袁久術(shù)，張慧漩，王雪茹，胥杰，劉漢宇，高泓，謝春光

·綜 述·

腸道菌群與糖尿病周圍神經(jīng)病變的研究進(jìn)展

袁久術(shù)1,2，張慧漩1，王雪茹1,2，胥杰1，劉漢宇1，高泓1,2，謝春光1,2

1.成都中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科，四川成都 610075；2.代謝性疾病中醫(yī)藥調(diào)控四川省重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，四川成都 610075

糖尿病周圍神經(jīng)病變（diabetic peripheral neuropathy，DPN）是一種以肢體遠(yuǎn)端神經(jīng)功能障礙為主要特點(diǎn)的糖尿病慢性并發(fā)癥，是致死致殘的危險(xiǎn)因素之一。血糖控制和對(duì)癥治療是DPN治療的主要方面，但血糖控制良好的患者也會(huì)繼發(fā)神經(jīng)病變，其神經(jīng)病變還會(huì)隨著時(shí)間的推移而惡化。多項(xiàng)研究表明，腸道菌群及其代謝產(chǎn)物通過多種途徑影響糖尿病及其并發(fā)癥的發(fā)展。本文綜述腸道菌群和DPN的關(guān)系，分析腸道菌群、糖尿病和神經(jīng)病變?nèi)唛g的關(guān)系，探討腸道菌群防治DPN的研究潛力，以期為2型糖尿病并發(fā)癥的防治提供新的策略和研究靶點(diǎn)。

腸道菌群；糖尿病周圍神經(jīng)病變；膽汁酸；短鏈脂肪酸；脂多糖

糖尿病周圍神經(jīng)病變（diabetic peripheral neuropathy，DPN）是一種常見的致殘性疾病，長期高血糖引起的代謝失衡會(huì)通過神經(jīng)炎癥、晚期糖基化終末產(chǎn)物、線粒體功能障礙、氧化應(yīng)激和血脂異常等多種方式損害周圍神經(jīng)系統(tǒng)，表現(xiàn)為遠(yuǎn)端對(duì)稱性多發(fā)性神經(jīng)病，進(jìn)而產(chǎn)生肢體對(duì)稱性麻木、刺痛、痛覺過敏和肌無力等臨床癥狀[1-3]。DPN起病隱匿，可引起糖尿病足潰瘍、壞疽、截肢等嚴(yán)重并發(fā)癥，給患者帶來沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量[4]。目前，DPN的治療主要以控制血糖和對(duì)癥治療為主，然而嚴(yán)格的血糖控制并不能預(yù)防和阻止2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）患者神經(jīng)病變的發(fā)生發(fā)展；且疼痛患者只能對(duì)癥處理，藥物療效單一有限，僅1/3的疼痛患者能夠通過現(xiàn)有藥物緩解疼痛[5-6]。近年來，腸道菌群及其代謝產(chǎn)物通過調(diào)節(jié)糖脂代謝、宿主免疫發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)的作用。Nyavor等[7]研究證實(shí)，糖尿病患者的腸道穩(wěn)態(tài)破壞與DPN進(jìn)展存在相關(guān)性，但具體機(jī)制尚未完全明確。本文就腸道菌群與DPN的最新研究進(jìn)展作一綜述，以期為DNP的診療提供理論依據(jù)。

1 腸道微生物

人類腸道聚集著多種多樣的微生物，其生物種類高達(dá)500～1000種，組成復(fù)雜多樣的腸道菌群[8]。從膳食中獲取營養(yǎng)的腸道微生物與外界環(huán)境相互作用，以共生方式寄生于人類腸道中，其強(qiáng)大的可塑性和獨(dú)特的代謝方式在宿主營養(yǎng)代謝、免疫調(diào)節(jié)、維持腸道黏膜屏障結(jié)構(gòu)完整性、抵抗病原微生物入侵及維持腸內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定等方面發(fā)揮重要作用[9]。腸道微生物及其代謝產(chǎn)物與人類疾病的發(fā)病機(jī)制緊密相關(guān)。多項(xiàng)證據(jù)表明，腸道微生物群的豐度、多樣性、定植位置改變將導(dǎo)致炎癥性腸病、肥胖、糖尿病、心血管疾病、癌癥、動(dòng)脈粥樣硬化等代謝性疾病[10-11]。

2 高糖、高脂誘導(dǎo)腸道微生態(tài)失衡

2.1 腸道菌群組成的改變

研究發(fā)現(xiàn)，與正常人群相比，T2DM患者腸道中的厚壁菌、直腸真桿菌、雙歧桿菌、梭狀芽孢桿菌等比例明顯下降，擬桿菌、大腸桿菌、脫硫弧菌、柔嫩梭菌等豐度顯著增加[12]。進(jìn)一步研究表明，擬桿菌、球形梭菌含量與空腹血糖、糖化血紅蛋白、血脂密切相關(guān)[13]。單純糖尿病患者與糖尿病并發(fā)癥患者的腸道菌群組成并非完全一致。研究表明，與單純糖尿病患者相比，糖尿病腎病患者埃希–志賀菌屬含量顯著增加，Prevotella_9顯著減少[14]。糖尿病視網(wǎng)膜病變患者擬桿菌顯著增加[15]；糖尿病神經(jīng)病變患者厚壁菌門和放線菌門豐度增加，推測糖尿病合并并發(fā)癥患者存在更嚴(yán)重的腸道菌群紊亂[16]。

2.2 腸道通透性的改變

正常生理狀態(tài)下，腸道微生物在腸道內(nèi)黏附、定植和繁殖，形成一層“菌膜保護(hù)屏障”，抵御和防止病原菌入侵，對(duì)機(jī)體免受外來病原菌的侵襲起重要作用，可維護(hù)機(jī)體內(nèi)環(huán)境的長期穩(wěn)定[17]。但長期高糖高脂環(huán)境會(huì)導(dǎo)致腸道穩(wěn)態(tài)失調(diào)，緊密連接相關(guān)蛋白claudin-1和occludin表達(dá)下降，導(dǎo)致腸道通透性增加[18]。此外，高脂高糖飲食亦會(huì)顯著增加花生四烯酸、硬脂酸、吲哚硫酸的水平，導(dǎo)致腸道炎癥，腸壁通透性進(jìn)一步增加[19]。

3 腸道菌群與DPN的關(guān)系

3.1 DPN腸道菌群的改變

大量臨床研究表明，DPN與腸道菌群失調(diào)有關(guān)。研究表明，DPN患者腸道內(nèi)放線菌門、厚壁菌門、大腸桿菌–志賀菌屬、毛梭菌屬、布勞菌屬、巨球菌屬和瘤胃球菌屬的比例明顯升高；類桿菌屬、糞桿菌屬比例減少[20]。由此可見，DPN患者體內(nèi)存在嚴(yán)重的腸道微生物紊亂，而紊亂的腸道菌群又會(huì)進(jìn)一步加重神經(jīng)病變的發(fā)生、發(fā)展。

3.2 腸道菌群及其代謝產(chǎn)物對(duì)DPN的影響

腸道菌群及其代謝產(chǎn)物可能通過影響營養(yǎng)物質(zhì)的吸收、誘發(fā)慢性低度炎癥、調(diào)節(jié)糖脂質(zhì)代謝、氧化應(yīng)激及胰島素抵抗等，參與DPN的發(fā)生、發(fā)展，在DPN中發(fā)揮重要作用。

3.2.1 脂多糖 炎癥反應(yīng)是DPN的重要發(fā)病機(jī)制之一。研究表明，T2DM患者的革蘭陰性菌富集，而健康人群的革蘭陽性菌富集高血糖條件下，腸道菌群失調(diào)引起腸道通透性增加，促使更多的革蘭陰性菌細(xì)胞壁主要成分脂多糖進(jìn)入血液循環(huán)，脂多糖與小腸上皮細(xì)胞膜受體蛋白結(jié)合，激活核因子κB等轉(zhuǎn)錄因子，促使炎癥細(xì)胞因子、趨化因子和黏附因子產(chǎn)生免疫應(yīng)答[21-22]。另有證據(jù)表明，白細(xì)胞介素（interleukin，IL）-1β、IL-6和腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）在神經(jīng)性疼痛和其他的發(fā)病機(jī)制中起關(guān)鍵作用[23-24]。脂多糖和脊神經(jīng)損傷能夠使培養(yǎng)的原代小膠質(zhì)細(xì)胞的TNF-α、IL-1β和IL-6水平顯著增加[25]，這些證據(jù)表明脂多糖會(huì)促進(jìn)DPN的發(fā)展。

3.2.2 短鏈脂肪酸（short-chain fatty acid，SCFA） SCFA主要包括丁酸鹽、丙酸鹽和乙酸鹽，研究表明，糖尿病患者腸道內(nèi)丙酸鹽、丁酸鹽、乙酸鹽的細(xì)菌豐度降低，繼發(fā)的神經(jīng)病變可能與此有關(guān)[26]。Bonomo等[27]研究發(fā)現(xiàn)，丁酸鹽可通過改變外周神經(jīng)系統(tǒng)中神經(jīng)元、巨噬細(xì)胞和施萬細(xì)胞的表達(dá)來改善嚙齒動(dòng)物神經(jīng)損傷相關(guān)的神經(jīng)性疼痛。另有研究表明，與正常飲食大鼠相比，在C57BL/6J小鼠的高纖維飲食中添加丁酸鹽可降低小鼠的空腹血糖、胰島素、三酰甘油含量及胰島素敏感性[28]。胰島素雖不參與神經(jīng)元葡萄糖攝取，但已被證實(shí)具有神經(jīng)營養(yǎng)和促進(jìn)神經(jīng)元生長和存活的作用[29-30]。Wiggin等[31]研究提示，與正常受試者相比，患有進(jìn)行性神經(jīng)病糖尿病受試者的三酰甘油水平更高，丁酸鹽還可以通過與糖脂代謝重要調(diào)節(jié)受體G蛋白偶聯(lián)受體結(jié)合誘導(dǎo)神經(jīng)遞質(zhì)胰高血糖素樣肽-1（glucagon-likepeptide1，GLP-1）的釋放[32]。此外，可以結(jié)合并激活核轉(zhuǎn)錄因子PPARγ通過拮抗核因子-κB信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，從而在腸道中產(chǎn)生強(qiáng)大的抗炎作用[33]，故此推測在膳食纖維中補(bǔ)充丁酸鹽可能是未來預(yù)防和治療DPN的有效方法。

3.2.3 膽汁酸（bile acid，BA） BA具有神經(jīng)保護(hù)作用，血脂異常參與DPN的發(fā)生發(fā)展過程。單純的高脂血癥即可導(dǎo)致外周神經(jīng)功能障礙[34-37]，與DPN患者血清總膽汁酸（total bile acid，TBA）顯著降低、同時(shí)TBA與三酰甘油呈負(fù)相關(guān)、TBA與體質(zhì)量指數(shù)呈正相關(guān)[38]，因此，BA通過調(diào)節(jié)糖脂代謝，發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)和抗炎作用，在改善DPN癥狀方面發(fā)揮不可替代的作用。

綜上，腸道菌群及其代謝產(chǎn)物通過作用于宿主信號(hào)分子，在改善腸道微環(huán)境、調(diào)節(jié)神經(jīng)介質(zhì)、發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)功能、緩解神經(jīng)性疼痛等方面發(fā)揮重要作用，不僅可阻止糖尿病及其并發(fā)癥的進(jìn)一步發(fā)生、發(fā)展，對(duì)未患有DPN的人群亦有較好的預(yù)防作用。未來優(yōu)勢菌群占比和代謝產(chǎn)物的聯(lián)合標(biāo)記有望成為DPN不良反應(yīng)事件預(yù)后生物標(biāo)志物，腸道微生物及其代謝產(chǎn)物也有望成為DPN潛在的可調(diào)控因素之一。目前，益生菌、非吸收性黏合劑、腸道菌群移植、中醫(yī)藥干預(yù)等治療方案在DPN中的證據(jù)是有限的，需要更多的研究以明確腸道菌群及其代謝產(chǎn)物與疾病之間的關(guān)系，建立以腸道菌群為靶點(diǎn)的DPN治療新策略。

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（2022–10–18）

（2023–06–01）

R587.2

A

10.3969/j.issn.1673-9701.2023.18.030

國家自然科學(xué)基金項(xiàng)目（81973585）

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