張 威,趙 琛,董愛彤,劉海生

(河北醫(yī)科大學(xué)第四醫(yī)院血液內(nèi)科,河北 石家莊 050035)

血液病患者疾病本身或治療的原因,大多存在免疫缺陷,是各種感染的高危人群,在新型冠狀病毒流行期間,其感染的重癥率高、病死率高,是新型冠狀病毒疫情防控的重點人群。除免疫缺陷外,一些血液病患者還存在免疫紊亂,這使得需要關(guān)注新冠病毒疫苗接種的應(yīng)答率、不良反應(yīng)。為了使血液病患者更好的通過接種疫苗得到保護,中國康復(fù)醫(yī)學(xué)會血液病康復(fù)專業(yè)委員會、中華醫(yī)學(xué)會血液學(xué)分會在2022年版《成人血液病患者新型冠狀病毒疫苗接種中國專家共識》的基礎(chǔ)上,制定了2023年版共識。為了便于一線血液學(xué)工作者更好的理解及運用本共識,在此試作一解讀。

1 2023版共識要點[1]

2023版共識針對血液病患者的疫苗接種,從總體原則上與普通人群大體相近,比如建議血液病患者的家屬和照護者如無禁忌應(yīng)接種新冠疫苗。在新冠疫苗基礎(chǔ)免疫的3個月后,疫苗保護效力逐步降低,在基礎(chǔ)免疫3個月后行1劑加強免疫接種。對于既往新冠感染康復(fù)的血液病患者,如符合接種條件,也應(yīng)采取與無新冠感染史的血液病患者相同的疫苗接種策略。但鑒于血液病患者的特殊情況,共識認為“接種前應(yīng)綜合考慮疫情風(fēng)險和患者的病情,充分評估接種疫苗的風(fēng)險/獲益”?？紤]到大多數(shù)的血液病患者存在免疫缺陷,因此,建議血液病患者優(yōu)先選擇滅活疫苗,亦可考慮重組亞單位疫苗,一般禁止使用減毒活病毒載體疫苗,這也是血液病患者疫苗注射的基本原則。針對血液病患者免疫受損、疫苗應(yīng)答率低的問題,建議在加強接種6個月后,再行1劑加強接種。

接受造血干細胞移植或嵌合抗原受體T細胞(chimeric antigen receptor T cell,CAR-T)治療的患者,其淋巴細胞在3個月后逐漸恢復(fù),因此建議在細胞回輸3～6個月后接種新冠疫苗。對于治療前接種過疫苗的患者,移植預(yù)處理及CAR-T細胞治療中淋巴細胞清除等治療使機體喪失既往疫苗誘導(dǎo)的免疫記憶細胞和特異性免疫防護,因此建議在造血干細胞移植和CAR-T細胞治療后重新進行新冠疫苗的全程接種。

出于安全性的考慮,當(dāng)中性粒細胞<1.0×109/L、血小板<50×109/L時,共識建議暫緩接種疫苗?？紤]到可能的不良反應(yīng),正在治療中的免疫相關(guān)血細胞減少性疾病,如免疫性血小板減少癥、自身免疫性溶血性貧血、再生障礙性貧血、陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿癥等也需要暫緩接種。其他暫緩接種的情況還包括:正在接受強化療、正在接受抗B淋巴細胞藥物治療。而噬血細胞綜合征、血栓性血小板減少性紫癜、系統(tǒng)性肥大細胞增多癥、血液病相關(guān)出凝血功能異常等情況則不建議接種。

2 2023版共識與2022版共識的差異[1-2]

隨著時間的推移,在血液腫瘤中疫苗接種的臨床數(shù)據(jù)也在不斷積累,2023版共識在一些方面的建議更為明確、具體。同時,新冠病毒不斷演進出現(xiàn)變異株,其感染力、傳播力及毒力不斷變化,而血液病患者作為免疫功能脆弱群體,感染風(fēng)險進一步增大,因此2023版共識在接種疫苗的建議上更為積極。

2.1免疫性血細胞減少癥與新冠疫苗接種 新冠疫苗接種后可以出現(xiàn)免疫性血細胞減少,尤其是免疫性血小板減少癥[3],針對免疫性血細胞減少的患者,2022版共識建議在原發(fā)病穩(wěn)定狀態(tài)下,綜合評估風(fēng)險獲益后謹慎考慮疫苗接種,而在2023版共識中則明確提出:對于免疫性血細胞減少癥患者,如正在進行原發(fā)病治療且病情未獲控制,應(yīng)暫緩接種疫苗;對于疾病控制良好的患者,可以接種疫苗,但需要密切監(jiān)測血常規(guī)等相關(guān)疾病指標(biāo)。

2.2免疫缺陷狀態(tài)與新冠疫苗接種 血液病患者,尤其是血液腫瘤患者,疾病本身的原因以及免疫抑制性治療的原因,使相當(dāng)一部分患者處于一定程度的免疫缺陷狀態(tài),因此對疫苗的應(yīng)答率低、抗體產(chǎn)生水平低。在2022年版共識中,只是建議血液病患者和普通人群一樣,在2針基礎(chǔ)疫苗接種的3個月后要進行第3針的加強接種。而在2023版共識中,明確建議在加強免疫接種后的6個月,可考慮再行1劑加強接種,以提高患者的抗體應(yīng)答水平,這是基于明確的臨床證據(jù)給出的建議,比如研究顯示4劑滅活疫苗可以顯著降低普通人群及80歲以上老人的病死率,對近期新冠相關(guān)死亡的保護效果達到96%[4]。

3 針對新型冠狀病毒疫苗接種,血液病患者需要特別關(guān)注的情況

3.1血液病患者的免疫缺陷狀態(tài)與新冠疫苗接種 多數(shù)血液病患者存在一定程度的免疫缺陷,這使得患者成為感染性疾病的高危人群,在疫情流行期間給予重點的保護,同時,免疫缺陷使得患者對疫苗接種的反應(yīng)率、反應(yīng)水平低于普通人群,這也是本共識特別關(guān)注之處。

3.1.1血液病患者的新冠病毒易感性與疫苗注射的必要性 多數(shù)血液病患者尤其是血液腫瘤患者,是各種感染的高?；颊?在某些情況下,條件致病菌也可以導(dǎo)致致命的威脅,這些患者同樣是新冠病毒感染后重癥及死亡的高風(fēng)險人群。2020年薈萃分析的數(shù)據(jù)顯示[5],新冠病毒感染在血液腫瘤患者中的病死率遠高于普通人群(40.0%vs.3.6%)。即便目前新冠病毒毒力已經(jīng)明顯下降,但血液腫瘤患者作為弱勢群體,是需要進行保護的中心人群。數(shù)據(jù)顯示:未接種疫苗的血液腫瘤患者感染Omicron新冠變異株后的病死率約31%,但對于已接種過新冠疫苗的血液腫瘤患者,Omicron變異株突破性感染的30 d病死率降低到7.9%[6-7]。說明疫苗注射可以使患者得到很好的保護,即便在疫情后,血液腫瘤患者仍舊是疫苗注射、免疫保護的重點人群。

3.1.2活疫苗注射導(dǎo)致的致命性機會感染風(fēng)險 目前國內(nèi)廣泛使用的新冠疫苗是滅活疫苗,是經(jīng)過處理的病毒組成,因此無法復(fù)制,但也不能在細胞的胞質(zhì)中產(chǎn)生蛋白質(zhì)被MHC Ⅰ類分子提呈,因此,其效力低于減毒活疫苗。但是,減毒活疫苗可能會對免疫缺陷患者構(gòu)成特別的危險,通常表現(xiàn)為機會性感染,病毒發(fā)生不受控制的復(fù)制和突變,從而恢復(fù)到毒性形式并導(dǎo)致疾病,這可能會對免疫缺陷患者構(gòu)成致命性的威脅。大多數(shù)血液病患者,尤其是血液腫瘤患者,在治療期間及治療后的一段時間內(nèi)處于免疫缺陷狀態(tài),因此禁忌注射活疫苗,這也是免疫缺陷患者疫苗注射的普遍原則。鑒于此,兩版共識均推薦血液病患者優(yōu)先考慮注射滅活疫苗。目前,國內(nèi)廣泛使用的是新冠滅活疫苗,尚無新冠減毒活疫苗。

3.1.3免疫抑制狀態(tài)突顯加強接種的重要性 在血液病患者中,尤其是血液腫瘤患者,疾病本身的因素導(dǎo)致不同程度的細胞免疫與體液免疫缺陷,既可以表現(xiàn)為T細胞亞群的異常,尤其是CD4+細胞水平的顯著下降,也可以表現(xiàn)為體液免疫缺陷,包括免疫球蛋白水平的顯著下降或高丙種球蛋白血癥。而治療的因素,如核苷類似物氟達拉濱等、針對B細胞的利妥昔單抗等可以導(dǎo)致持久的細胞與體液免疫抑制。其中,利妥昔單抗對B細胞的清除作用在用藥6個月之后才能逐漸恢復(fù),而造血干細胞移植和CAR-T細胞治療后,患者的淋巴細胞在3～6個月后才能逐漸恢復(fù)。研究顯示[8]:與健康對照組相比,造血干細胞移植患者對疫苗的反應(yīng)率低、抗體滴度降低,患者的應(yīng)答率隨著移植到疫苗接種的時間間隔顯著增加,其中6個月內(nèi)38.2%,6～12個月間62.3%,12個月后87.9%。鑒于此,對于上述這些處于特殊治療時期(強化療、利妥昔單抗等抗B細胞治療)、反應(yīng)率非常低(造血干細胞移植6個月之內(nèi))的患者,專家共識建議暫緩疫苗注射。當(dāng)患者疾病獲得緩解、治療結(jié)束3～6個月之后,患者免疫系統(tǒng)逐漸恢復(fù),則可以考慮疫苗的注射。

對于符合接種條件的血液病患者,還需要注意疫苗注射應(yīng)答率低的問題,比如關(guān)于mRNA疫苗的薈萃分析顯示:其在血液腫瘤、實體瘤和健康對照中的反應(yīng)率分別為64%、96%和98%。在血液腫瘤中,對疫苗的反應(yīng)率也和疾病的免疫抑制狀態(tài)或治療的強度有關(guān),比如慢性淋巴細胞白血病中僅有50%的反應(yīng)率,在多發(fā)性骨髓瘤中則為76%,而在骨髓增殖性腫瘤則高達83%,霍奇金淋巴瘤則為91%,侵襲性和惰性淋巴瘤則分別為58%和61%。數(shù)據(jù)顯示以下因素是反應(yīng)率低的危險因素:處于活躍治療期間(35%)、抗CD20治療1年之內(nèi)(15%)、BTK抑制劑(23%)、維奈克拉(26%),CAR-T治療(42%)[9]。

研究顯示[10],淋巴瘤患者在完成2劑疫苗后,仍有21.8%的患者抗體陰性,有47.2%的患者抗體水平在臨床保護水平之下,這說明2劑的疫苗注射策略對于淋巴瘤患者是不夠的。在治療結(jié)束后的0～6個月、7～12個月、13～24個月和24個月以后,患者平均抗體滴度水平分別為0.4 U/mL、3.8 U/mL、270 U/mL和650 U/mL,患者的平均抗體水平在治療結(jié)束的1年之后才上升到臨床保護水平之上。多參數(shù)分析顯示治療結(jié)束6個月之內(nèi)、白細胞低于5 050/μL、CD19+細胞低于10%,CD4+細胞低于27%、IgA低于1.95 g/L、IgM低于0.50 g/L、外周血中存在淋巴瘤細胞等因素是抗體水平低于臨床保護水平的危險因素。由此可見,血液腫瘤患者除了對疫苗的反應(yīng)率偏低以外,即便應(yīng)答的患者,其產(chǎn)生的免疫球蛋白水平較低,且隨著時間的推移,患者體內(nèi)抗體滴度衰減的速率較健康人群更快。研究顯示[11]:在539例腫瘤患者(包括316例血液腫瘤和223例實體瘤)中檢測mRNA疫苗后不同時期患者體內(nèi)抗體滴度的變化,對于整個隊列,平均IgG滴度從第2次疫苗接種后36 d(912 BAU/mL)抽取的血液樣本下降到3個月(378 BAU/mL)和6個月(165 BAU/mL)。

基于上述資料,血液腫瘤患者需要通過加強免疫接種來提高免疫應(yīng)答水平。對于普通人群,目前新冠疫苗接種的建議是在2針基礎(chǔ)免疫的3個月后給予1針加強免疫。而對于血液病患者,在完成第1劑加強免疫接種后6個月,可考慮再行1劑加強接種,以期獲得更高水平和更長時間的保護。

對于免疫功能低下和對新冠疫苗接種免疫應(yīng)答不佳的患者,當(dāng)存在新冠病毒感染高危因素時,共識建議應(yīng)用長效中和抗體(替沙格韋單抗/西加韋單抗)進行過繼性免疫以提供即時性保護[12]。

3.2血液病患者的免疫紊亂狀態(tài)與新冠疫苗接種 血液病患者存在著不同程度的免疫紊亂狀態(tài),而疫苗是通過激發(fā)機體免疫來實現(xiàn)對患者的保護,所以需要特別關(guān)注血液病患者中免疫相關(guān)的不良反應(yīng)。

3.2.1免疫性血細胞減少性紫癜(idiopathic thrombocytopenic purpura,ITP) 疫苗接種可以通過多種機制導(dǎo)致免疫異性血細胞減少,尤其是免疫性血小板減少。減毒活疫苗可能通過對巨核細胞的直接作用引起ITP,這主要發(fā)生在兒童身上,而成人滅活疫苗研究沒有發(fā)現(xiàn)接種后ITP發(fā)病率增加。在新冠疫苗的接種中需要注意先前存在的未診斷的無癥狀I(lǐng)TP在疫苗接種后加重的可能[13]?，F(xiàn)有的文獻提示疫苗接種后ITP的發(fā)生率低于普通人群原發(fā)性免疫性血小板減少癥的發(fā)生率[14],這說明疫苗是安全的,對于疾病處于緩解狀態(tài)的免疫性血細胞減少癥的患者,可以考慮疫苗接種。但是,人們確實在免疫性血小板減少癥以及自身免疫性溶血性貧血患者中發(fā)現(xiàn)接種疫苗后,部分患者出現(xiàn)相應(yīng)血液學(xué)指標(biāo)的下降[15],因此在接種疫苗后需要對相應(yīng)的血液學(xué)指標(biāo)進行監(jiān)測,如出現(xiàn)下降,可以考慮給予皮質(zhì)激素或調(diào)整治療方案。而對于疾病尚未得到有效控制的免疫性血細胞減少癥的患者,則建議暫緩疫苗的接種。

3.2.2其他可能與免疫相關(guān)的不良反應(yīng) 其他免疫相關(guān)不良反應(yīng)主要是一些個案報道。VAERS數(shù)據(jù)庫截至2021年12月17日,報告了37例SARS-CoV-2疫苗接種后的血栓性血小板減少性紫癜病例,其中5例是既往患者的復(fù)發(fā)[16]?？傮w上,疫苗接種后血栓性血小板減少性紫癜的發(fā)病率為0.195/100萬,不高于普通人群的發(fā)病率(1.7～3.7例/100萬)[17]。但考慮到部分患者在注射疫苗后復(fù)發(fā),所以共識中對于血栓性血小板減少性紫癜不推薦疫苗注射。根據(jù)PubMed數(shù)據(jù)庫[18],截至2022年6月底,有19例在接種mRNA COVID-19疫苗后發(fā)生的急性獲得性血友病病例報告,主要涉及老年患者。雖然也有關(guān)于再生障礙性貧血的個案報道,但目前還不能確定兩者之間的因果關(guān)系[19]。

4 小 結(jié)

雖然新冠病毒感染的高峰已經(jīng)度過,但新冠病毒可能還會持續(xù)存在。隨著普通人群群體免疫的建立,其感染的風(fēng)險、感染后重癥率都會明顯下降。但處于免疫缺陷狀態(tài)的血液腫瘤患者,仍舊是需要給予重點保護的人群,患者需要在基礎(chǔ)免疫后進一步進行疫苗加強接種。對于存在免疫機制介導(dǎo)發(fā)病的患者,需要權(quán)衡利弊、接種后給予密切監(jiān)測。