因素。然而，Jones等（2019）以術(shù)后早期X線為依據(jù)，發(fā)現(xiàn)對于較為年輕（＜35歲）的伴隨軟骨損傷患者，術(shù)后2～3年P(guān)TOA的風(fēng)險不會增加。但該研究納入人群較為年輕，且隨訪時間較短。由于進(jìn)展為OA可能需要較長時間，需更長隨訪時間及全面客觀的隨機(jī)試驗(yàn)進(jìn)一步比較合并軟骨損傷患者和單純ACL損傷患者之間術(shù)后不同時間點(diǎn)OA進(jìn)展情況。

3.3 對重返運(yùn)動的影響

股四頭肌力量是評價ACLR重返運(yùn)動時較常使用的指標(biāo)，建議自體腘繩肌移植患者患側(cè)股四頭肌力達(dá)到80%～85%方可恢復(fù)體育活動（Barber-Westin， 2011）。Everhart等（2020）認(rèn)為，ACL重建時合并Ⅱ～Ⅳ級軟骨損傷與術(shù)后6月等速伸肌肌力達(dá)到≥90%肢體對稱指數(shù)的低可能性相關(guān)。Krych等（2015）發(fā)現(xiàn)，伴隨微小軟骨損傷（outerbridgeI級及以下）與術(shù)后6個月等速肌力測試達(dá)到≥85%肢體對稱指數(shù)呈顯著負(fù)相關(guān)。Muller等（2022）評估ACLR后1～5年重返運(yùn)動情況，發(fā)現(xiàn)ACLR時伴隨軟骨損傷患者重返傷前運(yùn)動水平的可能性較低。Sandon等（2015）對205名ACLR的足球運(yùn)動員問卷調(diào)查發(fā)現(xiàn)，合并軟骨損傷是運(yùn)動員ACLR后重返足球運(yùn)動的獨(dú)立負(fù)性預(yù)測因素。

4 軟骨損傷治療的選擇

治療合并軟骨損傷的ACL損傷時，對于軟骨損傷的治療選擇包括不做特殊處理、關(guān)節(jié)清理術(shù)、微骨折、自體和同種異體骨軟骨移植、自體軟骨細(xì)胞移植等外科技術(shù)。軟骨細(xì)胞和ACL愈合能力均較差，基于細(xì)胞的再生醫(yī)學(xué)方法，作為外科技術(shù)的輔助治療已廣泛應(yīng)用于治療軟骨缺損。而對于膝關(guān)節(jié)不穩(wěn)定等合并癥的治療已成為再生治療取得成功的必備條件和研究方向（Krych et al.，2020）。近年來，幾種生物制劑（如間充質(zhì)干細(xì)胞、骨髓抽吸濃縮物等）在軟骨和韌帶損傷修復(fù)中展現(xiàn)出巨大潛力。

4.1 聯(lián)合手術(shù)治療

微骨折（microfracture， MF）對于缺損面積＜2 cm2患者表現(xiàn)出較佳的治療效果（代嶺輝 等，2022），然而在聯(lián)合損傷中的效果存在爭議。一方面，已有研究證明，ACLR同時進(jìn)行微骨折術(shù)治療小軟骨缺損，術(shù)后主觀功能顯著改善。Walter等（2020）報道，ACLR同時進(jìn)行微骨折術(shù)患者術(shù)后主觀功能與X線結(jié)果優(yōu)于穩(wěn)定膝關(guān)節(jié)進(jìn)行單純微骨折治療患者，這可能與ACL重建骨髓道鉆孔會增加生長因子和干細(xì)胞流入相關(guān)。另一方面，相關(guān)研究表明，對于小軟骨缺損，與ACLR同時不做特殊處理和僅進(jìn)行關(guān)節(jié)清理術(shù)相比，微骨折術(shù)后主觀功能與客觀影像學(xué)結(jié)果并未展現(xiàn)出優(yōu)勢（Sofu et al.，2021；Ulstein et al.，2018a）。軟骨損傷＞2 cm2和內(nèi)翻角＞5°是ACLR同時微骨折術(shù)后療效差相關(guān)影響因素（Sofu et al.，2021）。

自體骨軟骨移植（osteochondral autograft transplantation，OAT）技術(shù)適用于較小至中等軟骨損傷（2～4 cm）（Richter et al.， 2016）。有研究表明，與微骨折相比，ACLR合并自體骨軟骨移植術(shù)后3年IKDC評分有顯著性優(yōu)勢（Imade et al.，2013）。有研究顯示（Gudas et al.，2013；Picart et al.，2021），OAT聯(lián)合ACLR可改善術(shù)后中期主觀功能，且不影響移植物松弛度、主觀功能評分、放射學(xué)結(jié)果及重返運(yùn)動時間與在穩(wěn)定膝關(guān)節(jié)中一致。鮮見關(guān)于ACLR同時進(jìn)行同種異體骨軟骨移植（osteochondral allograft， OCA）的研究，但現(xiàn)有文獻(xiàn)表明，ACL重建史對異體骨軟骨移植無明顯影響，早期、中期術(shù)后主觀功能顯著改善，與穩(wěn)定膝關(guān)節(jié)中相似（Tírico et al.，2018；Wang et al.，2017）。尚需進(jìn)一步隨機(jī)對照試驗(yàn)對ACLR聯(lián)合OCA技術(shù)的臨床療效進(jìn)行驗(yàn)證。

對于中到大（＞4 cm）軟骨缺損患者，自體軟骨細(xì)胞移植（autologous chondrocyte implantation， ACI）是關(guān)節(jié)軟骨再生的有效選擇，包括骨膜ACI、膠原膜ACI、基質(zhì)誘導(dǎo)ACI（matrix-induced ACI， MACI）和自體軟骨微粒復(fù)合支架材料移植ACI術(shù)等。研究表明，術(shù)后早期ACI聯(lián)合ACLR顯示出良好的主觀功能結(jié)果，KOOS評分和NAS評分有顯著改善，與在穩(wěn)定膝關(guān)節(jié)中ACI無顯著差別（Mehl et al.，2022），但并未達(dá)到不合并軟骨損傷ACLR術(shù)后主觀功能水平。針對ACL損傷合并平均8.4 cm2的大軟骨損傷，Pike等（2017）發(fā)現(xiàn)，ACLR聯(lián)合ACI在術(shù)后中、后期可適度改善疼痛和功能。同時該研究認(rèn)為，ACL聯(lián)合ACLR潛在優(yōu)勢在于，可對錯位或擴(kuò)大的骨隧道進(jìn)行修復(fù)。對于ACI聯(lián)合ACLR，較大損傷面積與術(shù)后結(jié)果之間存在顯著負(fù)相關(guān)（Dhinsa et al.，2015）。

總體而言，與聯(lián)合軟骨手術(shù)相比，ACL重建過程中不伴隨軟骨損傷的患者術(shù)后臨床療效更好。然而，如果存在軟骨損傷，聯(lián)合手術(shù)治療展現(xiàn)出較好的臨床結(jié)果，與膝關(guān)節(jié)穩(wěn)定狀態(tài)下相似，甚至有其獨(dú)特的優(yōu)勢。但同時也有研究發(fā)現(xiàn)，ACLR聯(lián)合外科技術(shù)修復(fù)軟骨損傷的患者重返傷前運(yùn)動水平的可能性低（Muller et al.，2022）且術(shù)后感染風(fēng)險高（Roecker et al.，2022）。

4.2 基于細(xì)胞的再生治療

間充質(zhì)干細(xì)胞（mesenchymal stem cells， MSCs）具有高度自我更新能力和多項(xiàng)分化潛能。一方面，MSCs已通過植入或膝關(guān)節(jié)注射等方式單獨(dú)治療軟骨損傷或作為手術(shù)技術(shù)的輔助（Jo et al.，2017）。一項(xiàng)隨機(jī)對照試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，單獨(dú)關(guān)節(jié)內(nèi)注射自體脂肪組織衍生MSCs可顯著改善6個月隨訪時的臨床結(jié)果，同時降低缺損大小并增加關(guān)節(jié)中的軟骨量（Lim et al.，2021）。當(dāng)被用于手術(shù)技術(shù)輔助時，另一項(xiàng)隨機(jī)對照試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，微骨折同時移植自體骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞術(shù)后MOCART 評分顯著高于單純微骨折，表明軟骨愈合更好（Hashimoto et al.，2019）。但Koh等（2016）并未觀察到微骨折植入脂肪來源間充質(zhì)干細(xì)胞和纖維蛋白膠與單純微骨折組織修復(fù)方面存在顯著差異。

另一方面，MSCs在動物實(shí)驗(yàn)中展現(xiàn)出促進(jìn)ACLR腱骨愈合的能力，但相關(guān)臨床療效的證據(jù)不足。據(jù)報道，ACL等來源于MSCs具有高度分化為韌帶譜系的傾向（Ogata et al.，2018），同時動物實(shí)驗(yàn)展現(xiàn)了良好再生能力促進(jìn)ACLR后腱骨隧道愈合（Bi et al.，2021）。Tie等（2022）建立新西蘭白兔ACLR模型，發(fā)現(xiàn)植入去分化成骨骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞能促進(jìn)ACLR腱骨愈合交界骨生成，增加ACLR早期生物力學(xué)強(qiáng)度。但MSCs對于ACLR臨床試驗(yàn)效果存在爭議。Alentorn-Geli等（2019）報道，ACLR時使用脂肪衍生MSCs，對術(shù)后12個月膝關(guān)節(jié)功能和移植物愈合有所改善，但不具有統(tǒng)計學(xué)差異。

骨髓抽吸濃縮物 （bone marrow aspirate concentrate，BMAC）是通過自體骨髓離心，濃縮MSCs、血小板、白細(xì)胞和生長因子、細(xì)胞因子等成分獲得的一種生物制劑。BMAC已被證明可增加軟骨細(xì)胞增殖和MSCs分化，同時通過抑制促炎細(xì)胞因子來幫助傷口愈合和抗炎（Cotter et al.，2018）。BMAC單獨(dú)或與多種支架聯(lián)合用于治療全層、中度到大的膝關(guān)節(jié)軟骨缺損（Cavinatto et al.，2019）。同時，BMAC可促進(jìn)移植物韌帶化。Forsythe等（2022）發(fā)現(xiàn)，BMAC可以增強(qiáng)ACLR術(shù)后3個月骨-髕腱-骨同種異體移植物MRI高信號強(qiáng)度評分，提示，代謝活動增加，可以加速韌帶化。

富血小板血漿 （platelet-rich plasma， PRP）由自體血液通過離心濃縮獲得，可通過抑制炎癥促進(jìn)組織愈合，同時促進(jìn)膠原合成、細(xì)胞增殖和分化（Moatshe et al.，2017）。PRP較少用于單獨(dú)治療軟骨缺損，但作為軟骨成形術(shù)和微骨折等手術(shù)技術(shù)的輔助，PRP展現(xiàn)了較好的臨床療效（Boffa et al.，2020；Danieli et al.，2021）。然而，有研究發(fā)現(xiàn)，在ACI時聯(lián)合使用PRP可能對軟骨植入和再生有負(fù)面影響（Kato et al.，2022）。與此同時，PRP已被證明可加速ACLR移植物愈合并且臨床療效較好（Radice et al.，2010），但也有研究認(rèn)為，PRP作用下ACL移植物可能形成結(jié)締組織（Sánchez et al.，2010）。目前，盡管再生療法分別在軟骨損傷和ACL損傷中展現(xiàn)了較好的療效和潛力，但對于ACL合并軟骨損傷的效果及臨床療效仍待進(jìn)一步研究。

5 總結(jié)與展望

ACL伴隨軟骨損傷發(fā)生率為15.6%～97.0%，常見的損傷部位為股骨內(nèi)側(cè)髁，多為程度較輕的Ⅱ級損傷。ACL損傷時間是軟骨損傷發(fā)生率的重要影響因素，同時還受其他因素影響，如年齡、性別、身體質(zhì)量指數(shù)、是否合并半月板損傷、再傷史等，但存在一定爭議且具體病理機(jī)制尚不完善。合并軟骨損傷常引起ACLR后主觀功能不良結(jié)果，影響患者重返運(yùn)動，OA風(fēng)險增高等，但有研究也提出了不同觀點(diǎn)，尚待進(jìn)一步研究。研究顯示，聯(lián)合手術(shù)可取得較為理想的軟骨治療效果，但可能對術(shù)后感染和重返運(yùn)動存在負(fù)面影響，仍需進(jìn)一步驗(yàn)證。同時現(xiàn)有外科技術(shù)對于軟骨再生無明顯作用，而再生治療對于軟骨損傷和ACL損傷分別展現(xiàn)出較大潛力，但尚需進(jìn)一步驗(yàn)證其對聯(lián)合損傷的意義。

未來可以從以下方面進(jìn)一步試驗(yàn)和研究：1）對軟骨損傷大小的標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行統(tǒng)一，更準(zhǔn)確描述軟骨損傷。在大型流行病學(xué)研究中更精確全面描述軟骨損傷，進(jìn)一步探究其發(fā)病率及相關(guān)影響因素，加深對此聯(lián)合損傷的了解；2）可通過組合技術(shù)進(jìn)一步闡釋聯(lián)合損傷病理發(fā)展機(jī)制，為ACL損傷合并軟骨損傷提供潛在治療靶點(diǎn)及最佳治療方案；3）可通過更高證據(jù)等級的循證醫(yī)學(xué)進(jìn)一步比較ACLR聯(lián)合不同手術(shù)技術(shù)的優(yōu)劣；4）進(jìn)一步驗(yàn)證再生治療對于聯(lián)合損傷的臨床意義。