魏薇　彭南求

【摘要】? 新冠疫情對(duì)于人們的生活產(chǎn)生了巨大影響，由于新型冠狀病毒傳染性強(qiáng)，新冠疫情迅速波及全球，確診人數(shù)突破1億，死亡人數(shù)也超240萬(wàn)，全球團(tuán)結(jié)共克難關(guān)，新冠疫苗的研發(fā)迫在眉睫。本文主要針對(duì)于新冠的致病特點(diǎn)、傳播方式及目前新冠疫苗的種類及優(yōu)缺點(diǎn)進(jìn)行了分析。

【關(guān)鍵詞】? 新型冠狀病毒肺炎；致病特點(diǎn)；傳播方式；疫苗

New coronavirus characteristics and vaccine analysis

Wei Wei，Peng Nanqiu.The School of Medical Technology of Shanghai Medical College， Shanghai? 201318

【Abstrac】? The COVID-19 has had a huge impact on people's lives， due to the huge infectious nature of the new coronavirus， the new crown outbreak quickly spread around the world， the number of confirmed people exceeded 100 million， the death toll has increased to 2.4 million. Global solidarity is at a difficult time， and the development of a new crown vaccine is imminent. This paper mainly analyzes the pathogenic characteristics of the new crown， the mode of transmission and the types and advantages and disadvantages of the current new crown vaccine.

【Key Words】? COVID-19；Pathogenic character；Mode of transmission；Vaccine

中圖分類號(hào)：R181? ? ? ? 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A? ? ? ? 文章編號(hào)：1672-1721（2023）01-0115-03

DOI：10.19435/j.1672-1721.2023.01.038

2019年末我國(guó)暴發(fā)的新型冠狀肺炎疫情是由一種新型嚴(yán)重急性呼吸綜合征冠狀病毒所引發(fā)，至2020年3月11日，WHO宣布新冠肺炎疫情進(jìn)入“全球大流行”狀態(tài)，僅短短3個(gè)多月，全球已經(jīng)籠罩在新型冠狀病毒的烏云下，其具有極大的傳染性，是近百年來(lái)人類遭受的影響范圍最廣的全球性大流行病。據(jù)WHO在2021年2月21日公布的最新數(shù)據(jù)，全球累計(jì)確診新冠肺炎病例已達(dá)110 749 023例，死亡人數(shù)2 455 131例。疫情對(duì)全球人民的生活產(chǎn)生巨大影響，新型冠狀病毒的疫苗研發(fā)刻不容緩，目前多個(gè)國(guó)家地區(qū)都進(jìn)行實(shí)驗(yàn)。據(jù)WHO發(fā)布，截至2020年12月29日全世界共有232種新冠疫苗處于活躍研發(fā)狀態(tài)，其中60種進(jìn)入了臨床實(shí)驗(yàn)階段。在本次疫情中，中國(guó)不僅在疫情防控方面表現(xiàn)出色，而且在新冠疫苗研發(fā)技術(shù)上也全球領(lǐng)先，我國(guó)生產(chǎn)的新冠疫苗已上市。

1? ? 新型冠狀病毒的特點(diǎn)分析

1.1? ? 新型冠狀病毒的致病方式? ? SARS-CoV-2屬于套式病毒目、冠狀病毒科、正冠狀病毒亞科，是一種新型的β屬有包膜的冠狀單股正鏈RNA病毒[2]，其結(jié)構(gòu)特點(diǎn)大體與其他冠狀病毒相同，但其內(nèi)含基因組較大，有29 891個(gè)堿基，編碼9 860個(gè)氨基酸。SARS-CoV-2病毒粒子呈球形，通過(guò)包膜表面上形成獨(dú)特冠狀結(jié)構(gòu)的刺突蛋白S中的S1亞單位的受體結(jié)合域與宿主細(xì)胞的ACE2受體形成相互作用，由S2亞單位的七肽重復(fù)區(qū)1（HR1）形成同源三聚體，再與七肽重復(fù)區(qū)2（HR2）連接形成6-螺旋束（6-helix bundle， 6-HB）的方式侵入細(xì)胞內(nèi)部[2]。在新型冠狀病毒侵入人體后，會(huì)同時(shí)脫去表面的包膜釋放病毒RNA，然后通過(guò)侵占細(xì)胞內(nèi)部的方式來(lái)不斷大量復(fù)制并抑制細(xì)胞原本的基因表達(dá)。一般而言，感染早期對(duì)人體的器官或者組織損傷更多的是病毒入侵復(fù)制所造成的，而到了感染中晚期的人體損傷更多是病毒誘導(dǎo)而引起的炎癥風(fēng)暴所導(dǎo)致的。

1.2? ? 新型冠狀病毒傳播特點(diǎn)? ? 新型冠狀病毒的一般傳播方式為接觸傳播、飛沫傳播與氣溶膠傳播等。當(dāng)疫情首次在中國(guó)武漢暴發(fā)后，政府迅速采取應(yīng)對(duì)政策，倡導(dǎo)全民帶口罩、減少外出，最大程度切斷病毒傳播，加強(qiáng)對(duì)于密切接觸人員的監(jiān)管及定期核酸檢測(cè)，中國(guó)的防疫成果顯著。

新型冠狀病毒具有傳染性強(qiáng)、傳播速度快等特點(diǎn)，在7種人冠狀病毒全基因組序列比較中發(fā)現(xiàn)SARS病毒與新型冠狀病毒具有79.08％的相似性。COVID-19與 SARS 肺炎都是通過(guò)細(xì)胞膜表面的ACE2受體進(jìn)入細(xì)胞，但與 SARS 病毒的結(jié)構(gòu)比較，SARS-CoV-2的S蛋白結(jié)合人體 ACE2 的親和力遠(yuǎn)高于 SARS-CoV 的S蛋白（10～20倍）[3]，并且SARS-CoV-2的Spike蛋白可以在肺泡上皮細(xì)胞中與hACE2形成共定位[4]，使得新型冠狀病毒的傳染性極強(qiáng)。有研究表明30％～60％的COVID-19患者呈現(xiàn)無(wú)癥狀或僅有輕微的癥狀，不過(guò)此類患者仍具有較高的傳染性，病毒的隱藏性更高，使得疫情防控難度大大增加。

新型冠狀病毒在傳播中易發(fā)生變異，由于其病毒RNA聚合酶對(duì)自身復(fù)制錯(cuò)誤的糾正功能有限[5]，在病毒傳播過(guò)程中S基因不斷發(fā)生突變。據(jù)GenBank數(shù)據(jù)庫(kù)中部分來(lái)自歐洲國(guó)家的新冠病毒序列統(tǒng)計(jì)得出S基因序列發(fā)生突變的總比例高達(dá)86％[6]。這些不斷發(fā)生突變的S基因改變了S蛋白的抗原性，也增加了新冠病毒結(jié)構(gòu)的復(fù)雜性，Yu等通過(guò)追溯SARS-CoV-2 傳染源及擴(kuò)散路徑，可以發(fā)現(xiàn)SARS-CoV-2在早期發(fā)生過(guò) 2次明顯的種群擴(kuò)張。這也說(shuō)明了SARS-CoV-2在感染后會(huì)在體內(nèi)進(jìn)化，可能進(jìn)一步影響其毒力、傳染性等。2020年10月5日在印度首次發(fā)現(xiàn)新型冠狀病毒的雙突變變體，被命名為德爾塔，截至2021年7 月，德爾塔變異株已經(jīng)傳播至132個(gè)國(guó)家及地區(qū)，成為時(shí)下全球新冠疫情的主要流行病毒株。相比于野生株，德爾塔變異株的潛伏期更短、傳播速度更快、傳播人數(shù)更多、致病性更強(qiáng)。而新型冠狀病毒變異株的不斷出現(xiàn)也預(yù)示著這場(chǎng)疫情在未來(lái)的一段時(shí)間內(nèi)將持續(xù)存在于我們的生活中，并深刻地影響當(dāng)今人類社會(huì)和世界格局。

1.3? ? 新型冠狀病毒感染患者主要癥狀? ? 新型冠狀病毒感染患者的臨床首要表現(xiàn)為發(fā)熱、乏力和干咳，部分患者出現(xiàn)呼吸困難和肺部雙側(cè)毛玻璃樣病變；重型及危重型患者大多在發(fā)病后第3～10天內(nèi)發(fā)生全身炎癥反應(yīng)，并出現(xiàn)急性呼吸窘迫綜合征（acute respiratory distress syndrome，ARDS）、多器官功能衰竭等危及生命安全的癥狀[7]。而由于個(gè)體差異性及新型冠狀病毒的變異，感染患者表現(xiàn)出來(lái)的癥狀也存在不同，感染變異毒株的患者早期癥狀不典型，可能僅僅為輕度肌肉酸痛、易疲勞、乏力或者嗅覺障礙等。

高齡是一個(gè)巨大的COVID-19感染危險(xiǎn)因素，調(diào)查顯示，高齡患者的發(fā)熱、咳嗽、呼吸困難及乏力等癥狀均比非高齡患者更明顯，老年患者由于機(jī)體免疫力低，易引發(fā)其他嚴(yán)重的并發(fā)癥，死亡風(fēng)險(xiǎn)也更高。高齡患者與非高齡患者罹患基礎(chǔ)疾病的病種也有明顯不同，高齡患者以糖尿病和高血壓多見，而非高齡患者以非酒精性脂肪肝多見[7]。通過(guò)這些可以判斷出，伴有糖尿病、心肺疾病和高血壓的老年患者及伴有慢性肝病的青壯年是新冠病毒青睞的感染對(duì)象。

隨著新型冠狀病毒在人類社會(huì)流行時(shí)間的延長(zhǎng)，相比于出現(xiàn)感染癥狀的患者而言，同樣具有傳染性的無(wú)癥狀感染者是防疫的難點(diǎn)，這些具有潛藏性的病毒攜帶人群不容忽視。

2? ? 新型冠狀病毒疫苗研發(fā)

2.1? ? 新型冠狀疫苗研發(fā)進(jìn)程? ? 新型冠狀病毒的迅速傳播使得全球陷入疫情的恐慌中，其傳播特點(diǎn)也決定了短時(shí)間難以控制。研究表明，90%的患者體內(nèi)SARS-CoV-2中和抗體在感染后的第5個(gè)月時(shí)仍維持在高于1∶320滴度的水平，并且其中超過(guò)70%的患者體內(nèi)SARS-CoV-2中和抗體滴度維持在 1∶960 以上[8]。自然感染或接種 SARS-CoV-2 疫苗，對(duì)于顯著降低再次感染的風(fēng)險(xiǎn)有較大作用，證明了全民接種疫苗的必要性，新型冠狀病毒疫苗的研發(fā)刻不容緩。

2020年1月7日，中國(guó)便成功分離出新型冠狀病毒的毒株，為疫苗研發(fā)奠定了基礎(chǔ)，也使得中國(guó)成為世界上第一個(gè)開始疫苗研發(fā)的國(guó)家，五條疫苗研發(fā)技術(shù)路線并行，以求以最快速度研發(fā)出有效疫苗。截至2021年1月底，全球僅有中美英俄四個(gè)國(guó)家研發(fā)出疫苗，共有8款新冠疫苗獲批緊急使用或者附條件上市。2021年2月5日，WHO總干事譚德塞表示，全球新冠疫苗接種數(shù)量已超越新冠肺炎感染者總數(shù)。截至2021年9月，中國(guó)國(guó)內(nèi)疫苗接種總?cè)藬?shù)超過(guò)10億，并向其他國(guó)家出口疫苗超過(guò)12億支，中國(guó)疫苗不僅在研發(fā)速度上領(lǐng)先，在質(zhì)量上也同樣出色，對(duì)于新型冠狀病毒的變異株仍有效。為了盡快建立起群體免疫屏障，恢復(fù)正常社會(huì)經(jīng)濟(jì)活動(dòng)，全民疫苗接種已成為全球大趨勢(shì)。

2.2? ? 新型冠狀疫苗研發(fā)方向? ? 一般疫苗的品種包括復(fù)制和非復(fù)制的重組病毒載體疫苗、病毒樣顆粒疫苗（包括減毒活疫苗、滅活疫苗、類毒素疫苗等）、組蛋白疫苗、RNA 疫苗、DNA 疫苗等[9]。截至2021年3月，中國(guó)上市的中國(guó)國(guó)藥集團(tuán)和科興公司的兩種新冠疫苗均為滅活疫苗。滅活疫苗沿用的技術(shù)更為傳統(tǒng)，通過(guò)VERO細(xì)胞培養(yǎng)技術(shù)在體外培養(yǎng)新冠病毒，并使其滅活，將已滅活的新冠病毒注射入人體，使人體產(chǎn)生抗體。但滅活疫苗常常會(huì)面臨滅活過(guò)程中導(dǎo)致免疫原性下降，相比于其他種類疫苗需要進(jìn)行多次注射，在疫情需要廣泛甚至全民接種時(shí)，滅活疫苗的生產(chǎn)速度相比于其他種類疫苗略慢。但對(duì)于中國(guó)而言，滅活疫苗的技術(shù)最為成熟，并且由于中國(guó)作為率先分離出新型冠狀病毒毒株的國(guó)家，滅活疫苗的研發(fā)相比于其他國(guó)家早了近1個(gè)月時(shí)間。目前國(guó)產(chǎn)的滅活疫苗已經(jīng)能達(dá)到避免重癥100％，并且國(guó)產(chǎn)的滅活疫苗對(duì)于全球毒株都有廣泛的保護(hù)作用。

美國(guó)首先上市的疫苗輝瑞-BioNTech為mRNA疫苗。mRNA疫苗不同于傳統(tǒng)的多肽和DNA疫苗，mRNA疫苗安全性更高，通過(guò)模擬自然病毒發(fā)生過(guò)程來(lái)誘導(dǎo)人體細(xì)胞產(chǎn)生與病原體表面相同的蛋白，從而起達(dá)免疫作用。mRNA也稱為信使RNA，mRNA的改變并不會(huì)改變?nèi)梭w基因，mRNA疫苗的注入也不會(huì)導(dǎo)致基因突變，并且在一定時(shí)間內(nèi)，可以被細(xì)胞分解，副作用較小。mRNA疫苗的開發(fā)周期和生產(chǎn)周期更短，由于mRNA所具有的巨大潛力和優(yōu)勢(shì)，美國(guó)投入巨大的資金進(jìn)行研發(fā)。但目前mRNA技術(shù)仍處在完善進(jìn)步當(dāng)中，上市的mRNA疫苗仍具有潛在的不確定性，其注射后的實(shí)際效果及未來(lái)可能誘發(fā)的問(wèn)題還需要進(jìn)一步研究探索。

2021年2月22日，中國(guó)科學(xué)院微生物研究與智飛生物聯(lián)合研發(fā)的中國(guó)首個(gè)重組蛋白新冠疫苗“ZF2001”在巴基斯坦獲批進(jìn)入Ⅲ期臨床試驗(yàn)，2021年3月7日，該重組新型冠狀病毒疫苗在中國(guó)國(guó)內(nèi)緊急使用獲得批準(zhǔn)，成為國(guó)內(nèi)第四款獲批緊急使用的新型冠狀病毒疫苗，也是全球首個(gè)獲批臨床使用的新型冠狀病毒重組亞單位蛋白疫苗。重組蛋白疫苗相對(duì)于滅活疫苗更容易量產(chǎn)，其是通過(guò)基因工程大量生產(chǎn)能作為抗原的S蛋白，注射后使人體受到刺激產(chǎn)生抗體。而這款ZF2001疫苗是利用基于結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)的S蛋白受體結(jié)構(gòu)域（RBD）二聚體抗原。新型冠狀病毒變異株的持續(xù)出現(xiàn)，使得重組疫苗將成為中國(guó)乃至世界疫苗研發(fā)的重點(diǎn)。

在俄羅斯，首個(gè)研發(fā)的新型冠狀病毒疫苗名為衛(wèi)星-V，其是一種腺病毒載體疫苗。英國(guó)研發(fā)的阿斯利康/牛津疫苗也是一種腺病毒載體疫苗，相對(duì)而言腺病毒載體疫苗的技術(shù)也較為成熟。腺載體疫苗是利用改造后無(wú)害的腺病毒作為載體，重新裝入新冠病毒的S蛋白基因，然后注入人體，刺激人體產(chǎn)生抗體，不良反應(yīng)較少。目前的阿斯利康/牛津疫苗的效力并不算高，價(jià)格相對(duì)較低，對(duì)于不發(fā)達(dá)國(guó)家或許是更好的選擇。減毒流感病毒載體疫苗也是疫苗的研發(fā)方向之一，但是相對(duì)而言，其以減毒流感病毒疫苗作為載體，配合攜帶新冠病毒的S蛋白的疫苗研發(fā)所需時(shí)間較長(zhǎng)。

疫苗研發(fā)的途徑方向很多，全球科研人員都在不斷探索攻克，各種類型的疫苗都有其優(yōu)缺點(diǎn)。不同的新型冠狀病毒疫苗也都有其不同的接種劑次和接種間隔要求，由于傳播過(guò)程中不斷發(fā)生變異，使得大半已上市的疫苗效力降低，目前當(dāng)務(wù)之急是研發(fā)出一款可以普遍應(yīng)對(duì)于所有現(xiàn)存的甚至未來(lái)可能出現(xiàn)的新型冠狀病毒變異毒株的疫苗。中國(guó)已經(jīng)開始研發(fā)全球首個(gè)對(duì)多種變異株均有效的疫苗，據(jù)2021年9月一項(xiàng)臨床試驗(yàn)顯示，我國(guó)企業(yè)三葉草生物自主研發(fā)的重組蛋白新冠候選疫苗SCB-2019對(duì)于新冠變異毒株的保護(hù)效力達(dá)到全球領(lǐng)先水平。

3? ? 總結(jié)

新冠病毒中的S蛋白不僅起著介導(dǎo)病毒識(shí)別宿主細(xì)胞受體血管緊張素2（angiotensin converting enzyme 2， ACE2）和促進(jìn)膜融合的關(guān)鍵作用[10]，而且還能在免疫反應(yīng)中誘導(dǎo)宿主機(jī)體產(chǎn)生中和抗體[6]。各國(guó)研發(fā)的疫苗也大多與新冠病毒中的S蛋白有關(guān)聯(lián)。但由于新型冠狀病毒的變異，存在免疫逃離，導(dǎo)致疫苗效果降低，仍需不斷研發(fā)改進(jìn)疫苗。新型冠狀病毒的傳染性強(qiáng)，感染后對(duì)于人體的損傷并不能完全修復(fù)，對(duì)人們健康產(chǎn)生極大的威脅。需要時(shí)刻保持警惕，配合國(guó)家及地方相關(guān)政策規(guī)定，出行佩戴口罩，不去風(fēng)險(xiǎn)地區(qū)。新型冠狀病毒的特點(diǎn)也預(yù)示了本次疫情的持續(xù)性。只有及時(shí)切斷病毒傳播，加強(qiáng)新冠疫苗及相關(guān)藥物研發(fā)，呼吁全民注射新冠疫苗，促使全球形成對(duì)于新型冠狀病毒的群體免疫屏障，才能真正走出疫情的陰霾。

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（收稿日期：2022-10-13）