王士坤 董靜 朱鋒

作者單位：271016 山東第一醫(yī)科大學(xué)（王士坤）271000 山東第一醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院（董靜 朱鋒）

多發(fā)性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）是一種單克隆漿細(xì)胞惡性增殖的血液惡性腫瘤［1］。惡性程度高，不可治愈，雖然蛋白酶體抑制劑及免疫調(diào)節(jié)劑的出現(xiàn)，明顯改善了MM 的預(yù)后，但是大量的患者在治療過程中對其產(chǎn)生了耐藥性，而導(dǎo)致病情的進(jìn)展，最終導(dǎo)致死亡。現(xiàn)在治療中自體造血干細(xì)胞移植（ASCT）仍為一線治療方案，但老年患者及合并癥或身體素質(zhì)差無法行ASCT 而選用其他的治療方案。達(dá)雷妥尤單抗（DARA）是一種針對CD38 的人源性單克隆抗體，已經(jīng)被批準(zhǔn)用于治療新診斷MM 的單藥治療或聯(lián)合治療，主要適應(yīng)癥為符合或不符合移植條件的新診斷MM，以及復(fù)發(fā)及難治性患者［2-3］。CD38 是表達(dá)于造血干細(xì)胞表面的一種跨膜糖蛋白，作為受體、粘附因子，發(fā)揮直接凋亡細(xì)胞、免疫調(diào)節(jié)等作用機(jī)制，在MM 細(xì)胞上過度表達(dá)，在正常的淋巴細(xì)胞或者髓系細(xì)胞中表達(dá)相對較低［4-5］。本綜述針對CD38 單克隆抗體分別在新診斷與復(fù)發(fā)或難治性MM 中的臨床療效和安全性進(jìn)行了簡單的闡述，另外，近些年也有報(bào)道達(dá)雷妥尤單抗在除MM 之外的疾病中應(yīng)用。

1 達(dá)雷妥尤單抗的作用機(jī)制

達(dá)雷妥尤單抗高度親和CD38 受體，并與之結(jié)合，通過細(xì)胞毒性機(jī)制對表達(dá)CD38 腫瘤細(xì)胞具有廣譜殺傷活性［6］。還可通過多種作用機(jī)制，包括抗體依賴性細(xì)胞毒性（ADCC）、抗體依賴性細(xì)胞吞噬作用及補(bǔ)體依賴性細(xì)胞介導(dǎo)的毒性作用（CDC）等誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞的凋亡［7-8］。通過ADCC 誘導(dǎo)FcγR免疫酪氨酸基激活基序的細(xì)胞內(nèi)磷酸化，導(dǎo)致靶細(xì)胞溶解［9］。通過CDC 中Fc 片段與C1q 的結(jié)合啟動(dòng)了補(bǔ)體級聯(lián)的經(jīng)典途徑，導(dǎo)致形成膜攻擊復(fù)合物（MAC），使目標(biāo)細(xì)胞滲透溶解。補(bǔ)體級聯(lián)的激活誘導(dǎo)產(chǎn)生活性調(diào)理素C3b，該調(diào)理素與靶細(xì)胞表面的糖蛋白共價(jià)結(jié)合，并允許吞噬細(xì)胞識別細(xì)胞［10］。達(dá)雷妥尤單抗通過ADCC 及CDC 的作用強(qiáng)度與腫瘤細(xì)胞上CD38的表達(dá)水平呈正相關(guān)［11］。此外，達(dá)雷妥尤單抗還通過Fcγ受體介導(dǎo)的交聯(lián)作用直接誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡［12］。

CD38 也表達(dá)在其他血液細(xì)胞中，比如自然殺傷細(xì)胞（NK細(xì)胞）、紅細(xì)胞、正常淋巴細(xì)胞中［12］，CD38 具有多種功能，包括受體介導(dǎo)的粘附、信號傳遞和調(diào)節(jié)環(huán)化酶和水解酶活性［13］，導(dǎo)致臨床上出現(xiàn)應(yīng)用達(dá)雷妥尤單抗后感染風(fēng)險(xiǎn)的增加，交叉配血困難等。NK 細(xì)胞表面高表達(dá)CD38，應(yīng)用達(dá)雷妥尤單抗后可導(dǎo)致NK 細(xì)胞數(shù)量減少，機(jī)體免疫力下降，感染風(fēng)險(xiǎn)增加。達(dá)雷妥尤單抗還可以與紅細(xì)胞表面低水平表達(dá)的CD38 結(jié)合，干擾間接Coombs 試驗(yàn)、交叉配血。但達(dá)雷妥尤單抗不影響ABO 血型及RH 血型測定［14］。因此在應(yīng)用達(dá)雷妥尤單抗前，需要對血型進(jìn)行鑒定。達(dá)雷妥尤單抗是IgGκ型單克隆抗體，會導(dǎo)致IgGκ 型患者的血清免疫固定出現(xiàn)假陽性的結(jié)果，干擾對多發(fā)性骨髓治療效果的評估［15］。

2 達(dá)雷妥尤單抗對初診MM的治療

2022 年中國MM 指南中更新，對于新診斷的MM 患者，年齡為獨(dú)立預(yù)后因素［16］，如年齡≤70 歲，體能狀況好，或>70 歲，但經(jīng)全身體能狀態(tài)評分、營養(yǎng)狀態(tài)良好的患者［17］，經(jīng)有效的誘導(dǎo)治療后，自體造血干細(xì)胞移植作為首選。其中誘導(dǎo)方案，并且在不適合移植的NDMM 患者中，新增加了以達(dá)雷妥尤單抗為基礎(chǔ)的Dara-VMP、DRd 方案。

MAIA 研究5 年的數(shù)據(jù)，DRd 組5 年無進(jìn)展生存率（PFS）52.5%，Rd 組為28.7%；5 年的OS 率，DRd 組為66.3%，Rd組為53.1%，加用達(dá)雷妥尤單抗可顯著改善患者的中位OS［18］。另一項(xiàng)研究將患者根據(jù)體能狀況，分為良好組、中等組、虛弱組。體能良好組的PFS，DRd VS Rd 為78.3% VS 53.6%，體能中等組PFS，DRd 組VS.Rd 組為70.4%VS.51.7%，體能虛弱組PFS，DRd 組VS.Rd 組為61.5%VS.39.5%。DRd 可為不同體能狀態(tài)的患者帶來PFS 的獲益［19］。

在一項(xiàng)納入100 例新診斷MM 患者以來那度胺聯(lián)合硼替佐米及地塞米松（RVD）作為常規(guī)化療方案的研究中，45例患者接受RVD 治療序貫自體干細(xì)胞移植最佳療效ORR、CR+sCR、VGPR 率分別為100%、73.3%、95.6%。而未接受移植的54 例患者中，CR+sCR、≥VGPR 率分別為18.5%、51.9%［20］。在一項(xiàng)相似的實(shí)驗(yàn)中，比較了單純應(yīng)用RVD 組（357 例患者）和移植組（365 例患者）的療效與安全性，中位隨訪時(shí)間為76.0 個(gè)月，單純RVD 組的疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)比移植組高53%（95% CI：1.23～1.91，P＜0.001），中位無進(jìn)展生存期分別為46.2 個(gè)月和67.5 個(gè)月。其中部分緩解或更好緩解率及完全緩解或更好緩解率在兩組之間差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.55，P=0.99）［21］。因此，仍有部分無法接受移植的患者不能得到理想的緩解，NCCN 指南建議二線治療中可加用達(dá)雷妥尤單抗［22］。在多項(xiàng)關(guān)于達(dá)雷妥尤單抗的臨床研究中，已經(jīng)開始逐漸確定其在治療MM 的療效與安全性。

在一項(xiàng)包含86 例新診斷MM 的臨床試驗(yàn)中，患者接受達(dá)雷妥尤單抗、硼替佐米、環(huán)磷酰胺及地塞米松治療，在經(jīng)4個(gè)周期的治療后，完全緩解+非常好的部分緩解率、總體反應(yīng)率分別為44.2%、79.1%。12 個(gè)月的PFS 為87.0%［23］。

在ALCYONE 3 期臨床實(shí)驗(yàn)中在評估了706 例不適合移植條件的新診斷骨髓瘤患者分別予以硼替佐米、美法侖和潑尼松與是否聯(lián)合達(dá)雷妥尤單抗（達(dá)雷妥尤單抗實(shí)驗(yàn)組350 例，對照組356 例），中位隨訪時(shí)間為16.5 個(gè)月，與對照組的18.1個(gè)月（95%CI：16.5～19.9）相比，達(dá)雷妥尤單抗組的PFS 中位數(shù)沒有達(dá)到（P＜0.001）。達(dá)雷妥尤單抗組的ORR 明顯高于對照組（90.9%VS.73.9%，P＜0.001）。達(dá)雷妥尤單抗組CR 也顯著高于對照組（42.6VS.24.4%，P＜0.001）［24］。

3 達(dá)雷妥尤單抗對復(fù)發(fā)或難治性MM的治療

雖然隨著新藥的出現(xiàn)和技術(shù)的完善，MM 的治療有效率及生存期明顯改善，但仍無法避免出現(xiàn)復(fù)發(fā)。因此對復(fù)發(fā)及難治性多發(fā)骨髓瘤需要采取更加積極的療法。對于復(fù)發(fā)及難治性MM，治療方案的選擇一直困擾著人們，人們也在不斷嘗試新的治療方案。

在EQUULEUS 1 期臨床試驗(yàn)中［25］，共103 例患者接受≥2 次及≥2 個(gè)周期的治療方案，且治療方案必須包括來那度胺及硼替佐米，但仍復(fù)發(fā)或難治的患者，103 例患者應(yīng)用DPd［DARA 與泊馬度胺、地塞米松，DPd 方案］后在中位隨訪13.1 個(gè)月時(shí)，中位PFS 為8.8 個(gè)月（95%CI：4.6～15.4），中位OS 為17.5 個(gè)月（95%CI：55.6～74.8）。

在CANDOR 試驗(yàn)中［26］比較了達(dá)雷妥尤單抗、卡非佐米和地塞米松（DKd）與卡非佐米和地塞米松（Kd）聯(lián)合治療RRMM 患者的療效，共有466 例患者以2 ∶1 的比例隨機(jī)分配至DKd（312 例患者）或Kd（154 例患者）。DKd 組患者的ORR 為84%（95%CI：79.8～88.1），而對照組患者的ORR 為75%（95%CI：67～81.3；P=0.008）。12 個(gè)月時(shí)，DKd 組MRD陰性率為18%（95%CI：13.6～22.3），Kd 組為4%（95%CI：1.4～8.3，P＜0.001）。

在CASTOR 研究中［27］，498 例復(fù)發(fā)或難治性MM 患者被隨機(jī)分為接受硼替佐米和地塞米松聯(lián)合（DVd）或不聯(lián)合（Vd）達(dá)雷妥尤單抗治療。DVd 組的整體反應(yīng)率（ORR）高于Vd 組（82.9%VS.63.2%，P＜0.001）。同樣，DVd 組的CR較高（19.2%VS.9.0%，P=0.001），最小殘留?。∕RD）陰性率也較高（12%VS.2%，P＜0.001）。

達(dá)雷妥尤單抗不僅在聯(lián)合用藥中有良好的效果，單藥使用也可以令復(fù)發(fā)或難治性患者獲益，在相關(guān)兩項(xiàng)單藥治療的研究中接受16 mg/kg 達(dá)雷妥尤單抗的患者ORR 為31.1%，完全緩解（CR）為4.7%，中位緩解持續(xù)時(shí)間（mDOR）為7.6個(gè)月，中位無進(jìn)展生存期為4.0 個(gè)月，中位總生存期（OS）為20.1 個(gè)月［28-29］。

因此，達(dá)雷妥尤單抗已被NCCN 指南推薦聯(lián)合來那度胺、地塞米松用于復(fù)發(fā)或難治MM 的首選治療。MM 相關(guān)治療方案眾多，雖然達(dá)雷妥尤單抗的療效得到了認(rèn)可，但是仍缺乏不同方案之間的比較研究，這對相關(guān)方案的選擇帶來了困難。

4 達(dá)雷妥尤單抗在非MM疾病中的應(yīng)用

在自身免疫性溶血性貧血中，DRIOUK 等［30］在異基因造血干細(xì)胞移植（HSCT）后難治性免疫介導(dǎo)的血細(xì)胞減少中，患兒在應(yīng)用糖皮質(zhì)激素、利妥昔單抗、靜脈注射免疫球蛋白（IVIG）、艾曲波帕、環(huán)孢素A 等治療后仍不敏感，在加用達(dá)雷妥尤單抗后反應(yīng)良好，經(jīng)過1 年多的隨訪，患者可不需要常規(guī)輸血治療。而且，SCHUETZ 等［31］也報(bào)道了異基因造血干細(xì)胞移植治療后出現(xiàn)危及生命的AIHA 患者，經(jīng)達(dá)雷妥尤單抗治療后成功治愈了2 例患者的AIHA。BLENNERHASSET等［32］報(bào)道了1 例異基因造血干細(xì)胞移植治療重度再障性貧血后出現(xiàn)自身免疫性貧血及特發(fā)性血小板減少性紫癜，經(jīng)糖皮質(zhì)激素、利妥昔單抗、靜脈注射免疫球蛋白（IVIG）等常規(guī)治療后患者仍有出血癥狀，予以達(dá)雷妥尤單抗治療后癥狀有所改善，后予以達(dá)雷妥尤單抗維持治療。因此，達(dá)雷妥尤單抗在自身免疫性溶血性貧血在常規(guī)治療失敗后的部分病例中似乎是成功的。

純紅細(xì)胞再生障礙（PRCA）是ABO 血型不合干細(xì)胞移植后的一種常見并發(fā)癥。目前尚無針對PRCA 的既定治療指南。SALAS 等［33］報(bào)道了在異基因造血干細(xì)胞移植后被診斷為純紅細(xì)胞再生障礙性貧血的患者，經(jīng)常規(guī)治療后均以失敗告終，加用達(dá)雷妥尤單抗后紅細(xì)胞計(jì)數(shù)顯著增加，且不再依賴于輸血治療。JEYARAMAN 等［34］也報(bào)道了在接受異基因造血干細(xì)胞移植后出現(xiàn)純紅細(xì)胞再生障礙性貧血，經(jīng)達(dá)雷妥尤單抗治療后可不再依賴輸血治療。因此，達(dá)雷妥尤單抗在治療移植后PRCA 有明顯的療效，成為治療該病另一項(xiàng)有效和安全的治療選擇，若發(fā)現(xiàn)其他治療方案無效，應(yīng)考慮盡早使用達(dá)雷妥尤單抗治療。

5 小結(jié)及展望

達(dá)雷妥尤單抗是第一個(gè)被批準(zhǔn)治療MM 的單克隆抗體，它的出現(xiàn)徹底改變了該疾病的治療，建議在其他完善治療方案上聯(lián)合使用。隨著達(dá)雷妥尤單抗逐漸被更多的臨床試驗(yàn)及患者應(yīng)用，其重要性將進(jìn)一步得到認(rèn)證，成為開發(fā)新療法的重要環(huán)節(jié)，還可能成為下一代免疫療法的橋梁。