夏小龍 孫里楊 羅科輝 李晨光 張美彪 郭熙雄

作者單位： 321100 浙江省蘭溪市人民醫(yī)院（夏小龍 孫里楊 羅科輝 張美彪 郭熙雄）310003 浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院（李晨光）

自發(fā)性腦出血（spontaneous intracerebral hemorrhage，SICH）占腦卒中的10%～15%，具有較高的發(fā)病率和死亡率，1 個(gè)月死亡率高達(dá)30%～55%［1-2］。在腦出血的早期階段，血腫壓迫周圍腦組織造成原發(fā)性腦損傷。隨后在血腫降解過程中產(chǎn)生毒性物質(zhì)、纖溶系統(tǒng)活化和出現(xiàn)炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致以腦水腫為主的繼發(fā)性腦損傷［1，3］。目前尚無針對(duì)腦出血原發(fā)性損傷的有效治療方案，即便手術(shù)治療亦難以改善預(yù)后［4］。因此，繼發(fā)性腦損傷的早期診斷和干預(yù)獲得越來越多的重視。血腫周圍水腫（perihematomal edema，PHE）是目前研究最多的一種繼發(fā)性腦損傷，并且易通過CT、MRI 等影像學(xué)手段評(píng)估，PHE 已成為代表SICH 繼發(fā)性腦損傷的神經(jīng)影像學(xué)標(biāo)志［3，5］。既往研究證實(shí)，PHE 會(huì)加重血腫的占位效應(yīng)，導(dǎo)致更嚴(yán)重的腦損傷，且PHE 的進(jìn)展和SICH 患者的神經(jīng)功能缺損程度及死亡率相關(guān)。但是，由于目前對(duì)PHE 的評(píng)估方法尚未統(tǒng)一，導(dǎo)致采用不同評(píng)估方法得出的研究結(jié)論仍存在爭(zhēng)議。因此，本文將從PHE 形成機(jī)制出發(fā)，系統(tǒng)性回顧PHE 的評(píng)估方法、危險(xiǎn)因素及其預(yù)后的文獻(xiàn)研究進(jìn)展，從而為進(jìn)一步開展PHE相關(guān)臨床研究提供理論支持。

1 PHE形成的病理生理機(jī)制

既往研究發(fā)現(xiàn)PHE 在腦出血后24 h 內(nèi)增長速度最快，24 h 可達(dá)到PHE 體積高峰的60%［6］。PHE 在發(fā)病4～5 d 時(shí)逐漸迎來高峰，直到發(fā)病4 周左右PHE 回歸到基線水平［7］。這一規(guī)律反映了PHE 形成的病理生理機(jī)制。PHE 的病理生理過程分為三期。早期：腦出血發(fā)生后最初幾個(gè)小時(shí)血凝塊形成、回縮，繼而血腫周圍靜水壓下降，血漿成分進(jìn)入血腫周圍間隙，血腫周圍間隙滲透壓升高，形成血管源性腦水腫。有研究者曾在豬腦內(nèi)分別注射正常自體血和肝素化自體血，發(fā)現(xiàn)肝素化組血腫周圍無明顯水腫，而正常組在干預(yù)1 h 后即可觀察到明顯的PHE［8］。臨床研究也發(fā)現(xiàn)與SICH 相比，溶栓導(dǎo)致的腦出血CT 中所測(cè)量的PHE 體積要小得多［9］。這些研究提示血凝塊的形成是早期PHE 發(fā)生的關(guān)鍵。中期：腦出血后1～2 d 炎癥反應(yīng)和凝血級(jí)聯(lián)反應(yīng)激活導(dǎo)致血腦屏障（blood brain barrier，BBB）破壞，造成細(xì)胞毒性腦水腫。腦出血發(fā)生后，白細(xì)胞滲入血腫周圍間隙，同時(shí)激活小膠質(zhì)細(xì)胞，這是導(dǎo)致炎癥反應(yīng)的關(guān)鍵。小膠質(zhì)細(xì)胞的活化在腦出血后72 h逐漸到達(dá)頂峰［10］，而大量累積的小膠質(zhì)細(xì)胞可釋放白細(xì)胞介素、蛋白酶、趨化因子、氧自由基以及血紅素加氧酶，引起炎癥反應(yīng)并破壞BBB。在21 d 才回到基線水平。另一方面，腦出血后凝血級(jí)聯(lián)反應(yīng)立即啟動(dòng)，而在其中發(fā)揮關(guān)鍵作用的凝血酶不僅誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞收縮并開放細(xì)胞間緊密連接，還可通過磷酸化激酶破壞微循環(huán)內(nèi)皮細(xì)胞和血管周圍星形膠質(zhì)細(xì)胞，最終破壞BBB，形成腦水腫［11］。晚期：腦出血72 h 后紅細(xì)胞的裂解和血紅蛋白毒性共同造成延遲性腦水腫。紅細(xì)胞裂解起自腦出血24 h 之內(nèi)，過程中釋放血紅蛋白和血紅素，其中血紅素被降解成膽綠素、一氧化碳和鐵［12］。臨床研究顯示鐵沉積和PHE 進(jìn)展及預(yù)后密切相關(guān)［13］。紅細(xì)胞的其他裂解成分也都會(huì)引發(fā)腦水腫，尤其在BBB 通透性增加以后。

血管源性腦水腫和細(xì)胞毒性腦水腫并非獨(dú)立存在。一方面，細(xì)胞毒性腦水腫可使血腫周圍壓力升高，進(jìn)一步加重血管源性腦水腫。另一方面，血管源性腦水腫產(chǎn)生的毒性物質(zhì)和氧化應(yīng)激可加重細(xì)胞毒性腦水腫。這樣血管源性腦水腫和細(xì)胞毒性腦水腫形成惡性循環(huán)，使腦水腫不斷進(jìn)展［1］。

2 PHE的評(píng)估和測(cè)量

既往研究中，PHE 的影像學(xué)評(píng)估主要在頭顱CT 平掃和MRI T2 序列或T2-FLAIR 序列上進(jìn)行。在頭顱CT 平掃上表現(xiàn)為血腫周圍的低密度病灶，在MRI 的T2 序列上則表現(xiàn)為血腫周圍的高信號(hào)病灶。因MRI 掃描耗時(shí)長，不適合在SICH急性期檢查。因此，盡管MRI 在診斷PHE 及輪廓分辨上明顯優(yōu)于CT，但CT 仍是評(píng)估PHE 的主要手段。和血腫體積測(cè)量相比，PHE 體積測(cè)量不僅耗時(shí)，還易受人為因素影響［14］。測(cè)量PHE 體積首先需要選擇影像上的感興趣區(qū)域（regions of interest，ROIs），目前有手動(dòng)、半自動(dòng)和全自動(dòng)3 種方法。手動(dòng)劃分ROIs 費(fèi)時(shí)費(fèi)力，且不同評(píng)估者之間存在主觀不一致性。全自動(dòng)劃分ROIs 時(shí)將不同患者的影像和一個(gè)標(biāo)準(zhǔn)模板進(jìn)行配準(zhǔn)，這樣會(huì)帶來空間標(biāo)準(zhǔn)化相關(guān)的潛在誤差。CT 半自動(dòng)方法可解決手動(dòng)和全自動(dòng)劃分的缺陷，以5～33 HU 為界限在CT 上描繪PHE 區(qū)域，避開腦白質(zhì)疏松造成的偽影，測(cè)量結(jié)果與MRI 測(cè)量結(jié)果有較高的相關(guān)性，而且觀察者之間一致性也較高［15］。也有研究使用ABC/2 公式（A=病灶最長直徑，B=和最長直徑垂直的直徑，C=病灶層數(shù)×掃描厚度）來計(jì)算水腫體積，雖然這種方法在不同觀察者中一致性更高，但這種方法多用于實(shí)驗(yàn)條件受限的研究中［2］。

PHE 相關(guān)參數(shù)較多，而參數(shù)的差異是造成最終結(jié)論存在爭(zhēng)議的一個(gè)關(guān)鍵原因。這些參數(shù)主要包括：PHE 絕對(duì)體積（PHE absolute volume，PHEAV）、PHE 相對(duì)體積（relative PHE，rPHE）、PHEAV 增長、PHE 進(jìn)展速率（PHE expansion rate，PHEER）、細(xì)胞毒性水腫（cytotoxic edema，CE）、PHE 絕對(duì)面積（PHE absolute area，PHEAA）和水腫擴(kuò)散距離（edema extension distance，EED），分別介紹如下：（1）PHEAV 是使用最多的參數(shù)，YU 等［16］的薈萃分析發(fā)現(xiàn)，在21 篇涉及PHE測(cè)量的研究中，16 篇采用了PHEAV 參數(shù)。PHEAV 計(jì)算的方法是先測(cè)量血腫和水腫的總體積，再減去血腫體積。大多研究選擇基線PHEAV 來評(píng)價(jià)PHE，少部分選擇72 h 和PHE高峰時(shí)間點(diǎn)。用未來時(shí)間點(diǎn)PHEAV 減去基線PHEAV 可以獲得PHEAV 增長情況，從而反映PHE 進(jìn)展程度。（2）rPHE是PHEAV 和血腫體積的比值。rPHE 的應(yīng)用也較多，測(cè)量時(shí)間點(diǎn)多集中在基線和PHE 高峰。有研究用峰值rPHE 來評(píng)價(jià)PHE 的進(jìn)展［17］。但該參數(shù)應(yīng)用于體積小的血腫時(shí)會(huì)高估PHE的程度，而且rPHE 難以解釋PHEAV 和血腫體積的正相關(guān)性［18］。（3）PHEER 的計(jì)算公式是：PHEER=（目標(biāo)時(shí)間點(diǎn)PHEAV-基線PHEAV）/（目標(biāo)CT 掃描時(shí)間點(diǎn)-基線CT 掃描時(shí)間點(diǎn)），單位為mL/h。PHEER 的優(yōu)勢(shì)在于能夠反映PHE的進(jìn)展速度，因?yàn)樗[進(jìn)展速度對(duì)于腦組織損傷程度及預(yù)后很重要。既往研究大多采用72 h 或24 h PHEER，這個(gè)時(shí)間段是腦水腫進(jìn)展最快的階段。（4）CE 也稱為細(xì)胞內(nèi)水腫，通過磁共振DWI 序列測(cè)量彌散受限區(qū)域的平均ADC 值，單位為mm2/s。彌散受限區(qū)域定義為ADC 下降>10%。既往研究通過對(duì)基線、發(fā)病72 h 和7 d 測(cè)量CE 進(jìn)行對(duì)比發(fā)現(xiàn)，和預(yù)后相關(guān)的CE 多在72 h 內(nèi)，因此猜測(cè)CE 反映了腦出血初期血腫降解、壓迫、血凝塊回縮造成的細(xì)胞損傷［19］。（5）PHEAA 為最大水腫層面的PHE與血腫的面積之和減去該層面血腫面積來計(jì)算。但該參數(shù)僅出現(xiàn)在2016 年OZDINC 等［20］的研究，該研究發(fā)現(xiàn)基線PHEAA 可以獨(dú)立預(yù)測(cè)腦出血患者30 d 的死亡率。（6）EED 是將血腫和水腫總體積想象成一個(gè)球體A，血腫體積想象成球體B，EED 為兩球體半徑之差［7］，其反映PHE 的平均厚度。PARRY-JONES 等［21］在INTERACT1 和MISTIE II數(shù)據(jù)庫中測(cè)試72 h EED、PHEAV 和rPHE 后發(fā)現(xiàn)，采用EED評(píng)估PHE 可使臨床試驗(yàn)所需的樣本量減少75%，這是EED 的一大優(yōu)勢(shì)。但是EED 的應(yīng)用也存在局限性：EED 使用的前提是血腫和水腫近似呈現(xiàn)為一個(gè)橢球體。如果血腫和水腫形狀不規(guī)則，該參數(shù)偏差則會(huì)很大。WU 等［6］研究發(fā)現(xiàn)72 h EED超出預(yù)期和一些基線因素有關(guān)，包括年齡、高血糖、GCS 評(píng)分、NIHSS 評(píng)分、血腫形狀和體積等。但該研究中僅有50%的血腫體積是規(guī)則的，影響了該試驗(yàn)設(shè)計(jì)的合理性。

綜上所述，PHEAV 和rPHE 是目前應(yīng)用最多的參數(shù)，而PHEER 基于其合理性擁有較好的應(yīng)用前景。單一時(shí)間點(diǎn)難以反映腦出血后水腫期的全貌，聯(lián)合基線、72 h 和PHE 峰值時(shí)間點(diǎn)測(cè)量PHEAV、rPHE 和PHEER，可以更全面合理的評(píng)價(jià)PHE。上述方法學(xué)都是從算法上盡可能客觀體現(xiàn)PHE 范圍或進(jìn)展速率，PHE 的其他特性尚有待開發(fā)，這是未來影像學(xué)研究中需要關(guān)注的內(nèi)容。

3 PHE進(jìn)展相關(guān)的因素

3.1 強(qiáng)化降壓治療 高血壓腦出血強(qiáng)化降壓治療的重要性已經(jīng)深入人心。在大規(guī)模多中心臨床試驗(yàn)ATACH-2 中，研究者對(duì)強(qiáng)化降壓治療（發(fā)病2 h 內(nèi)收縮壓降至110～139 mmHg）和PHE 的相關(guān)性進(jìn)行了研究［5］，結(jié)果顯示強(qiáng)化降壓治療和基線PHEER 的減少相關(guān)，兩者產(chǎn)生聯(lián)系的原因可能是強(qiáng)化降壓降低了血腫體積進(jìn)展，從而減輕PHE 帶來的腦出血繼發(fā)性損傷。

3.2 血腫體積與血腫表面積 PHE 與血腫體積的關(guān)系一直存在爭(zhēng)議。有研究認(rèn)為基線PHEAV 和血腫體積呈顯著正相關(guān)，rPHE 卻無此關(guān)系［22］。在納入1,138 例腦出血患者的多中心臨床試驗(yàn)INTERACT 中發(fā)現(xiàn)［23］，基線血腫體積和24 h 血腫進(jìn)展都可預(yù)測(cè)24 h PHEAV 增長，意味著基線體積大的血腫更容易出現(xiàn)嚴(yán)重的PHE。但該研究中的腦出血血腫量偏小，中位基線血腫體積僅為10.4 mL。而且24 h PHEAV 增長無法代表水腫進(jìn)展期和高峰期的變化。SPRUGEL 等［24］通過300例樣本量的前瞻性研究發(fā)現(xiàn)與之相悖的結(jié)論：體積小的血腫伴隨更顯著的PHE 進(jìn)展，即“小血腫大水腫”。該研究中出血患者血腫量中位數(shù)為31 mL，PHE 評(píng)價(jià)所使用的參數(shù)是峰值PHEAV 和峰值rPHE。將該兩項(xiàng)臨床試驗(yàn)進(jìn)行比較，由于后者的血腫量更大，PHE 評(píng)估參數(shù)更豐富，因此后者的結(jié)論似乎更可靠。

“小血腫大水腫”這一現(xiàn)象符合伯格曼法則，即在寒冷環(huán)境恒溫動(dòng)物的體型更大，體表面積/體積的比例相對(duì)縮小，導(dǎo)致散熱能力減少，而體積小的動(dòng)物散熱能力更強(qiáng)。因此，體積小的血腫散發(fā)的水分更多，從而造成的PHE 更大。同理，形狀不規(guī)則的血腫體表面積/體積的比例也會(huì)更大一些，所引起的PHE 也會(huì)比形狀規(guī)則的血腫更大［24］。因此，雖然基線體積大的血腫會(huì)釋放更多的紅細(xì)胞降解產(chǎn)物，從而導(dǎo)致更嚴(yán)重的PHE，但是小血腫的表面積/體積的比值會(huì)更高，rPHE反而相對(duì)更高。

3.3 靜脈回流障礙 有研究發(fā)現(xiàn)腦出血患者中的頸靜脈反流情況和發(fā)病72 h 及（12±3）d 的PHEAV 和rPHE 相關(guān)［25］。CHEN 等［17］通過基線CTP 評(píng)估5 組顱內(nèi)主要側(cè)支靜脈充盈情況，包括大腦中淺靜脈、上吻合靜脈、下吻合靜脈、基底靜脈和大腦內(nèi)靜脈，以研究側(cè)支靜脈充盈缺失和PHE的相關(guān)性。結(jié)果提示，側(cè)支靜脈充盈缺失與基線rPHE 強(qiáng)相關(guān)（OR=4.032；95% CI=1.739～9.347；P＜0.001）。

4 PHE與SICH預(yù)后的關(guān)系

既往大量研究針對(duì)PHE 在SICH 預(yù)后中的作用進(jìn)行分析。由于回顧性研究占絕大多數(shù)，各研究的樣本量和評(píng)估方法存在差異，最終結(jié)論也存在爭(zhēng)議，相關(guān)的主要研究結(jié)論總結(jié)如下。

4.1 PHE 與基底節(jié)區(qū)小血腫患者的預(yù)后相關(guān) ATACH-2 試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，發(fā)病24 h PHEER 和基底節(jié)區(qū)腦出血患者90 d 的預(yù)后差（mRS 評(píng)分4～6 分）獨(dú)立相關(guān)［5］。MURTHY 等［18］也有類似發(fā)現(xiàn)，其對(duì)596 例血腫量＜30 mL 的腦出血患者進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)發(fā)病72 h 內(nèi)的PHEAV 增長僅與基底節(jié)區(qū)腦出血的90 d 預(yù)后差相關(guān)。SPRUGEL 等［24］發(fā)現(xiàn)在體積＜30 mL 的腦出血患者中，峰值PHE 與90 d 預(yù)后差相關(guān)。而>30 ml 的腦出血患者，這種關(guān)系則不明顯。CHEN 等［17］的研究也證實(shí)較大的基線PHEAV 與90 d 預(yù)后差相關(guān)，他們納入的基線CT 血腫體積中位數(shù)為14.8 mL，全部＜30 mL，一定程度上印證了SPRUGEL 等的研究結(jié)論。為什么只有在小血腫中，PHE 進(jìn)展和預(yù)后的關(guān)系才能顯現(xiàn)？這個(gè)問題的解釋是（1）小血腫的體表面積/體積比值較大，PHE 體積增長會(huì)更顯著；（2）小血腫的原發(fā)性損傷較輕微，這樣更能體現(xiàn)PHE 繼發(fā)性損傷帶來的影響。

4.2 PHE 對(duì)腦出血死亡率的影響 URDAY 等［26］的單中心回顧性研究中，對(duì)139 例SICH 患者進(jìn)行基線、24 h 和72 h 的PHEAV、rPHE 和PHEER 評(píng)估后發(fā)現(xiàn)，腦出血后24 h PHEER 和90 d 死亡率及預(yù)后差都獨(dú)立相關(guān)（OR=2.97，95%CI=1.48～5.99，P=0.002）。72 h PHEAV 也和90 d 死亡率獨(dú)立相關(guān)，而rPHE 無此相關(guān)性。在納入596 例SICH 患者的前瞻性多中心VISTA 臨床試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，腦出血72 h PHEER較高組的患者90 d 死亡率顯著較高（OR=2.63，95% CI=1.10～6.25，P=0.03）［27］。在一項(xiàng)納入98 例患者的前瞻性SICH 臨床研究中，研究者發(fā)現(xiàn)基線PHEAV、基線血腫體積和住院期間死亡率有關(guān)［2］，而其他參數(shù)如rPHE 和死亡率無顯著關(guān)系［7，27］。這些結(jié)果提示腦出血的死亡率和能夠反映PHE 進(jìn)展速率的參數(shù)相關(guān)。

5 總結(jié)

SICH 的危害一方面來自血腫壓迫的原發(fā)性損傷，另一方面來自PHE 的繼發(fā)性損傷。根據(jù)其病理生理機(jī)制，PHE 發(fā)生發(fā)展過程存在一定時(shí)間依賴性，所以目前PHE 的評(píng)估方法多關(guān)注于PHE 的快速進(jìn)展期。目前最好的測(cè)量方法是半自動(dòng)測(cè)量，并結(jié)合PHEAV、rPHE、PHEER 等參數(shù)多時(shí)間點(diǎn)動(dòng)態(tài)評(píng)估。較大的體表面積/體積比值與側(cè)支靜脈充盈情況是與PHE 進(jìn)展密切相關(guān)的影像學(xué)標(biāo)記物。PHE 進(jìn)展與SICH 患者90 d 預(yù)后差相關(guān)，但該現(xiàn)象僅在基底節(jié)區(qū)小血腫人群中得到。PHEER 增加所反映的PHE 進(jìn)展速率與SICH 患者90 d 死亡率有相關(guān)性。

目前，由于PHE 中期、晚期階段的研究仍存在空白，PHE嚴(yán)重程度仍需更多維度的評(píng)估，且影響PHE 進(jìn)展的相關(guān)因素及其與預(yù)后的關(guān)系尚未明確，未來研究將針對(duì)這些問題進(jìn)行拓展。另外，現(xiàn)有針對(duì)PHE 的臨床試驗(yàn)尚少，未來研究或可選擇合適的PHE 參數(shù)設(shè)計(jì)臨床試驗(yàn)，為早期預(yù)測(cè)乃至干預(yù)SICH 繼發(fā)性損傷提供更多依據(jù)。