梁 宇,陳 穎,王豪杰,任銘心,劉高峰,劉長青
(1.蚌埠醫(yī)學(xué)院臨床醫(yī)學(xué)院,安徽 蚌埠 233000;2.蚌埠醫(yī)學(xué)院生命科學(xué)學(xué)院,安徽 蚌埠 233000)
肝細(xì)胞癌(hepatocellular carcinoma,HCC)是最常見的原發(fā)性肝癌,其發(fā)病率呈不斷上升趨勢,根據(jù)世界衛(wèi)生組織國際癌癥研究機(jī)構(gòu)發(fā)布的2020 年最新癌癥負(fù)擔(dān)數(shù)據(jù)。HCC 是世界范圍內(nèi)第六大癌癥,且死亡率居世界第三[1]。HCC 具有起病隱匿、惡性度高、進(jìn)展快、預(yù)后差和死亡率高等特點(diǎn)。使得HCC 患者的5 年生存率僅為10.1%,但患者若早期及時(shí)發(fā)現(xiàn)且經(jīng)手術(shù)治療,5 年生存率可提高至50%左右[2]。然而,絕大多數(shù)HCC 患者就診時(shí)已處于晚期,此時(shí)手術(shù)治療的效果不好[3]。因此,探索新的預(yù)后預(yù)測和個(gè)體化治療的潛在標(biāo)志物具有重要的臨床意義。
谷氨酰胺在細(xì)胞存活和生長中具有關(guān)鍵作用。谷氨酰胺可通過不同酶和基因通過不同細(xì)胞信號通路的多種作用機(jī)制來合成細(xì)胞生長所需的核酸、脂質(zhì)和蛋白質(zhì)[4]。谷氨酰胺不是必需氨基酸,但卻被認(rèn)為是條件必需氨基酸,尤其是在分解代謝應(yīng)激條件下,如手術(shù)后和創(chuàng)傷等,胃腸道、腎臟和免疫系統(tǒng)等對谷氨酰胺的需求急劇增加[4]。此外,谷氨酰胺與腫瘤惡性進(jìn)展亦密切相關(guān)[5]。由于腫瘤細(xì)胞快速增殖,谷氨酰胺作為腫瘤細(xì)胞供能的養(yǎng)料,以及合成核苷酸、蛋白質(zhì)和GSH 合成等重要前體,致使谷氨酰胺的合成不能滿足腫瘤增殖的需求,此時(shí)谷氨酰胺轉(zhuǎn)變?yōu)闂l件性必需氨基酸[6]。有研究表明,腫瘤細(xì)胞通過谷氨酰胺轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白攝取利用谷氨酰胺,為腫瘤細(xì)胞提供能量和生物合成,從而促進(jìn)腫瘤的惡性進(jìn)展[7]。近期研究表面,谷氨酰胺代謝廣泛參與肝癌的增殖和侵襲轉(zhuǎn)移等環(huán)節(jié),表明谷氨酰胺代謝是肝癌的潛在預(yù)后和治療靶標(biāo)。
免疫療法與手術(shù)、化療和放療一起成為癌癥治療的新的可選方案[8]。谷氨酰胺代謝通過影響腫瘤微環(huán)境(TME),來調(diào)控腫瘤的發(fā)生發(fā)展[9]。在三陰性乳腺癌中,腫瘤細(xì)胞會競爭性地捕食TME 中的谷氨酰胺,導(dǎo)致谷氨酰胺對腫瘤浸潤性T 淋巴細(xì)胞的可用性有限,從而影響其抗腫瘤免疫反應(yīng)[10]。在谷氨酰胺成癮的透明細(xì)胞腎細(xì)胞癌中,腫瘤細(xì)胞對谷氨酰胺的競爭性消耗導(dǎo)致細(xì)胞外谷氨酰胺的局部剝奪,導(dǎo)致Treg 細(xì)胞的增殖和活化,從而抑制Teff 細(xì)胞的抗腫瘤活性[11]。因此,免疫細(xì)胞和癌細(xì)胞中的谷氨酰胺代謝基因組特征是免疫療法和臨床結(jié)果有希望的預(yù)測指標(biāo)。
本研究系統(tǒng)分析了GMRGs 的表達(dá)及其對HCC 患者臨床特征、預(yù)后和治療反應(yīng)的影響。對TCGA 數(shù)據(jù)庫進(jìn)行差異分析,篩選出23 個(gè)差異表達(dá)的GMRGs 基因,并表明其具有較強(qiáng)的相關(guān)性。然后通過單因素cox 篩選出與患者生存狀態(tài)相關(guān)的14個(gè)基因。進(jìn)而通過lasso 回歸和step 多因素cox 篩選出4 個(gè)基因構(gòu)建評分模型,準(zhǔn)確預(yù)測HCC 患者的臨床結(jié)果和免疫和藥物治療效果。本研究以期開發(fā)可行的HCC 免疫和藥物治療方法提供參考。
從TCGA-LIHC 數(shù) 據(jù) 庫(https://portal.gdc.cancer.gov/)中檢索HCC 的RNA 表達(dá)數(shù)據(jù)、體細(xì)胞突變數(shù)據(jù)、CNV 文件和相應(yīng)的臨床病理信息,并利用GEO 數(shù) 據(jù) 庫 (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/geo/)獲取GSE14520 臨床參數(shù)和標(biāo)準(zhǔn)化基因表達(dá)數(shù)據(jù)[12]。從MSigDB 數(shù)據(jù)庫(Hallmark 基因集)獲得了6 個(gè)谷氨酰胺代謝相關(guān)的基因集,去除重復(fù)后共80 個(gè)GMRGs。
在單變量Cox 回歸分析中發(fā)現(xiàn)的與HCC 相關(guān)的14 個(gè)GMRGs,隨后使用R 包“glmnet”進(jìn)行最小絕對收縮和選擇運(yùn)算符(LASSO)回歸分析。為了防止模型的過擬合效應(yīng),通過十倍交叉驗(yàn)證確定了懲罰參數(shù)λ,最終篩出7 個(gè)基因進(jìn)行下一步使用“rms”包的Step 多因素cox。最后選擇4 個(gè)GMRGs基于相應(yīng)系數(shù)和基因表達(dá)量構(gòu)建風(fēng)險(xiǎn)評分模型。每位患者的GMRGs 特征風(fēng)險(xiǎn)評分計(jì)算如下:
Coef(i)和 X(i)表示 GMRGs 相關(guān)的回歸系數(shù)和基因表達(dá)值。采用R 編程語言的套索回歸算法計(jì)算風(fēng)險(xiǎn)評分。通過多個(gè)基因的線性組合計(jì)算的回歸系數(shù)按中位風(fēng)險(xiǎn)評分將受試者分為高風(fēng)險(xiǎn)和低風(fēng)險(xiǎn)兩組。使用“time-ROC”(0.4 版)R 包進(jìn)行1年、3 年和5 年的ROC 曲線分析。
列線圖旨在為肝癌患者提供有價(jià)值的臨床預(yù)測,包括其風(fēng)險(xiǎn)評分和其他臨床病理學(xué)特征,特別是關(guān)于1 年、3 年和5 年的OS。使用“rms”和“regplot”R 包開發(fā)了GMRGs 相關(guān)的臨床病理學(xué)列線圖。然后進(jìn)行了校準(zhǔn)曲線分析和決策曲線分析(DCA),以驗(yàn)證已建立的列線圖的臨床可靠性。
腫瘤免疫功能障礙和排斥(TIDE)算法用于推斷患者對免疫治療的臨床反應(yīng)[13]。IMvigor210 隊(duì)列聯(lián)合抗PD-L1 治療在GMRGs 評分模型與免疫治療反應(yīng)的相關(guān)性研究中進(jìn)行了分析[14]。Mvigor210隊(duì)列的完整數(shù)據(jù)集,包括基因表達(dá)數(shù)據(jù)和臨床信息,均 來 自http://research-pub.gene.com/IMvigor210CoreBiologies。
使用癌癥藥物敏感性基因組學(xué)(GDSC)數(shù)據(jù)集(https://www.cancerrxgene.org/)來評估每個(gè)樣本的化療反應(yīng)。根據(jù)GDSC 數(shù)據(jù),采用半最大抑制濃度(IC50)來估計(jì)藥物反應(yīng)。預(yù)測程序由R 語言中的 "pRRophetic "包承擔(dān)[15]。
與預(yù)后相關(guān)的臨床病理學(xué)因素由單因素cox 和Step Cox 分析確定。分類數(shù)P<0.05 為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。所有統(tǒng)計(jì)分析均由R(版本4.2.1)執(zhí)行。
首先使用TCGA-LIHC 數(shù)據(jù)集鑒定了腫瘤標(biāo)本和正常標(biāo)本中80 個(gè)GMRGs 的表達(dá)水平。共發(fā)現(xiàn)23 個(gè)差異基因(DEGs)(均|logFC|>1,adjustedPvalue<0.05),大部分DEGs 在腫瘤樣本中含量豐富。除了AADAT、GLYATL1、ASS1 和UROC1表達(dá)低于正常組織外,其余基因在HCC 中的表達(dá)均高于正常組織 (圖1A)。同樣,基于TCGA-LIHC中mRNA 表達(dá)水平構(gòu)建的相關(guān)網(wǎng)絡(luò)在這些DEGs之間可以觀察到很強(qiáng)的正相關(guān)(圖1B)。通過String網(wǎng)站建立蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用(PPI)分析,揭示DEGs 具有很強(qiáng)的交互性(圖1C)。下一步確定了HCC 中23 個(gè)GMRGs 的拷貝數(shù)變異(CNV)和體細(xì)胞突變的發(fā)生率。371 個(gè)HCC 樣本中有40 個(gè)(10.78%)出現(xiàn)了基因突變,SLC25A12 基因突變率最高為2%,其余9 個(gè)基因的突變率均為1%(圖1D)。圖1E 顯示染色體上23 個(gè)GMRGs 的CNV 改變位點(diǎn)。上述分析表明,GMRGs 在HCC 中的遺傳和表達(dá)變化具有高度異質(zhì)性,揭示了GMRGs 表達(dá)的不平衡在HCC 的發(fā)生發(fā)展中起著關(guān)鍵作用。
圖1 HCC 中GMRGs 的基因突變和互作情況Fig 1 Mutations and interactions of GMRGs in HCC
基于GMRGs 構(gòu)建了風(fēng)險(xiǎn)預(yù)后模型。單因素COX 分析發(fā) 現(xiàn),在23 個(gè)DEGs 中,只有14 個(gè)預(yù)后相關(guān)基因與患者的OS 相關(guān)(P<0.05)(圖2A)。接下來,將14 個(gè)GMRGs 納入下面的lasso 回歸分析。圖2B-C 進(jìn)行了lasso 回歸和lasso 回歸的十倍交叉驗(yàn)證,結(jié)果保留了7 個(gè)基因進(jìn)行下一步step cox 回歸分析,最終結(jié)果保留4 個(gè)基因用于最終的預(yù)后模型的構(gòu)建。風(fēng)險(xiǎn)評分計(jì)算如下:風(fēng)險(xiǎn)評分=(0.3530 *CAD 表達(dá))+(0.5985 * PPAT 表達(dá))+(0.1797 *PYCR3 表達(dá))+(0.2609 * SLC7A11 表達(dá))。
圖2 風(fēng)險(xiǎn)模型的構(gòu)建Fig 2 Construction of the risk model
進(jìn)一步分析了風(fēng)險(xiǎn)特征的整體分布情況。圖3A、B 表明風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)的4 個(gè)基因在訓(xùn)練集和驗(yàn)證集中具有一致的表達(dá)趨勢,即都在高風(fēng)險(xiǎn)組中高表達(dá)。對兩個(gè)樣本患者的風(fēng)險(xiǎn)評分從低到高排序,結(jié)果顯示在圖3C、D。患者高低組評分和總生存時(shí)間的分布表現(xiàn)在圖3E、F 圖,結(jié)果表明高風(fēng)險(xiǎn)評分的患者生存時(shí)間更短。然后比較了不同臨床信息(生存狀態(tài)、腫瘤臨床分期,腫瘤組織學(xué)分期)中風(fēng)險(xiǎn)評分,可以看出,死亡狀態(tài)、3-4 期的分期都具有更高的風(fēng)險(xiǎn)評分,證明預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)模型對臨床信息也有一定的指導(dǎo)作用。
圖3 TCGA 隊(duì)列和GEO 隊(duì)列中風(fēng)險(xiǎn)分?jǐn)?shù)的生存分析Fig 3 Survival analysis of risk scores in the TCGA cohort and GEO cohort
由于風(fēng)險(xiǎn)評分與患者預(yù)后之間的高度相關(guān)性,我們納入了臨床參數(shù)(年齡、性別和腫瘤臨床分期)來建立列線圖。列線圖用于估計(jì)HCC 患者的1 年、3 年和5 年 OS(圖4A)。該已建立的列線圖的校準(zhǔn)曲線在實(shí)際觀測值和預(yù)測值之間表現(xiàn)出很高的準(zhǔn)確性(圖4C)。此外,估計(jì)了這些臨床因素的AUC值,分別用于預(yù)測1 年,3 年和5 年的OS。如圖D,AUC 值符合預(yù)期,這意味著該列線圖對預(yù)后具有出色的預(yù)測能力。Kaplan-Meier 生存分析顯示,高危組患者的總生存期顯著縮短(圖4B)。同時(shí),在GEO 隊(duì)列中的分析結(jié)果與TCGA 隊(duì)列一致,表面構(gòu)建的列線圖具有較高的準(zhǔn)確性。(圖4E-G)。
圖4 列線圖的構(gòu)建和驗(yàn)證Fig 4 Construction and validation of column line diagrams
低風(fēng)險(xiǎn)組具有較高的TIDE 評分,證明其對免疫治療更不敏感(圖5A)。Dysfunction 評分和Exclusion 評分可以用來解釋這種現(xiàn)象。低風(fēng)險(xiǎn)組具有較高的Dysfunction 評分(圖5B),證明其免疫細(xì)胞功能低下;高風(fēng)險(xiǎn)組Exclusion 評分更高(圖5C),證明其免疫細(xì)胞遭到排斥。然后,為了進(jìn)一步探索GMRGs 在預(yù)測免疫治療反應(yīng)方面的價(jià)值,我們IMvigor210 隊(duì)列分析高危組和低危組接受抗PD-L1 免疫治療效果的差異。免疫治療完全緩解和部分緩解的患者比疾病穩(wěn)定和疾病進(jìn)展的患者風(fēng)險(xiǎn)評分更高(圖5D),意味著高風(fēng)險(xiǎn)人群更可能獲益于免疫治療。E 圖說明了再高風(fēng)險(xiǎn)組患者中,完全緩解和部分緩解的患者占比更高,卡方檢驗(yàn)表明這種差異具有顯著性(P=0.01)。然后比較了高低風(fēng)險(xiǎn)組中腫瘤突變負(fù)荷的差異,結(jié)果不具有顯著性,表明基于GMRGs 的風(fēng)險(xiǎn)模型中TMB 預(yù)測免疫治療不合適。最后比較了免疫檢查點(diǎn)分子在高低風(fēng)險(xiǎn)組中的表達(dá)差異(圖5G),可見大部分免疫檢查點(diǎn)分子都在高風(fēng)險(xiǎn)組高表達(dá),表明高風(fēng)險(xiǎn)組更可能獲益于免疫檢查點(diǎn)抑制劑。
圖5 GMRGs 風(fēng)險(xiǎn)評分模型的免疫治療效果和免疫檢查點(diǎn)差異Fig 5 Immunotherapy effects and immune checkpoint differences in the GMRGs risk score model
使用pRRophetic 算法探討了HCC 患者基于GMRGs 的風(fēng)險(xiǎn)評分與他們對6 種常見抗癌藥物(順鉑、甲胺喋呤、多柔比星、拉帕替尼、尼羅替尼、帕唑帕尼、雷帕霉素、索拉非尼和替吡法尼)的反應(yīng)之間的關(guān)聯(lián)(圖6)。可以看出,除了高風(fēng)險(xiǎn)組拉帕替尼治療效果比較好外,低風(fēng)險(xiǎn)組的化療藥和靶向藥治療情況都要優(yōu)于高危組。
圖6 通過GMRGs 風(fēng)險(xiǎn)模型評估治療反應(yīng)Fig 6 Assessing treatment response through the GMRGs risk model
谷氨酰胺是腫瘤增殖侵襲的重要支撐原料。早有研究表明,肝癌細(xì)胞在缺乏谷氨酰胺的培養(yǎng)基中不能生長,培養(yǎng)基中加入谷氨酰胺越多,細(xì)胞增殖越快,侵襲遷移能力越強(qiáng)[16]。腫瘤細(xì)胞可以通過特異性轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(如溶質(zhì)載體家族1 中性氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)體成員5,SLC1A5)將谷氨酰胺轉(zhuǎn)運(yùn)到細(xì)胞中,然后在谷氨酰胺酶的作用下轉(zhuǎn)化為谷氨酸,再轉(zhuǎn)化為α-酮戊二酸,進(jìn)入三羧酸循環(huán),參與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展和遷移[17,18]。例如,腫瘤細(xì)胞中的谷氨酰胺代謝產(chǎn)物在進(jìn)入三羧酸循環(huán)后為腫瘤進(jìn)展提供能量[19]。谷氨酰胺分解作用產(chǎn)生合成大分子物質(zhì)的原料,如腫瘤細(xì)胞所需的氨基酸、核苷酸、脂肪酸和己糖胺[20]。
免疫細(xì)胞想要增殖并發(fā)揮功能,谷氨酰胺必不可少[21]。如T 細(xì)胞在激活狀態(tài)下需要增加谷氨酰胺的攝入,從而快速增殖,同時(shí)促進(jìn)細(xì)胞因子的分泌[22];谷氨酰胺也可以B 細(xì)胞的增殖和存活[23],并且還促進(jìn)B 細(xì)胞分化為漿細(xì)胞和淋巴細(xì)胞[24]。中性粒細(xì)胞相對于其他白細(xì)胞(如巨噬細(xì)胞和淋巴細(xì)胞)消耗谷氨酰胺的速率最高[25,26]。并且谷氨酰胺通過產(chǎn)生ATP 增強(qiáng)中性粒細(xì)胞中超氧化物的產(chǎn)生,并調(diào)節(jié)NADPH 氧化酶復(fù)合物成分的表達(dá)[27]。
然而TME 中腫瘤細(xì)胞和免疫細(xì)胞對谷氨酰胺的競爭攝取導(dǎo)致谷氨酰胺缺乏,而且腫瘤細(xì)胞對谷氨酰胺的消耗最高,從而影響免疫細(xì)胞的功能[9]。選擇性地阻斷腫瘤細(xì)胞中的谷氨酰胺代謝可以消除TME 中對谷氨酰胺的代謝競爭,同時(shí)釋放谷氨酰胺供免疫細(xì)胞使用,從而增強(qiáng)抗腫瘤免疫反應(yīng)[10,28]。因此谷氨酰胺代謝在腫瘤發(fā)生發(fā)展和免疫功能是否良好,起著重要的調(diào)節(jié)和預(yù)示功能,也是選用免疫治療的一個(gè)可行指標(biāo)。
在本研究中,首先根據(jù)TCGA-LIHC 隊(duì)列確定了差異表達(dá)GMRGs 的轉(zhuǎn)錄改變和表達(dá)水平,并檢測了這些GMRGs 的基因突變情況。盡管這些基因的突變強(qiáng)度較低,但其中大多數(shù)在HCC 患者中上調(diào)并與預(yù)后有關(guān)。然后進(jìn)一步篩選了與HCC 生存有關(guān)的23 個(gè)GMRGs,最后通過lasso 回歸和step cox分 析 保 留4 個(gè) 基 因(CAD、PPAT、PYCR3 和SLC7A11),建立了能夠量化個(gè)體患者特征的評分機(jī)制。不僅有助于建立準(zhǔn)確的預(yù)后模型,而且通過GMRGs 評分分析了免疫和藥物治療效果,能幫助臨床醫(yī)生有效地評估免疫和藥物治療作為治療方案的合理性。
本文篩選出的4 個(gè)GMRGs 差異表達(dá)基因(CAD、PPAT、PYCR3 和SLC7A11)與肝癌的預(yù)后有關(guān)。CAD 是氨甲酰磷酸合成酶2,催化新生嘧啶合成[9]。肝癌中CAD 的酶活性比在正常肝組織中增加了1.3~5.9 倍,與腫瘤生長速率呈正相關(guān)[29]。另有研究表明,精氨酸琥珀酸合酶在癌癥中的活性降低通過激活CAD 和促進(jìn)嘧啶合成來支持增殖[30]。PPAT 是磷酰焦磷酸酰胺轉(zhuǎn)移酶,催化輔酶A 的生物合成[31]。PPAT 在肺腺癌中的表達(dá)被證明增加,并且與患者的疾病預(yù)后有關(guān)[32]。PPAT 抑制表達(dá)影響了神經(jīng)內(nèi)分泌癌3 種細(xì)胞系的生長,與患者的預(yù)后不良有強(qiáng)相關(guān)性[33]。PYCR3 是吡咯啉-5-甲酸酯還原酶3,它是一種參與從鳥氨酸生物合成脯氨酸的細(xì)胞質(zhì)酶,在結(jié)直腸癌中表達(dá)上調(diào),是癌細(xì)胞存活和增殖所必須的[34]。溶質(zhì)載體家族7 成員11(SLC7A11)是一種氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白,經(jīng)常在人惡性腫瘤中過度表達(dá)[35]。SLC7A11 的表達(dá)和活性通過多種機(jī)制受到腫瘤細(xì)胞中癌基因和腫瘤抑制因子的精細(xì)調(diào)控,對胱氨酸和谷氨酸具有高度特異性[36]。在胰腺導(dǎo)管腺癌中,敲低SLC7A11 會抑制腫瘤生長和轉(zhuǎn)移擴(kuò)散[37]。上述4 個(gè)基因高表達(dá)均會提高腫瘤的增殖速率,與肝癌高危組中風(fēng)險(xiǎn)四基因高表達(dá)相關(guān),提示患者的不良預(yù)后。
然后根據(jù)篩選出的4 個(gè)GMRGs 構(gòu)建肝癌風(fēng)險(xiǎn)評分模型,并將患者群體分成高危和低危兩個(gè)亞群。KM 曲線表明兩組具有顯著的生存差異,并通過ROC 曲線驗(yàn)證其對1 年、3 年和5 年OS 的預(yù)測穩(wěn)健性。因此GMRGs 評分模型對患者的預(yù)后具有可靠的預(yù)測能力。最后發(fā)現(xiàn),與風(fēng)險(xiǎn)評分相關(guān)的4 個(gè)基因在高風(fēng)險(xiǎn)組中均高表達(dá),與高風(fēng)險(xiǎn)組的預(yù)后較差有關(guān)。同時(shí)比較了不同臨床信息的風(fēng)險(xiǎn)評分,結(jié)果表明生存狀態(tài)、臨床分期和組織學(xué)分級都具有更高的風(fēng)險(xiǎn)評分,說明構(gòu)建的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)后模型其對臨床信息仍有一定的指導(dǎo)作用。通過TIDE 算法和IMvigor210 隊(duì)列評估了高低危險(xiǎn)組的免疫治療情況差異。發(fā)現(xiàn)低風(fēng)險(xiǎn)組的免疫治療沒有高風(fēng)險(xiǎn)組效果好,低風(fēng)險(xiǎn)組的免疫細(xì)胞功能低下,高風(fēng)險(xiǎn)組的免疫細(xì)胞遭到排斥。筆者猜測功能低下的免疫細(xì)胞常常很難逆轉(zhuǎn)為功能正常,所以免疫治療效果常不好,免疫排斥的腫瘤只要解除了排斥狀態(tài),細(xì)胞功能正常即可發(fā)揮免疫作用,所以常對免疫治療效果更好,這需要后續(xù)進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證。IMvigor210隊(duì)列分析同樣表明高危組的免疫治療效果要好于低危組。同時(shí),對兩組的免疫檢查點(diǎn)表達(dá)情況做了比較,發(fā)現(xiàn)高危組表達(dá)大部分的免疫檢查點(diǎn)分子,表明高風(fēng)險(xiǎn)組更能獲益于免疫檢查點(diǎn)抑制劑。最后,比較了高低危兩組的抗癌藥物治療情況,結(jié)果表明低危組可能更適宜藥物治療。因此,高危組更適合免疫療法,而低危組更適合藥物治療。
總之,研究表明了谷氨酰胺代謝對HCC 的影響和GMRGs 相關(guān)療法的新見解,但還有很多局限性。這些數(shù)據(jù)是從公共數(shù)據(jù)庫獲得的回顧性數(shù)據(jù),開展前瞻性研究和完整的體內(nèi)體外實(shí)驗(yàn)以驗(yàn)證和優(yōu)化GMRGs 相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)評分模型非常重要。研究結(jié)果為HCC 患者選擇合適的治療方法和預(yù)后預(yù)測提供新的思路和方向。
作者貢獻(xiàn)度說明:
梁宇:文章設(shè)計(jì)、數(shù)據(jù)分析及手稿撰寫;陳穎、王豪杰和任銘心:相關(guān)文獻(xiàn)搜集與整理,數(shù)據(jù)分析;劉長青、劉高峰:提供整體思路和修改意見。
所有作者聲明不存在利益沖突關(guān)系。