陳遠(yuǎn)征 李梁 楊青文 陳福泰 白南

[摘要]目的：比較普萘洛爾每日相同劑量不同給藥頻次治療嬰幼兒血管瘤的療效，為臨床治療提供安全方便有效的給藥次數(shù)。方法：將2016年10月-2017年2月就診于臨沂市人民醫(yī)院且符合入選標(biāo)準(zhǔn)的37例嬰幼兒血管瘤患兒進(jìn)行口服普萘洛爾治療，每日劑量2 mg/kg，根據(jù)給藥次數(shù)的不同，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為A、B兩組。A組19例，每日給藥2次；B組18例，每日給藥3次。兩組時間間隔均為8 h。記錄治療過程中不良反應(yīng)發(fā)生情況、有效病例和治愈病例。6個月時對兩組有效率、治愈率及不良反應(yīng)發(fā)生率進(jìn)行比較。結(jié)果：37例嬰幼兒血管瘤患兒在口服普萘洛爾后1周內(nèi)，可見瘤體張力下降，顏色變淡。治療6個月時，A組19例患兒療效評價Ⅰ級（差）1例，Ⅱ級（中）0例，Ⅲ級（好）4例，Ⅳ級（優(yōu)）14例，有效率94.7%（18/19），治愈率73.7%（14/19）；不良反應(yīng)發(fā)生率10.5%（2/19）。B組18例患兒療效評價Ⅰ級（差）0例，Ⅱ級（中）0例，Ⅲ級（好）4例，Ⅳ級（優(yōu)）13例，因不良反應(yīng)改變治療劑量1例，有效率94.4%（17/18），治愈率72.2%（13/18）；不良反應(yīng)發(fā)生率11.1%（2/18）。6個月時兩組有效率、治愈率、不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。結(jié)論：口服普萘洛爾每日2 mg/kg的劑量分2次給藥與3次給藥均安全、有效。推薦用藥次數(shù)為每日2次。

[關(guān)鍵詞]嬰幼兒；血管瘤；普萘洛爾；服藥次數(shù)

[中圖分類號]R732.2? ? [文獻(xiàn)標(biāo)志碼]A? ? [文章編號]1008-6455（2023）08-0103-04

A Prospective Randomized Controlled Study on Different Administration Frequency of Oral Propranolol in Infantile Hemangiomas

CHEN Yuanzheng1，2，LI Liang2，3，YANG Qingwen2，3，CHEN Futai2，3，BAI Nan4

（1.Department of Burns and Plastic Surgery，Emergency General Hospital of the Ministry of Emergency Management，Beijing 100028，China; 2.Department of Burns and Plastic Surgery，Linyi Peoples Hospital，Linyi 276000，Shandong，China; 3.Department of Burn Surgery，Weifang Clinical Medical College，Weifang Medical University，Weifang 261053，Shandong，China; 4.Department of Plastic and Aesthetic Surgery，Linyi Peoples Hospital，Linyi 276000，Shandong，China）

Abstract： Objective? To study the efficacy of different administration frequencies of the same dose propranolol for infant hemangiomas ， so as to provide safe， convenient and effective method. Methods? From October 2016 to February 2017，there were 37 infants in accordance with? the inclusion criteria，who were treated with propranolol at a dose of 2 mg/kg per day. According to the different administration frequencies， they were randomly divided into A and B groups. Group A， 19 cases，a BID dosing; Group B， 18 cases， a TID dosing. The administration interval was eight hours . The effective rate， cure rate and adverse effect rate were compared at six months after treatment. Results? 37 cases of infantile hemangiomas were treated.Primary efficacy was assessed? at one week after treatment. The tumors were smaller. The color changed from bright red to purplish red. At 6 months after treatment ，the curative effects were evaluated as follows：? The treatment group A （19 cases）： grade I （poor） 1 case， grade Ⅱ （fair） 0 case， grade Ⅲ （good） 4 cases， grade Ⅳ （excellent） 14 cases. The effective rate was 94.7%（18/19）.The cure rate was 73.7%（14/19）. The incidence of adverse reactions was 10.5%（2/19）.The treatment group B（18 cases）： grade I （poor） 0 case， grade Ⅱ （fair） 0 case， grade Ⅲ （good） 4 cases， grade Ⅳ （excellent） 13 cases. The effective rate was 94.4%（17/18）.The cure rate was 72.2%（13/18）. The incidence of adverse reactions was 11.1%（2/18）.The effective rate and the cure rate were not statistically significant（P＞0.05）.The incidence of adverse effects was not statistically significant（P＞0.05）. Conclusion? The administration frequencies of oral propranolol at 2mg/kg/d in infantile hemangiomas both 3 times per day and 2 times per day are safe and effective. The administration frequency of 2 times per day is recommended.

Key words： infantile; hemangiomas ; propranolol; administration frequency

嬰幼兒血管瘤（Infantile hemangioma，IH）是嬰幼兒最常見的良性腫瘤，發(fā)病率約5%，早產(chǎn)兒發(fā)病率可高達(dá)30%[1-2]。IH好發(fā)部位為頭面部，可占75.4%[3]。85%～90%的嬰幼兒血管瘤可自發(fā)消退，但部分血管瘤因生長部位、范圍和速度等原因，會累及眼、耳、口、鼻和肛周等部位，導(dǎo)致毀容和嚴(yán)重的并發(fā)癥，甚至可伴潰瘍和出血，因此需要積極地治療[4]。普萘洛爾因其良好的療效及較低的不良反應(yīng)，在臨床上被廣泛應(yīng)用，并已被美國食品藥品監(jiān)督管理局及歐洲藥品管理局批準(zhǔn)用于嬰幼兒血管瘤的治療[5-6]。普萘洛爾在我國已經(jīng)成為治療嬰幼兒血管瘤的一線藥物，但在每日用藥次數(shù)方面仍存在爭議。因此，本研究擬對普萘洛爾相同劑量分不同給藥次數(shù)治療嬰幼兒血管瘤進(jìn)行前瞻性對照研究，以期為臨床治療提供理想的用藥次數(shù)及理論依據(jù)。

1? 資料和方法

1.1 一般資料：選取2016年10月-2017年2月就診于臨沂市人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)美容科血管瘤患兒37例，其中男11例，女28例；年齡1～9個月，平均4.6個月；頭面頸部23例，軀干8例，四肢6例。按隨機(jī)數(shù)字表法將患兒分為A、B兩組，A組每日給藥2次，B組每日給藥3次。兩組患兒年齡、性別、病變部位比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。本實驗經(jīng)臨沂市人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會討論并通過審批[倫理審批文號：科研倫審（12003）]?；純杭议L或監(jiān)護(hù)人同意接受普萘洛爾治療，同意接受研究分組治療，并簽署知情同意書。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡1～9個月；②符合嬰幼兒血管瘤的診斷標(biāo)準(zhǔn)：節(jié)段性血管瘤（PHACE綜合征除外）；③直徑大于5 cm的局部血管瘤；④直徑小于5 cm但影響美觀及功能，血管瘤位于重要部位（如耳、唇、眼、鼻、會陰、腮腺等）；⑤此次治療前未接受其他任何治療。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)：①有普萘洛爾過敏史或過敏體質(zhì)；②有威脅生命的癥狀或并發(fā)癥，如呼吸困難、心臟功能不全、危及生命的潰瘍和出血等；③消化系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)或顱內(nèi)IH者；④患呼吸系統(tǒng)疾病，如小兒支氣管哮喘或有哮喘家族史、呼吸窘迫史；⑤患心血管系統(tǒng)疾病，如心臟傳導(dǎo)阻滯、心臟衰竭、心動過緩或嚴(yán)重的心臟畸形；⑥肝臟和腎臟功能異常；⑦既往接受過任何藥物及其他治療；⑧兒科醫(yī)生反對治療方案。

1.4 研究方法：將每片10 mg的普萘洛爾片劑（天津力生制藥股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20213549）制成濃度為1 mg/ml的溶液，避光存放，計算患兒應(yīng)口服劑量，用注射器抽取后喂食。對符合要求的患兒口服普萘洛爾采用階梯遞增方案。起始劑量即第1天為每日1 mg/kg，如果患兒耐受，第2天增加劑量至每日1.5 mg/kg，如果不能耐受予以減量或停藥。繼續(xù)耐受良好，第3天，增至維持劑量每日2.0 mg/kg。A組2次/日；B組3次/日。兩組給藥時間間隔均為8 h。

1.5 停藥標(biāo)準(zhǔn)：治療1周后瘤體繼續(xù)增長的患兒，停藥改用其他方法治療；藥物治療顯效后，繼續(xù)服藥兩個月無進(jìn)一步改善的患兒，停藥或者聯(lián)合其他方法治療。治愈停藥標(biāo)準(zhǔn)：彩色多普勒超聲監(jiān)測未發(fā)現(xiàn)明顯病變，大體觀察未見明顯毛細(xì)血管擴(kuò)張、紅斑、皮膚增厚及軟組織解剖標(biāo)志的腫脹和變形[5，7]。停藥時無需劑量遞減，直接停藥即可。

1.6 觀察指標(biāo)

1.6.1 大體觀察：對所有納入標(biāo)準(zhǔn)的患兒于治療前和門診隨訪期間進(jìn)行瘤體拍照，觀察瘤體色澤、大小及張力的變化。

1.6.2 B超檢查：觀察患兒瘤體血流及體積變化。

1.6.3 不良反應(yīng)：記錄在用藥期間及停藥后5 d內(nèi)發(fā)生的不良反應(yīng)。常見的全身不良反應(yīng)有低血糖，低血壓，心率異常，嘔吐、腹瀉、便秘等胃腸道不適，易激惹、煩躁、抑郁、睡眠障礙等精神癥狀，喘鳴，手足發(fā)冷，皮疹，食欲降低，發(fā)汗等[8]。

1.7 療效評估：治療6個月時對療效及不良反應(yīng)進(jìn)行評估。治療時間超過6個月的患兒繼續(xù)門診隨訪治療。采用Achauer BM等[9]提出的分級標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行療效評價：Ⅰ級，反應(yīng)差，瘤體縮小0～25%；Ⅱ級，反應(yīng)中等，瘤體體積縮小26%～50%；Ⅲ級，反應(yīng)好，瘤體體積縮小51%～75%；Ⅳ級，反應(yīng)優(yōu)，瘤體縮小76%～100%。療效分為臨床無效及臨床有效，Ⅰ級和Ⅱ級為臨床無效；Ⅲ級和Ⅳ級為臨床有效。臨床治愈：符合Ⅳ級標(biāo)準(zhǔn)，大體觀察未見明顯毛細(xì)血管擴(kuò)張、紅斑、皮膚增厚及軟組織解剖標(biāo)志的腫脹和變形[5]。

1.8 統(tǒng)計學(xué)分析：采用SPSS 22.0對數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)處理。計數(shù)資料以[例（%）]表示，采用χ2檢驗，計量資料以（x?±s）表示，采用t檢驗，以P＜0.05為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

1.9 質(zhì)量控制：研究者采用專門設(shè)計的調(diào)查表記錄患者基本信息和臨床治療信息及結(jié)果，在院期間的患者信息由研究者調(diào)查獲取，院外治療信息在患者下次復(fù)診時調(diào)查獲?。蝗抠Y料收集完成后，利用EpiData 3.1建立數(shù)據(jù)庫錄入數(shù)據(jù)，采用雙人錄入以保證數(shù)據(jù)錄入的準(zhǔn)確性。對患兒父母或監(jiān)護(hù)人培訓(xùn)不良反應(yīng)相關(guān)認(rèn)識，不良反應(yīng)發(fā)生應(yīng)及時記錄并就診。告知患兒父母或監(jiān)護(hù)人為了取得理想的治療效果，只要治療有效且無嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生，需要嚴(yán)格遵從醫(yī)囑治療[8]。

2? 結(jié)果

2.1 臨床療效：37例血管瘤患兒在口服普萘洛爾后1周內(nèi)，均可見瘤體顏色變淡，瘤體張力下降。治療6個月時：治療A組18例有效，14例治愈；治療B組1例脫失，17例有效，13例治愈，兩組間有效率及治愈率差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。見表1。

2.2 不良反應(yīng)：A組發(fā)生無癥狀性心動過緩1例，第一次服藥后30 min心率從130次/分降到100次/分，無不適，持續(xù)心電監(jiān)護(hù)，3 h后患兒心率恢復(fù)起始狀態(tài)，此后每次服藥后3 h內(nèi)給予持續(xù)心電監(jiān)護(hù)，隨用藥時間延長，第4天開始服藥后無心動過緩。兩組均無低血糖、低血壓發(fā)生。常見的次要相關(guān)性不良反應(yīng)有嘔吐、喘鳴、腹瀉和肢端發(fā)涼等。A組發(fā)生腹瀉1例，B組發(fā)生口唇蒼白及嘔吐1例，腹瀉1例。無其他不良反應(yīng)發(fā)生。嘔吐患兒給予減量后癥狀即可消退，腹瀉給予對癥治療、調(diào)節(jié)飲食后逐漸痊愈。A組（n=19）不良反應(yīng)發(fā)生率10.5%，B組（n=18）不良反應(yīng)發(fā)生率11.1%，兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=0.003，P=0.954）。

3? 討論

血管瘤是嬰幼兒常見的皮膚良性腫瘤，目前，嬰幼兒血管瘤主要有手術(shù)、藥物、介入及激光等治療方式，但均存在一定局限性。普萘洛爾應(yīng)用于兒科患者已有六十余年歷史，其安全劑量范圍較大，攝入治療劑量的2～3倍才有可能危及患兒的生命[10]。普萘洛爾用于嬰幼兒心臟疾病和甲狀腺功能亢進(jìn)的治療，劑量為6～8 mg/kg/d[1]。2008年偶然發(fā)現(xiàn)普萘洛爾對嬰幼兒血管瘤有治療作用后，因起效快、耐受性好、不良反應(yīng)少、療效確切、藥物安全范圍廣等優(yōu)點，成為治療嬰幼兒血管瘤的一線藥物。

2011年芝加哥會議調(diào)查顯示，普萘洛爾治療嬰幼兒血管瘤一日用藥劑量給藥次數(shù)分2次的占38%，3次的占47%，剩下15%為開始時一日3次，患兒年齡大于6個月后改為一日2次。從保證療效、安全性、用藥方便等方面考慮，建議普萘洛爾治療嬰幼兒血管瘤給藥次數(shù)為一日3次，每次用藥時間間隔6 h以上[11]。針對中國大陸醫(yī)生給藥頻率的調(diào)查中，受訪醫(yī)生采取每日1次治療方案占18.52%，每日2次占64.20%，每日3次占14.81%，其他給藥頻率占2.47%。在嬰幼兒血管瘤方面有更多的治療經(jīng)驗的三級醫(yī)院醫(yī)生大多采用每日2次給藥，而大多數(shù)私立機(jī)構(gòu)的醫(yī)生選擇每日1次給藥[12]。英國指南推薦初始劑量及維持劑量均為每日3次給藥，但在局灶型血管瘤的普萘洛爾治療2～3個月后，給藥頻率可由主診醫(yī)師決定，分為每日2次或3次[4]，并未說明調(diào)整用藥頻次的原因及依據(jù)。相同的藥物劑量，給藥次數(shù)不同，是否會影響普萘洛爾治療嬰幼兒血管瘤的療效？患兒以1歲以內(nèi)嬰幼兒為主，口服藥物困難，服藥次數(shù)的增加意味著增加患兒痛苦，增加父母或者監(jiān)護(hù)人負(fù)擔(dān)。普萘洛爾治療嬰幼兒血管瘤較少的給藥次數(shù)是否安全有效？不同給藥次數(shù)各有優(yōu)缺點，尚無統(tǒng)一意見。

普萘洛爾治療嬰幼兒血管瘤給藥次數(shù)對療效及不良反應(yīng)的影響，尚未見前瞻性研究。普萘洛爾治療嬰幼兒血管瘤常見的不良反應(yīng)有低血糖；低血壓；心率異常；食欲降低，嘔吐、腹瀉、便秘等胃腸道不適；易激惹、煩躁、抑郁、睡眠障礙等精神癥狀；喘鳴；手足發(fā)冷等[8]。張凌等[13]初步研究表明一次頓服較多次服藥效果好，且不會增加并發(fā)癥發(fā)生率和嚴(yán)重程度。付時章等[14]按1.5 mg/kg/d的劑量分2次口服治療56例患兒，在治療過程中部分治療后期瘤體變化不明顯的4例患兒，改為每日1次頓服后，瘤體明顯消退，但改回每日2次服用后，效果又欠佳。但3例患兒改為每日1次頓服后，有2例出現(xiàn)了睡眠及精神異常等不良反應(yīng)，改回每日2次服用后不良反應(yīng)消失。在相同劑量情況下，頓服效果可能優(yōu)于每日2次，但可能增加不良反應(yīng)率。因此需要進(jìn)一步研究口服普萘洛爾治療血管瘤的療效和不良反應(yīng)與血藥濃度峰值是否具有密切相關(guān)性，進(jìn)一步佐證頓服較多次服藥的優(yōu)缺點。

一項普萘洛爾治療嬰兒血管瘤的藥代動力學(xué)的建模和給藥方案研究結(jié)果提示，通過提前夜間給藥時間，即不規(guī)則的每日2次給藥來避免患兒夜間睡眠障礙的不良反應(yīng)發(fā)生[2]。有研究使用2 mg/kg/d普萘洛爾分3次治療嬰幼兒血管瘤患兒，患兒易發(fā)生睡眠障礙，去除晚間用藥，將口服次數(shù)由3次/天改為2次/天，可改善患兒睡眠，同時認(rèn)為每日2次給藥方便并且有可能預(yù)防患兒夜間低血糖的發(fā)生[15]。陶超等[16]將藥物均分3次口服的低血糖發(fā)生率（1.4%）低于楊舟等[17]分2次口服的低血糖發(fā)生率（4.4%），單次用藥劑量低保證了較低的血藥濃度；用藥次數(shù)多保證了有效血藥濃度的相對穩(wěn)定，從而減少了血糖的波動。但是也有文獻(xiàn)報道每日2次給藥平均血藥濃度要比每日3次給藥高12%，能起到很好的治療作用，又減少用藥次數(shù)[18]。2019年小兒外科專家共識推薦2次/日的方法，認(rèn)為2次/日服用的效果和患兒依從性更佳，副作用更少[19]。目前已有專用于治療嬰幼兒血管瘤的普萘洛爾口服溶液，說明書中推薦每日劑量分2次口服[20]。2022版中國專家共識仍推薦了2種用藥次數(shù)：對于4周齡以上、無嚴(yán)重并發(fā)癥、足月且出生時體重正常、飲食及體重增長正常的患兒，建議每日2 mg/kg的劑量分2次口服；重癥、校正年齡不足5周、體重＜2.5 kg、有低血糖風(fēng)險、全身狀況較差等患兒建議分2～3次口服[21]。

本研究初步研究了相同治療劑量即每日2 mg/kg，分2次和3次給藥，兩組有效率、治愈率及不良反應(yīng)發(fā)生率無明顯差異，均安全、有效。但考慮到患者為嬰幼兒，年齡小，服藥困難，為減輕其服藥痛苦，減輕患兒父母或者監(jiān)護(hù)人護(hù)理負(fù)擔(dān)，推薦用藥次數(shù)2次/日。

本研究樣本量較小，需要進(jìn)一步多中心大樣本隨機(jī)對照研究。后序可進(jìn)一步研究普萘洛爾在嬰幼兒血管瘤患兒體內(nèi)藥代動力學(xué)及藥效學(xué)，研究治療嬰幼兒血管瘤給藥次數(shù)不同對血漿藥物濃度、生物利用度等是否存在差異，為用藥次數(shù)的選擇進(jìn)一步提供理論依據(jù)。

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[收稿日期]2022-03-10

本文引用格式：陳遠(yuǎn)征，李梁，楊青文，等.口服普萘洛爾不同給藥次數(shù)治療嬰幼兒血管瘤的前瞻性隨機(jī)對照研究[J].中國美容醫(yī)學(xué)，2023，32（8）：103-106.