楊曉贊 王麗輝 彭麗萍 溫中梅

(吉林大學(xué)第一醫(yī)院呼吸科,吉林 長(zhǎng)春 130021)

侵襲性肺真菌病(IPFD)是指真菌直接侵犯支氣管、肺部導(dǎo)致肺組織出現(xiàn)急慢性病理損害的一種機(jī)會(huì)性感染性疾病,好發(fā)于免疫功能缺陷或合并嚴(yán)重基礎(chǔ)疾病的患者,如糖尿病、慢性阻塞性肺疾病、惡性腫瘤、血液系統(tǒng)疾病、長(zhǎng)期應(yīng)用免疫抑制劑等人群。近年來,隨著糖皮質(zhì)激素、廣譜抗生素、侵襲性操作的廣泛應(yīng)用,侵襲性肺真菌病的患病率呈逐漸上升趨勢(shì)。目前,糖尿病已成為繼癌癥、心腦血管疾病后的第三大常見的慢性疾病。由于我國(guó)糖尿病患病率高且人口老齡化嚴(yán)重,老年人群在我國(guó)糖尿病中已處于主流地位。據(jù)最新的人口普查數(shù)據(jù)顯示,截止到2020年,中國(guó)老年人數(shù)占全國(guó)總?cè)藬?shù)的18.7%,其中有30%左右(7 813萬)的老年人患2型糖尿病(T2DM)。老年T2DM患者由于自身免疫功能受損和機(jī)體代謝紊亂,很容易繼發(fā)各種感染。當(dāng)老年T2DM患者一旦并發(fā)IPFD時(shí),將使疾病的處理更加棘手復(fù)雜,病情嚴(yán)重且進(jìn)展迅速,極大地增加死亡風(fēng)險(xiǎn)。因此,臨床醫(yī)生必須對(duì)這類人群給予充分重視,了解其病理生理機(jī)制及疾病的特異性,進(jìn)一步預(yù)防和治療。本文通過回顧以往的文獻(xiàn),對(duì)老年T2DM合并IPFD的流行病學(xué)、危險(xiǎn)因素、發(fā)生機(jī)制及診治方面的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述,旨在為臨床實(shí)踐提供有益參考。

1 老年T2DM合并IPFD的流行病學(xué)

盡管已有很多研究表明,糖尿病與IPFD關(guān)系十分密切〔1,2〕,但目前有關(guān)老年T2DM合并IPFD的流行病學(xué)研究資料仍較少。一項(xiàng)納入165例非移植IPFD患者的研究表明,11.5% IPFD患者有基礎(chǔ)疾病包括糖尿病,僅次于慢性阻塞性肺疾病〔1〕。老年T2DM患者可以感染不同的病原體從而導(dǎo)致不同類型的肺真菌病。一項(xiàng)針對(duì)過去20年的老年IPFD患者的回顧性研究結(jié)果顯示,其真菌感染的主要致病菌為念珠菌屬149例(28.6%)、曲霉菌屬38例(6.9%)、毛霉菌屬24例(4.6%)、隱球菌屬6例(1.2%)〔3〕。近年來,由于臨床診斷曲霉菌病的準(zhǔn)確性提高,念珠菌病的比例在老年人中呈下降趨勢(shì),曲霉菌病的比例則逐漸上升。另外一項(xiàng)關(guān)于474例確診肺真菌病患者的多中心回顧性研究結(jié)果顯示,曲霉菌、念珠菌和隱球菌是主要的肺真菌感染的病原體。其中,肺曲霉菌的發(fā)病率最高,占37.9%(180例),其次為肺念珠菌病(34.2%,162例)和肺隱球菌病(15.6%,74例)。而肺孢子菌病及肺毛霉菌病的發(fā)病率相對(duì)較低,分別只有4.8%(23例)和2.1%(10例)〔4〕。Sun等〔5〕對(duì)407例IPFD患者預(yù)后影響因素的研究結(jié)果表明,僅有18.4%的侵襲性肺曲霉病患者合并T2DM,其住院死亡率隨著年齡的增長(zhǎng)而增加。一項(xiàng)針對(duì)非免疫缺陷患者并發(fā)侵襲性肺曲霉病的回顧性研究中,糖尿病患病率高達(dá)34%〔2〕。由于國(guó)內(nèi)外對(duì)侵襲性肺念珠菌病的診斷標(biāo)準(zhǔn)定義不同,因此關(guān)于肺念珠菌病的發(fā)生率也存在一定差異。有研究表明,T2DM是生物膜形成念珠菌血流感染的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素〔6〕,念珠菌血癥可通過血行播散導(dǎo)致繼發(fā)性念珠菌肺炎。因此,糖尿病患者可能更容易患侵襲性肺念珠菌病。Gong等〔3〕研究結(jié)果證實(shí)這一點(diǎn),126例老年T2DM中46.8%感染了念珠菌。糖尿病和肺毛霉菌病的關(guān)系更為密切,Jeong等〔7〕對(duì)毛霉菌病病例報(bào)告的meta分析顯示,糖尿病是肺毛霉菌病最常見的基礎(chǔ)疾病(40%)。一項(xiàng)T2DM合并隱球菌病的回顧性研究結(jié)果顯示,有62%糖尿病患者合并隱球菌感染,且在老年患者中感染更嚴(yán)重〔8〕。

2 老年T2DM合并IPFD的危險(xiǎn)因素

在既往關(guān)于老年T2DM合并IPFD危險(xiǎn)因素的研究文獻(xiàn)中,長(zhǎng)期使用廣譜抗生素或糖皮質(zhì)激素、有創(chuàng)機(jī)械通氣等侵襲性操作、血糖控制不佳、低蛋白血癥、貧血均被認(rèn)為是老年T2DM合并IPFD的獨(dú)立危險(xiǎn)因素〔9,10〕,還包括入住 ICU、長(zhǎng)期住院、糖尿病病程長(zhǎng)、基礎(chǔ)疾病多等〔11～13〕。這些危險(xiǎn)因素表明,導(dǎo)致老年T2DM患者并發(fā)IPFD的原因主要是老年人身體內(nèi)的各組織器官正處于逐漸衰退狀態(tài)、營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)差、機(jī)體免疫力降低,加之侵襲性操作使得損傷的氣道對(duì)外來真菌的防御能力下降,從而增加了肺部真菌感染的風(fēng)險(xiǎn)。研究認(rèn)為新型冠狀病毒感染也會(huì)增加老年T2DM患者罹患IPFD的風(fēng)險(xiǎn)〔14～16〕。

3 老年T2DM合并IPFD的發(fā)病機(jī)制

3.1高血糖毒性 T2DM患者體內(nèi)長(zhǎng)期持續(xù)的高糖狀態(tài)及脂肪代謝紊亂引起高三酰甘油水平,為病原菌提供了良好生存環(huán)境,有利于真菌生長(zhǎng)繁殖。此外,血糖水平升高使血液滲透壓增高,從而抑制了多形核中性粒細(xì)胞對(duì)病原菌的吞噬和殺傷能力,導(dǎo)致肺部病原體清除率下降,增加真菌感染風(fēng)險(xiǎn)。

3.2免疫功能受損 中性粒細(xì)胞被視為是抵抗真菌感染的關(guān)鍵因素。糖尿病患者體內(nèi)的慢性高血糖狀態(tài)會(huì)削弱炎癥部位的中性粒細(xì)胞募集和殺傷能力,減弱巨噬細(xì)胞的細(xì)菌吞噬能力和抗菌活性,損害自然殺傷細(xì)胞活性,導(dǎo)致機(jī)體免疫系統(tǒng)功能障礙〔17,18〕。同時(shí),由于老年患者身體的所有生理功能均處于減弱狀態(tài),其機(jī)體免疫力下降,抗感染能力也隨之降低〔19〕。

3.3慢性肺功能損害 長(zhǎng)期處于高血糖狀態(tài)會(huì)導(dǎo)致血管壁糖化作用異常及脈管內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙,致使氣管和支氣管的彈性下降,氣管壁逐漸硬化,管組織逐漸發(fā)生纖維化,從而降低肺順應(yīng)性,出現(xiàn)限制性肺功能障礙〔20,21〕。另外,T2DM繼發(fā)的肺泡微血管病變可導(dǎo)致肺毛細(xì)血管壁硬化、管腔阻塞,肺組織血流量減少,通氣/血流比例失衡,使得肺組織缺氧情況更加嚴(yán)重,感染風(fēng)險(xiǎn)增加〔22,23〕。

3.4氣道防御功能下降 T2DM自主神經(jīng)病變可使副交感神經(jīng)支配的支氣管舒張力下降〔24〕,從而引發(fā)支氣管痙攣收縮,加之糖尿病患者的呼吸道黏液纖毛清除病原菌的能力減低,可導(dǎo)致氣道分泌物進(jìn)一步潴留和真菌局部定植。同時(shí),由于支氣管鏡侵入性檢查、氣管內(nèi)插管、呼吸機(jī)等有創(chuàng)操作在臨床的廣泛應(yīng)用,破壞了氣道黏膜正常的生理屏障,氣道防御功能下降,使原先定植的真菌趁機(jī)大量繁殖,引起感染。

3.5廣譜抗生素的濫用 長(zhǎng)期大劑量的使用廣譜抗菌藥物,抑制機(jī)體的正常菌群,使正常的微生物生態(tài)遭到破壞,導(dǎo)致嚴(yán)重的菌群失調(diào),真菌定植并大量生長(zhǎng)繁殖,導(dǎo)致感染。

3.6病原體自身特點(diǎn) 糖尿病酮癥酸中毒時(shí)的高血糖和酸性環(huán)境增強(qiáng)了毛霉菌攝取鐵的能力,使其毒力增強(qiáng),毛霉菌大量生長(zhǎng)繁殖,使得糖尿病酮癥酸中毒的患者特別容易罹患毛霉菌病〔25〕。

4 老年T2DM合并IPFD的診斷手段

糖尿病合并肺部侵襲性真菌感染的臨床癥狀不典型,常常被糖尿病并發(fā)癥或其他并存疾病的癥狀所掩蓋,不易被臨床醫(yī)生及時(shí)發(fā)現(xiàn),導(dǎo)致治療延誤。因此,早期診斷以確保對(duì)老年患者采取及時(shí)和適當(dāng)?shù)母深A(yù)至關(guān)重要。然而,關(guān)于IPFD的診斷標(biāo)準(zhǔn)目前在國(guó)內(nèi)外仍存有爭(zhēng)論,一直未得到統(tǒng)一。歐洲癌癥研究與治療組織(EORTC)和侵襲性真菌感染協(xié)作組與真菌病研究組(MSG)在2001年發(fā)布了《癌癥和造血干細(xì)胞移植患者機(jī)會(huì)性真菌感染定義的國(guó)際共識(shí)》〔26〕,首次提出IPFD的三級(jí)診斷及其相應(yīng)的診斷標(biāo)準(zhǔn)。我國(guó)參照此共識(shí),結(jié)合國(guó)情和患病特點(diǎn),先后發(fā)布了《侵襲性肺部真菌感染的診斷標(biāo)準(zhǔn)與治療原則(草案)》〔27〕、《肺真菌病診斷和治療專家共識(shí)》〔28〕、《血液病/惡性腫瘤患者侵襲性真菌病的診斷標(biāo)準(zhǔn)與治療原則》〔29〕等相關(guān)指南,將診斷分成了確診、臨床診斷、擬診3個(gè)級(jí)別,確診主要以血液或無菌腔液的真菌培養(yǎng)結(jié)果陽性或組織病理學(xué)改變?yōu)橹饕罁?jù),而在臨床診斷和擬診的過程中還主要參考了宿主因素。我國(guó)對(duì)于IPFD宿主因素的定義范圍要比國(guó)外更為廣泛,除包含近期中性粒細(xì)胞減少、有移植物抗宿主病、獲得性免疫缺陷綜合征(艾滋病)等嚴(yán)重免疫缺陷者外,還將合并慢性基礎(chǔ)疾病的患者納入其中,但并未明確指出其慢性病的種類。2020年,EORTC/MSG修訂并更新了對(duì)IPFD的共識(shí)定義,在宿主因素方面增加了諸如使用B細(xì)胞免疫抑制劑等,但并未特別提及糖尿病〔30〕。其原因可能是由于目前尚缺乏大量隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)以明確是否應(yīng)將糖尿病納入宿主危險(xiǎn)因素,仍需進(jìn)一步深入研究。目前,IPFD的診斷仍有一定難度和挑戰(zhàn),除關(guān)注宿主的危險(xiǎn)因素,還需要從患者的臨床表現(xiàn)、影像學(xué)改變、實(shí)驗(yàn)室檢查等多個(gè)方面綜合考慮。

4.1臨床表現(xiàn) 老年T2DM合并IPFD的臨床表現(xiàn)不典型,通常類似于細(xì)菌性肺炎、肺結(jié)核、肺癌,其主要癥狀包括咳嗽、咳痰、胸痛、呼吸困難、咯血等。當(dāng)老年T2DM患者伴有以上肺部感染癥狀,并出現(xiàn)對(duì)抗生素?zé)o反應(yīng)性發(fā)熱時(shí),可考慮存在有IPFD感染的可能。

4.2影像學(xué)檢查 老年T2DM合并IPFD放射學(xué)表現(xiàn)各種各樣,缺乏特異性,可為支氣管肺炎、片狀影、實(shí)變影、空洞、單個(gè)或多個(gè)結(jié)節(jié)等。已有表明〔31〕,胸部高分辨率CT(HRCT)對(duì)侵襲性肺曲霉菌病和肺毛霉菌病的診斷作用要優(yōu)于胸片、磁共振成像和正電子發(fā)射斷層掃描。因此,對(duì)懷疑肺部真菌感染的糖尿病患者,仍建議行HRCT檢查。在糖尿病并發(fā)肺毛霉菌病患者的CT表現(xiàn)中,通常為單側(cè)受累,尤其是右肺上葉,反向暈征、多發(fā)性(≥10個(gè))結(jié)節(jié)和胸腔積液較為多見。當(dāng)病灶早期表現(xiàn)為實(shí)變和暈輪征,10～20 d后形成空洞或新月征時(shí),則高度提示為肺曲霉菌感染。若HRCT表現(xiàn)為雙肺彌漫性磨玻璃間質(zhì)浸潤(rùn)影,則可能更偏向于肺孢子菌病。

4.3病原菌直接檢測(cè) 以直接涂片鏡檢、真菌培養(yǎng)和組織病理活檢為主要檢查方法。直接涂片鏡檢臨床操作簡(jiǎn)單、價(jià)格便宜,但其標(biāo)本易遭到周圍環(huán)境污染,故其陽性結(jié)果并不能診斷,陰性結(jié)果也不能完全排除活動(dòng)性真菌感染。真菌培養(yǎng)是臨床上較為常用的檢測(cè)方法,容易受到環(huán)境溫度和需氧量的影響,但其培養(yǎng)時(shí)間長(zhǎng),陽性率低且陽性結(jié)果并不能區(qū)分真菌污染、定植和感染。如果在合格的標(biāo)本(痰液或支氣管肺泡灌洗液)中檢測(cè)到真菌菌絲或墨汁負(fù)染法觀察到隱球菌,或者真菌培養(yǎng)連續(xù)兩次陽性,并在培養(yǎng)過程中發(fā)現(xiàn)存在肺孢子菌滋養(yǎng)體、包囊和囊內(nèi)小體時(shí),可以考慮其真菌具備致病性。經(jīng)纖維支氣管鏡或經(jīng)皮肺穿刺活檢、剖胸探查等獲得的肺組織病理學(xué)結(jié)果中發(fā)現(xiàn)真菌成分是確診IPFD的金標(biāo)準(zhǔn),能將標(biāo)本中作為病原體存在的真菌與培養(yǎng)的污染物區(qū)分開。但是,由于病理學(xué)檢查為有創(chuàng)操作、大多數(shù)患者無法接受,其在臨床實(shí)際工作中使用較少。

4.4血清學(xué)檢查 血清1,3-β-D-葡聚糖(G)試驗(yàn)和半乳甘露聚糖(GM)試驗(yàn)可用于檢測(cè)血液中的真菌成分,能夠在癥狀表現(xiàn)前即可發(fā)現(xiàn)真菌感染,在早期篩查IPFD方面發(fā)揮了重要作用。如果連續(xù)兩次血清G試驗(yàn)和GM試驗(yàn)均為陽性,則可作為診斷肺部真菌感染的微生物學(xué)依據(jù)。肺泡灌洗液中的GM檢測(cè)與血漿相比,對(duì)肺曲霉菌病的診斷有著更高的特異性和敏感性。血清隱球菌多糖莢膜抗原檢測(cè)對(duì)診斷肺隱球菌具有較高的特異性。

4.5分子生物學(xué)檢查 通過對(duì)痰液、支氣管肺泡灌洗液、血清進(jìn)行聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)(PCR)檢測(cè),極大地提高真菌檢出的特異性和敏感性,被認(rèn)為是一種迅速檢測(cè)和準(zhǔn)確鑒定真菌感染的快速擴(kuò)展技術(shù)。Han等〔32〕進(jìn)行一項(xiàng)薈萃分析表示,與肺泡灌洗液GM試驗(yàn)相比,肺泡灌洗液PCR在診斷IPFD更具有優(yōu)勢(shì)。此外,宏基因二代測(cè)序法可以在不需預(yù)先獲取可疑病原體的基礎(chǔ)上,直接提取樣本中包含的病原菌核酸,并定量分析其病原菌的序列數(shù),有助于混合性肺部感染的診斷。

5 老年T2DM合并IPFD的治療措施

老年2型糖尿病合并IPFD臨床起病隱匿,缺乏普遍接受的診斷標(biāo)準(zhǔn),早期診斷難度高,預(yù)后較差,而采取有效精準(zhǔn)的治療可以顯著降低患者病死率。

5.1糖尿病管理 隨著年齡的增長(zhǎng),老年人的生理功能逐步退化,機(jī)體免疫力降低,對(duì)血糖暴露的耐受力差,容易并發(fā)多種疾病。因此,需要對(duì)其制定更為全面、綜合、個(gè)體化的治療方案,積極嚴(yán)格控制血糖,減少并發(fā)癥的發(fā)生和發(fā)展。糖尿病的綜合治療涉及糖尿病教育、自我管理及血糖監(jiān)測(cè)、控制飲食、適當(dāng)運(yùn)動(dòng)、應(yīng)用降糖藥物等。其中前4項(xiàng)為基礎(chǔ)治療,后一項(xiàng)則為重要支持治療。我國(guó)在2022年發(fā)布的糖尿病防治臨床指南中給出老年T2DM患者的個(gè)體化血糖控制目標(biāo),例如對(duì)于多數(shù)預(yù)期壽命長(zhǎng)、無低血糖風(fēng)險(xiǎn)且無嚴(yán)重心腦腎病變的患者,其糖化血紅蛋白的控制目標(biāo)應(yīng)小于7.0%,相應(yīng)空腹血糖目標(biāo)范圍在4.4～7.0 mmol/L,餐后2 h血糖應(yīng)小于10.0 mmol/L〔33〕。由于糖尿病發(fā)生的病理生理機(jī)制較為復(fù)雜,目前尚未存在特異性治愈糖尿病方法。積極控制血糖,預(yù)防并發(fā)癥的發(fā)生是降低IPFD菌感染發(fā)生的有效措施。

5.2合理選擇抗真菌藥物 根據(jù)IPFD分級(jí)診斷、感染的病原菌種類及疾病的嚴(yán)重程度,其防治策略分為預(yù)防治療、經(jīng)驗(yàn)治療、臨床診斷治療和確診治療。有關(guān)老年糖尿病患者能否啟動(dòng)預(yù)防和經(jīng)驗(yàn)抗真菌治療,國(guó)內(nèi)外相關(guān)指南中均未提及,目前缺乏大量的臨床試驗(yàn)研究支持,待進(jìn)一步論證。對(duì)于達(dá)到臨床診斷和確診的IPFD患者,可根據(jù)真菌種類、藥物抗菌譜、患者耐受性等因素有針對(duì)性地選擇抗真菌藥物。 ①侵襲性肺曲霉菌病〔34〕:初始治療推薦首選伏立康唑,替代治療可選用兩性霉素B脂質(zhì)體。如果初始治療失敗,則需要明確診斷的同時(shí)選用米卡或卡泊芬凈、泊沙康唑、兩性霉素B脂質(zhì)體來作為補(bǔ)救治療用藥。因作用機(jī)制相同或產(chǎn)生耐藥,對(duì)伏立康唑初治無效者不建議用伊曲康唑作為補(bǔ)救措施。另外,常規(guī)建議初始治療中使用單藥,而當(dāng)單藥不能耐受或有多重耐藥菌感染時(shí)才考慮聯(lián)合用藥,通常推薦伏立康唑聯(lián)合卡泊芬凈。一般侵襲性肺曲霉菌病的治療療程為6～12 w,但是對(duì)于老年T2DM患者來說,抗真菌治療的時(shí)間可能會(huì)需要相對(duì)延長(zhǎng)。 ②侵襲性肺念珠菌病:初始治療可依據(jù)疾病嚴(yán)重程度、抗真菌藥物的使用史、病原體的類型和藥敏情況等選擇抗真菌藥物,包括氟康唑、棘白菌素類(米卡芬凈、卡泊芬凈)、伏立康唑等。除光滑、克柔念珠菌外,其他種類的念珠菌(如白色念珠菌、熱帶念珠菌等)感染均可首先選擇氟康唑。對(duì)于光滑念珠菌而言,建議優(yōu)先選用棘白菌素類藥物,次選兩性霉素B脂質(zhì)體。針對(duì)克柔念珠菌感染,則可使用棘白菌素類、兩性霉素B脂質(zhì)體及伏立康唑等藥物進(jìn)行治療,具體藥物的選擇需要綜合考慮患者的肝腎功能、用藥副作用等因素。值得注意的是,氟康唑在同格列美脲、格列本脲等硫脲類降糖藥物一起應(yīng)用時(shí),會(huì)出現(xiàn)低血糖的風(fēng)險(xiǎn)。因此,糖尿病患者在應(yīng)用抗真菌藥物時(shí)要嚴(yán)格監(jiān)測(cè)血糖,警惕藥物間的相互作用。 ③肺隱球菌病〔35,36〕:無癥狀的免疫功能正常的肺隱球菌病患者,可選擇醫(yī)學(xué)觀察或應(yīng)用氟康唑治療,劑量為200～400 mg/d,治療時(shí)間為3～6個(gè)月。輕中度癥狀的肺隱球菌病患者,不論其免疫功能正?；蛞种?都可接受氟康唑治療,療程為半年至1年。而對(duì)于患有重癥肺隱球菌病或并發(fā)播散性隱球菌病的患者,國(guó)內(nèi)外的治療指南均推薦在病情初始階段先采用兩性霉素B聯(lián)合氟胞嘧啶進(jìn)行誘導(dǎo)治療,待成功降低感染活性后再選用氟康唑作為后續(xù)的鞏固和維持治療,但國(guó)內(nèi)外在誘導(dǎo)治療時(shí)間和維持治療劑量上存在一定差異,還需要大規(guī)模臨床試驗(yàn)進(jìn)行驗(yàn)證。 ④肺毛霉菌病:歐洲醫(yī)學(xué)真菌學(xué)聯(lián)合會(huì)和真菌病研究小組教育和研究聯(lián)盟的最新指南推薦脂質(zhì)體兩性霉素B作為肺毛霉菌病的一線治療。當(dāng)病情穩(wěn)定或緩解時(shí),可改為口服艾沙康唑或泊沙康唑緩釋片治療〔37〕。盡管指南提出尚無明確數(shù)據(jù)指導(dǎo)聯(lián)合治療,但臨床上關(guān)于糖尿病合并肺毛霉菌病治療成功的案例大多是同時(shí)應(yīng)用了兩性霉素B和唑類藥物〔38,39〕。 ⑤肺孢子菌病〔40〕:首選藥物為甲氧芐啶-磺胺甲噁唑,備選藥物為氨苯砜、噴他脒、克林霉素、伯氨喹啉等,必要時(shí)可使用激素作為輔助治療。

5.3對(duì)癥治療 IPFD合并T2DM患者除嚴(yán)格控制血糖、合理選擇抗真菌藥物外,還需要積極治療基礎(chǔ)疾病,糾正呼吸功能障礙,加強(qiáng)營(yíng)養(yǎng)支持,提高機(jī)體抵抗力。此外,還可根據(jù)臨床特點(diǎn)、免疫功能狀態(tài)、藥物毒副作用等制定個(gè)體化治療方案。例如針對(duì)合并粒細(xì)胞減少的患者,可嘗試應(yīng)用粒細(xì)胞集落刺激因子等免疫治療,針對(duì)抗真菌治療后仍存在局限性病變的患者,可考慮行手術(shù)治療等。

綜上,老年T2DM與IPFD的發(fā)病率十分密切,其能否列入IPFD的宿主因素尚未明確。由于免疫功能低下、血糖控制不佳等多種危險(xiǎn)因素的存在,加上獨(dú)特的發(fā)病機(jī)制,使糖尿病患者容易繼發(fā)IPFD,但在流行病學(xué)上仍缺乏準(zhǔn)確數(shù)據(jù)。盡管當(dāng)前有可用的診斷方法,但因缺乏典型的臨床癥狀,無公認(rèn)的診斷標(biāo)準(zhǔn)及個(gè)別實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)的低敏感性或特異性,使其早期診斷仍然具有挑戰(zhàn)性。因此,確定糖尿病在IPFD危險(xiǎn)因素的地位,開發(fā)高靈敏度和特異性的新型診斷工具,對(duì)早期發(fā)現(xiàn)和準(zhǔn)確診斷至關(guān)重要。此外,還需加強(qiáng)對(duì)新型抗真菌藥物的研發(fā),研究藥物的聯(lián)合治療,優(yōu)化糖尿病合并IPFD的治療方案,提高患者的生活質(zhì)量。