姚鈺寧 郝同 托托 曹克剛

偏頭痛是一種常見的慢性神經(jīng)血管性疾病,臨床表現(xiàn)為反復(fù)發(fā)作、一側(cè)或雙側(cè)搏動性的劇烈頭痛,可合并自主神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙如惡心、嘔吐、畏光和畏聲等癥狀,約1/3患者在發(fā)病前可出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)先兆癥狀[1-2]。偏頭痛分為急性期和間歇期,間歇期以預(yù)防為主[3]。偏頭痛屬于中醫(yī)“頭痛”“頭風(fēng)”范疇,間歇期偏頭痛多屬內(nèi)傷頭痛,與肝的功能密切相關(guān),實者多屬肝風(fēng)上擾,可兼有火、痰、瘀;虛者多屬肝血虧虛,可具有氣虛或虛損及腎的表現(xiàn)。中醫(yī)藥貼敷防治偏頭痛歷史悠久,唐代《備急千金要方》《千金翼方》中已有貼敷治療頭痛的記載。本研究對29例間歇期偏頭痛患者進行涌泉穴中藥貼敷治療,探討其臨床療效與安全性,現(xiàn)報告如下。

1 對象與方法

1.1 對象

選取2019年1月至2019年12月就診于北京中醫(yī)藥大學(xué)東直門醫(yī)院腦病科的58例間歇期偏頭痛患者為研究對象。通過隨機信封將患者納入治療組和對照組,每組各29例。治療組男性7例,女性22例;年齡25～57歲;病程2～40年,平均(10.93±9.21)年;每月頭痛發(fā)作天數(shù)(4.21±2.37)天,每月頭痛發(fā)作次數(shù)(3.79±1.92)次;對照組男性7例,女性22例;年齡25～64歲,平均(36.00±11.46)歲;病程2～40年,平均(13.03±10.19)年;每月頭痛發(fā)作天數(shù)(4.76±2.61)天,每月頭痛發(fā)作次數(shù)(4.28±2.00)次。兩組在男女比、年齡、病程、頭痛發(fā)作頻率、時間、程度上比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),具有可比性。本研究通過北京中醫(yī)藥大學(xué)東直門醫(yī)院倫理審查(審批號:DZMEC-KY-2019-28)。

1.2 藥物組成和制備

本研究使用的涌泉穴中藥貼敷藥物組成為:川芎0.25 g、白芷0.25 g、吳茱萸0.25 g、牛膝0.25 g、薄荷油0.1 g,加入適量醋及適量水溶性氮酮。制備方法:將川芎、白芷、吳茱萸及牛膝等比烘干并研成細末,過80目篩后混勻,裝瓶備用。使用時取藥末1 g以0.1 g薄荷油及醋、水溶性氮酮適量調(diào)成膏狀,以真空包裝機密封陰涼處保存。

本研究使用的安慰劑由面粉、食用色素、純凈水組成,制備時將上述材料混合,以真空包裝機密封陰涼處保存。

1.3 納入標準

(1)符合《國際頭痛疾病分類(第3版)》中有典型先兆的偏頭痛和無先兆的偏頭痛間歇期診斷標準[16];(2)符合《中醫(yī)內(nèi)科學(xué)》頭痛病診斷標準[17];(3)年齡18～65歲者(包括18歲和65歲),偏頭痛首次發(fā)病時間≤50歲;(4)有1年以上偏頭痛病史,有3個月病史記錄;(5)偏頭痛發(fā)作1～6次/月,其他類型頭痛不超過6天/月;(6)患者本人自愿參加并簽署或由其直系親屬代簽知情同意書。

1.4 排除標準

(1)每月頭痛天數(shù)大于或等于15天;(2)合并心血管、肝、腎、消化、造血系統(tǒng)等嚴重原發(fā)性疾病;(3)有癲癇、中風(fēng)或其他神經(jīng)系統(tǒng)器質(zhì)性疾病史或精神病史;(4)經(jīng)檢查證實為器質(zhì)性疾病,如蛛網(wǎng)膜下腔出血、腦出血、腦梗塞、血管畸形、動脈炎、高血壓、動脈硬化等疾病引起的頭痛;(4)不能理解或記錄頭痛情況的,不能配合醫(yī)生治療,依從性可能差者(即不能堅持治療)及難以完成療效評估;(5)孕婦及哺乳期婦女;(6)正在參加其它臨床試驗。

1.5 脫落標準

(1)病人自行退出;(2)失訪;(3)因依從性差、嚴重不良事件等,由研究者令其退出。

1.6 治療方法

納入研究后兩組患者頭痛發(fā)作劇烈時都可以服用沒有預(yù)防作用的止痛劑,在此基礎(chǔ)上,對治療組采用涌泉穴中藥貼敷治療,對照組使用安慰劑。使用方法為:將真空包裝的涌泉穴中藥貼敷或安慰劑取出,置于貼敷膠布中央,貼敷于足底涌泉穴位置,5次/周,每次貼敷4～6小時取下。兩組患者均接受連續(xù)4周的治療。

1.7 觀察指標

1.7.1 頭痛發(fā)作頻率 本研究以每月頭痛發(fā)作天數(shù)為主要療效指標,每月頭痛發(fā)作天數(shù)減半率及每月頭痛發(fā)作次數(shù)為次要療效指標,評價頭痛發(fā)作頻率變化情況。在記錄時,當頭痛由于睡眠、治療臨時減輕或有效緩解而在48小時以內(nèi)再次發(fā)作者,均視為1次發(fā)作。頭痛天數(shù)與基線相比減少一半或以上計為頭痛發(fā)作天數(shù)減半,其人數(shù)占總數(shù)比率為頭痛發(fā)作天數(shù)減半率。

1.7.2 頭痛發(fā)作時間 記錄患者每月頭痛發(fā)作總時間,每次頭痛的持續(xù)時間為頭痛發(fā)作開始時間至停止時間,如果患者疼痛時入睡,到醒來時頭痛已消失,則醒來的時間為頭痛停止的時間。

1.7.3 頭痛發(fā)作程度 記錄患者在治療及隨訪期間視覺模擬評分(visual analogue scale,VAS),由醫(yī)師記錄患者選擇的評分。記錄患者止痛劑使用次數(shù)。

1.7.4 偏頭痛PRO量表評分 偏頭痛PRO量表是強調(diào)偏頭痛患者主觀感受的偏頭痛評價量表,包括頭痛情況、軀體癥狀、精神心理狀態(tài)及功能狀態(tài)評分4個維度。記錄患者在治療及隨訪期間偏頭痛PRO量表各維度評分及總分。

1.7.5 藥物安全性 記錄患者治療期間藥物相關(guān)不良反應(yīng)。

1.8 統(tǒng)計學(xué)處理

2 結(jié)果

2.1 頭痛發(fā)作頻率比較

本研究以每月頭痛發(fā)作天數(shù)為主要療效評價指標,每月頭痛發(fā)作次數(shù)、頭痛發(fā)作天數(shù)減半率為次要療效指標。每月頭痛發(fā)作天數(shù)和每月頭痛發(fā)作次數(shù)在治療后均顯著下降,治療組比對照組下降更多,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05),隨訪期與治療前相比,每月頭痛發(fā)作天數(shù)和每月頭痛發(fā)作次數(shù)均顯著下降,但兩組差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表1。治療組的頭痛發(fā)作天數(shù)減半率在治療4周后高于對照組,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05),但差異未持續(xù)至隨訪期(P>0.05)。見表2。

表1 兩組患者頭痛發(fā)作頻率比較

表2 兩組患者的頭痛發(fā)作天數(shù)減半率比較(天,%)

2.2 頭痛發(fā)作時間比較

治療后,治療組的頭痛發(fā)作時間較對照組縮短,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05),隨訪期兩組患者的頭痛發(fā)作時間均較治療前縮短(P<0.05),但兩組間比較無統(tǒng)計學(xué)差異(P>0.05)。見表3。

表3 兩組患者頭痛發(fā)作時間比較小時)

2.3 頭痛發(fā)作程度比較

治療后及隨訪期,治療組的VAS評分顯著下降(P<0.05),治療組比對照組下降更多,差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。治療后,治療組止痛劑使用次數(shù)無明顯下降(P>0.05),隨訪期比治療前,兩組止痛劑使用次數(shù)存在下降(P<0.05),但治療組和對照組的止痛劑使用次數(shù)差異不具有統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表4。

表4 兩組頭痛發(fā)作程度比較

2.4 偏頭痛PRO量表評分

偏頭痛PRO量表中,兩組頭痛情況評分在治療后及隨訪期顯著下降,治療組比對照組下降更明顯,差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。兩組軀體癥狀評分在治療前基線不齊,治療組在治療4周后及隨訪期均有軀體癥狀評分下降,差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。治療后及隨訪期治療組精神心理狀態(tài)評分比對照組下降,差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。兩組功能狀態(tài)評分在治療前基線不齊,在治療后及隨訪期顯著提高(P<0.05),對照組功能狀態(tài)評分在治療后存在提高(P<0.05),但未持續(xù)至隨訪期(P>0.05)。治療組評分總分在治療后及隨訪期顯著下降(P<0.05),對照組無明顯下降(P>0.05),治療組比對照組下降更顯著,差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表5。

表5 偏頭痛PRO量表評分比較分)

2.5 安全性評價

本研究進行期間未出現(xiàn)不良反應(yīng)報道,考慮該涌泉貼敷具有安全性。

3 討論

偏頭痛是最常見的慢性神經(jīng)系統(tǒng)疾病之一,被世界衛(wèi)生組織列為全球第二大致殘性神經(jīng)系統(tǒng)疾病[4]和第三大流行疾病,困擾著全世界約15%的人口[5]。導(dǎo)致嚴重的缺勤、誤工、誤產(chǎn)[6-7],其發(fā)病年齡主要在10～14歲和22～44歲[8],同時與腦血管病、焦慮、抑郁等精神疾病密切相關(guān)[9-12],其防治已成為目前醫(yī)學(xué)研究的重點任務(wù)之一。

偏頭痛具有發(fā)作—緩解的臨床特點,在間歇期的治療以預(yù)防為主[3],西藥以鈣離子拮抗劑、抗癲癇藥、抗抑郁藥等治療為主,但是目前的治療在療效及安全性方面仍存在一定局限。中醫(yī)藥能夠明顯減輕偏頭痛程度,預(yù)防偏頭痛發(fā)作[13],且無明顯毒副反應(yīng)[14],基于臨床經(jīng)驗,中藥貼敷治療偏頭痛具有較好的療效及安全性,且具有患者可及性及接受度高、價格低廉的優(yōu)勢,因此尋找應(yīng)用于偏頭痛防治的足底貼敷中藥制劑,是偏頭痛臨床研究的重要方向。

偏頭痛屬中醫(yī)“頭痛”“頭風(fēng)”等,中醫(yī)藥治療偏頭痛歷史悠久。在中醫(yī)的認識中,頭為“諸陽之會” “清陽之府”,在《靈樞·終始》[15]中便有“病在頭者取之足”之說,《素問·五臟生成篇》認為“頭痛巔疾,下虛上實,過在足少陰巨陽甚則入腎”[16],《針灸聚英·肘后歌》提出“頂心頭痛眼不開,涌泉下針定安泰”[17],清代陳士鐸認為“如人病頭痛者,人以為風(fēng)在頭,不知非風(fēng)也,亦腎水不足而邪火沖于腦法當大補腎水,而頭痛頭暈自除”[18],皆為“上病下治”理論的闡發(fā),后世逐步發(fā)現(xiàn)并肯定了“頭痛醫(yī)腳”這一治療思路。涌泉穴是位于雙足的腎經(jīng)要穴,對涌泉穴的刺激可調(diào)整足少陰經(jīng)氣,治療頭痛。

《理瀹駢文》:“外治之理,即內(nèi)治之理,外治之藥,亦即內(nèi)治之藥,所異者法耳。”[19]中藥貼敷的給藥是以經(jīng)絡(luò)學(xué)說為基礎(chǔ),于體表腧穴給藥,經(jīng)皮膚吸收,并刺激穴位,激發(fā)經(jīng)氣,疏通氣血,從而對臟腑功能進行調(diào)節(jié),從而達到扶正祛邪的目的。本研究中選用的方劑具有活血祛風(fēng)、溫經(jīng)止痛的功效,同時首次外用牛膝與薄荷配伍,上下同治,用于治療偏頭痛之寒凝血瘀證。團隊前期對口服該藥物進行了機制和療效研究:該方劑可調(diào)整腦部血管舒縮功能,抑減弱或阻斷疼痛刺激在中樞神經(jīng)的傳導(dǎo),發(fā)揮治療偏頭痛的作用[20-23]。2項臨床研究均證明口服該方劑能有效預(yù)防偏頭痛[24]。

本研究將臨床具有確切有效性的口服藥物,改進組方和制劑,制成外用貼敷,對提高使用藥物的便捷性和安全性進行了探索。依據(jù)中醫(yī)古籍中的理論,將“病在頭者取之足”的理論應(yīng)用于中藥外治法,豐富了偏頭痛的中醫(yī)病機及防治理論。偏頭痛的間歇期治療以口服藥物為主,本研究采用“內(nèi)病外治”“上病下治”的方法,將涌泉穴貼敷應(yīng)用于偏頭痛的治療,突破了內(nèi)服法治療偏頭痛的局限,豐富了中醫(yī)外治法的內(nèi)容。

本研究顯示,涌泉穴中藥貼敷能有效預(yù)防偏頭痛,且具有良好的安全性。但是在研究中也發(fā)現(xiàn)了以下問題。首先,研究中部分療效指標的改善作用未持續(xù)至隨訪期,研究者考慮涌泉穴中藥貼敷可能存在療效依賴,但也可能與研究周期較短、樣本量較小有關(guān);其次,研究應(yīng)用的貼敷藥物由于未添加防腐成分,雖然已采用真空保存,但仍存在藥物變質(zhì)無法長期保存的問題;第三,本研究采用面粉添加食用色素香精的方法制備安慰劑,其保質(zhì)期較藥物更短,導(dǎo)致了患者需要每周到醫(yī)院領(lǐng)取藥物的問題,可能給患者造成不便,影響依從性。

針對以上問題,在后續(xù)的研究中,可進一步完善藥物及安慰劑制劑方法,添加安全的防腐成分,以便研究開展與臨床應(yīng)用。在試驗設(shè)計方面,可參考《國際偏頭痛臨床試驗指南》中對口服藥物預(yù)防偏頭痛療效評價研究方法的推薦,進行干預(yù)3個月、隨訪1個月的臨床研究,進行多中心、更大樣本量的試驗,明確涌泉貼敷預(yù)防偏頭痛的療效及安全性,最終服務(wù)臨床。