尹嘉琪 謝 勝 黎麗群

(1 廣西中醫(yī)藥大學(xué)研究生學(xué)院,廣西南寧市 530001;2 廣西中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院脾胃病科,廣西南寧市 530001)

【提要】 胃食管反流病(GERD)是由胃內(nèi)容物反流引起的以反酸和燒心為典型癥狀的慢性疾病。GERD病程較長且易復(fù)發(fā),影響患者的生命健康。在我國惡性腫瘤的發(fā)病率呈上升趨勢,嚴(yán)重危害患者的生命健康,加重家庭及國家的醫(yī)療負(fù)擔(dān)。近年來,越來越多研究表明GERD可增加多種惡性腫瘤的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn),包括喉癌、咽癌、肺癌、結(jié)直腸癌、食管腺癌、前列腺癌、扁桃體癌、鼻竇癌、聲門癌、胃癌,積極防治GERD可顯著降低惡性腫瘤的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn),明確兩者的關(guān)系對防治惡性腫瘤具有重要臨床意義。故本文對GERD與惡性腫瘤的相關(guān)性研究進(jìn)行綜述,旨在為臨床醫(yī)師提供GERD與惡性腫瘤相關(guān)性的概括藍(lán)圖,提高惡性腫瘤的防治水平。

胃食管反流病(gastroesophageal reflux disease,GERD)是一種以胃內(nèi)容物反流為特征的疾病[1],全球發(fā)病率呈上升趨勢,具有病程長、易復(fù)發(fā)的特點(diǎn)[2]。近年來GERD和惡性腫瘤之間的關(guān)系受到廣泛關(guān)注,越來越多的研究表明GERD與食管腺癌、喉癌、咽癌、扁桃體癌等多種惡性腫瘤發(fā)生相關(guān),積極防治GERD有助于降低惡性腫瘤的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[3-6]。為此,本文對GERD與惡性腫瘤相關(guān)性的研究進(jìn)行綜述,旨在為臨床提高惡性腫瘤的防治水平提供參考。

1 GERD的概述

GERD是指胃內(nèi)容物(胃酸、蛋白酶、膽汁酸等)反流至食管而引起一系列不適癥狀的疾病[1]。燒心和反流是GERD的典型癥狀,胸痛、上腹燒灼感、上腹痛、上腹脹、噯氣是其不典型癥狀,亦可引起包括耳、鼻、喉等部位的食管外癥狀[7-8]。該病可分為非糜爛性反流病、糜爛性食管炎和巴雷特食管。一項(xiàng)Meta分析顯示,2018年GERD全球患病率為13.98%,其中男性患病率為15.69%,女性患病率為17.17%;亞洲人群患病率為12.92%,歐洲人群患病率為14.12%,拉丁美洲人群和加勒比地區(qū)人群患病率為12.8%,北美人群患病率為19.55%[9]。2019年,我國男性的GERD患病率為8.51%,女性患病率為8.29%;西北地區(qū)的患病率為8.99%,華東地區(qū)的患病率為5.88%;農(nóng)村地區(qū)的患病率6.88%,城市地區(qū)的患病率6.73%[10]。經(jīng)質(zhì)子泵抑制劑(proton-pump inhibitor,PPI)規(guī)范治療8周,燒心和/或反流等癥狀仍然持續(xù)存在者稱為難治性GERD[11],難治性GERD占GERD患者的30%～40%[11-12]。

目前,GERD的發(fā)病機(jī)制尚未完全明確,主要與胃酸袋的出現(xiàn)、食管括約肌壓力降低、短暫性食管下括約肌松弛、膈肌功能障礙、裂孔疝、食管清除率受損、胃排空異常、抗反流屏障減弱等因素有關(guān)[13]。GERD的臨床治療原則以抑制胃酸和促胃動(dòng)力為主。作為治療GERD的一線用藥,PPI可有效修復(fù)反流所致的黏膜損傷和改善反流癥狀,但PPI治療后仍有40%～54%的GERD患者存在反流和燒心等癥狀[12-14]。GERD的長病程及難愈性,增加了食管癌、喉癌、咽癌、扁桃體癌等多種惡性腫瘤的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[3-6]。

2 GERD與惡性腫瘤的關(guān)系

目前,國內(nèi)外對GERD與惡性腫瘤的關(guān)系進(jìn)行了大量研究。隨著研究的深入,越來越多與GERD相關(guān)的惡性腫瘤被發(fā)現(xiàn),為臨床診療提供了依據(jù)。研究表明,GERD與鼻竇癌、扁桃體癌、咽癌、喉癌、聲門癌、食管腺癌、原發(fā)性支氣管肺癌(簡稱肺癌)、胃癌、前列腺癌、結(jié)直腸癌均具有相關(guān)性,可增加這些惡性腫瘤的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

2.1 GERD與鼻竇癌 鼻竇癌即發(fā)生于上頜竇、篩竇、額竇及蝶竇等部位的惡性腫瘤,其占頭頸部惡性腫瘤的11.9%[15]。鼻竇癌初始癥狀不明顯,早期不易發(fā)現(xiàn),因此患者常錯(cuò)過最佳治療時(shí)機(jī)而預(yù)后不佳。因此,探究與明確鼻竇癌的危險(xiǎn)因素,對降低該病的發(fā)病率至關(guān)重要。Riley等[6]發(fā)現(xiàn),GERD使鼻竇癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加約0.40倍[調(diào)整后的風(fēng)險(xiǎn)比(adjusted odds ratio,aOR)=1.40(95%CI:1.15,1.70)],提示GERD與鼻竇癌存在相關(guān)性。然而,該研究為病例對照研究,證據(jù)級別較低,未來還需要開展高質(zhì)量的前瞻性研究以增強(qiáng)結(jié)果的可靠性。

2.2 GERD與扁桃體癌 扁桃體癌指起源于口咽兩側(cè)壁扁桃體窩內(nèi)組織的惡性腫瘤,主要表現(xiàn)為咽痛及異物感。該病的發(fā)病率位居口咽部惡性腫瘤之首,約57.8%,其初期癥狀較輕,易被忽視,晚期則易并發(fā)出血,并可轉(zhuǎn)移至肝、肺、骨[16]。故研究扁桃體癌的危險(xiǎn)因素可為早診斷、早防治提供依據(jù)。一項(xiàng)大樣(樣本量為13 805例)病例對照研究顯示,GERD使扁桃體癌患病風(fēng)險(xiǎn)增加約1.14倍[aOR=2.14(95%CI:1.82,2.53)],初步明確了GERD與扁桃體癌的關(guān)系,為該病的早診斷和早防治提供積極指導(dǎo)[6]。然而,該研究的證據(jù)級別較低,未來可開展高質(zhì)量的前瞻性隊(duì)列研究進(jìn)一步證實(shí)該結(jié)論。

2.3 GERD與咽癌 咽癌是指發(fā)生于鼻咽部、口咽部或下咽部的惡性腫瘤。在過去約30年間,口咽癌、下咽癌的全球發(fā)病率上升,鼻咽癌全球發(fā)病率下降[17],故咽癌的總體發(fā)病率呈上升趨勢,探究咽癌的危險(xiǎn)因素對降低其發(fā)病率具有重大意義。研究表明[6],GERD使下咽癌、口咽癌和鼻咽癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)分別增加約1.54倍[aOR=2.54(95%CI:1.97,3.29)]、1.47倍[aOR=2.47(95%CI:1.90,3.23)]和1.04倍[aOR=2.04(95%CI:1.56,2.66)]。Langevin等[5]在校正潛在影響因素后,發(fā)現(xiàn)GERD患者發(fā)生咽部鱗狀癌的風(fēng)險(xiǎn)顯著升高[aOR=1.78(95%CI:1.00,3.16)],表明GERD是咽部鱗狀癌的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。Kuo等[18]通過開展隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn),GERD患者發(fā)生口咽癌[標(biāo)準(zhǔn)化發(fā)病率比率=3.58(95%CI:1.85,6.25)]和下咽癌[標(biāo)準(zhǔn)化發(fā)病率比率=3.96(95%CI:2.35,6.26)]的風(fēng)險(xiǎn)明顯升高。由此可見,GERD可增加下咽癌、口咽癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn),提示臨床醫(yī)師積極防治GERD以降低下咽癌、口咽癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。該研究中GERD增加鼻咽癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的證據(jù)級別相對較低,GERD與鼻咽癌的相關(guān)性仍需進(jìn)一步研究。

2.4 GERD與喉癌 喉癌是發(fā)生于喉部的惡性腫瘤。喉癌發(fā)病率、病死率高,每年在世界范圍內(nèi)造成約8.3萬人死亡,其相關(guān)并發(fā)癥如咳嗽、吞咽困難和呼吸困難給患者帶來極大的痛苦[19]。越來越多研究證實(shí)了GERD與喉癌的關(guān)系。一項(xiàng)隊(duì)列研究顯示,GERD患者患喉癌的危險(xiǎn)性是非GERD患者的3.47倍[相對危險(xiǎn)度(relative risk,RR)=3.47(95%CI:3.43,3.52)],提示GERD與喉癌的發(fā)生發(fā)展顯著相關(guān)[6]。此結(jié)論在后續(xù)的研究中得以進(jìn)一步證實(shí)。另一項(xiàng)隊(duì)列研究顯示,暴露于GERD后,喉癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)提高了1.32倍[危險(xiǎn)比(hazard ratio,HR)=2.32(95%CI:1.53,3.52)][20]。一項(xiàng)薈萃分析顯示,反流疾病顯著增加喉惡性腫瘤的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)[OR=2.47(95%CI:1.90,3.21)],且當(dāng)控制GERD與喉癌的共同危險(xiǎn)因素(吸煙和飲酒)后,這種關(guān)聯(lián)仍然顯著存在[OR=2.07(95%CI;1.26,3.41)][4]。最新的一項(xiàng)Meta分析也顯示GERD可使喉癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增加約0.95倍[OR=1.95(95%CI:1.33,2.86)][21]。以上研究提示,GERD是喉癌的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,積極防治GERD有助于降低喉癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。臨床醫(yī)師應(yīng)重視篩查及防治GERD,以降低喉癌的發(fā)生率和復(fù)發(fā)率,改善患者生活質(zhì)量,減少醫(yī)療費(fèi)用支出。

2.5 GERD與聲門癌 聲門癌的病變局限于聲帶,常發(fā)生于聲帶中1/2處。聲門癌因早期即有聲嘶、發(fā)音疲倦等典型癥狀故易被發(fā)現(xiàn),且其進(jìn)展較緩慢、不易發(fā)生頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移,經(jīng)規(guī)范治療后預(yù)后較好。然而,聲門癌的病因尚未完全明確。有學(xué)者在一項(xiàng)回顧性研究中發(fā)現(xiàn)了早期聲門癌患者的酸反流事件,認(rèn)為其可為聲門癌的病因研究提供一定的參考方向。李湘平等[22]通過開展病例對照研究發(fā)現(xiàn),與健康人群比較,聲門癌患者的24 h內(nèi)胃食管酸反流>5min的次數(shù)及最長酸反流時(shí)間均顯著增加(P<0.05),結(jié)果表明GERD可能參與聲門癌的發(fā)病機(jī)制。

2.6 GERD與食管腺癌 食管腺癌是發(fā)生于食管黏膜下組織或賁門腺體的惡性腫瘤。2020年食管腺癌的全球年齡標(biāo)準(zhǔn)化發(fā)病率為0.9/ 10萬[23]。GERD患病率的上升是食管腺癌發(fā)病人數(shù)增加的主要原因[24]。Ness-Jensen等[25]開展了一項(xiàng)隊(duì)列研究,發(fā)現(xiàn)存在嚴(yán)重反流的男性和女性,其食管腺癌的特異性死亡率分別增加了5.09倍[校正HR(adjustedHR,aHR)=6.09(95%CI:2.33,15.93)]和4.67倍[HR=5.67(95%CI:1.78,18.10)]。因此,較嚴(yán)重的胃食管反流可能是食管腺癌發(fā)生的重要因素。在巴雷特食管腺癌患者中,病灶在胃食管交接區(qū)以外者較病灶在胃食管交界區(qū)內(nèi)者具有更長的酸暴露時(shí)間,以及更多的全反流及酸反流次數(shù)[26],提示巴雷特食管腺癌的病灶位置可能與胃食管反流的強(qiáng)度有關(guān)。一項(xiàng)納入5個(gè)研究的薈萃分析顯示,GERD燒心的持續(xù)時(shí)間<10年、10～20年、≥20年分別使食管腺癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增加1.80倍、2.85倍和5.24倍,提示GERD燒心持續(xù)時(shí)間的增加與食管腺癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)[27]。在另一項(xiàng)薈萃分析中,每周出現(xiàn)GERD癥狀會(huì)使患者發(fā)生食管腺癌的概率增加約3.92倍[OR=4.92(95%CI:3.90,6.22)];與無癥狀或癥狀不頻繁的患者相比,每日出現(xiàn)癥狀使患者發(fā)生食管腺癌的概率增加約6.40倍[OR=7.40(95%CI:4.94,11.1)][3]。由此可見,GERD癥狀越頻繁,食管腺癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)就越高。

GERD與食管腺癌在遺傳基因上的相關(guān)性也被證實(shí)。GERD與食管腺癌之間的遺傳相關(guān)性為88% (標(biāo)準(zhǔn)誤=25%,P<0.001)[28],提示GERD與食管腺癌之間存在較多的基因重疊。Pandeya等[29]發(fā)現(xiàn),重度吸煙的GERD患者患食管腺癌的危險(xiǎn)性約為不吸煙的GERD患者的12.3倍[OR=12.3(95%CI:6.3,24.0)];使用非甾體抗炎藥而非酸抑制劑,可顯著降低與GERD相關(guān)的食道癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。這說明減少吸煙的頻率及選擇非甾體抗炎藥有助于降低GERD相關(guān)性食管腺癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。

2.7 GERD與肺癌 肺癌是起源于氣管、支氣管黏膜或腺體的惡性腫瘤。2020年肺癌的全球年齡標(biāo)準(zhǔn)化發(fā)病率和死亡率分別為22.4/10萬和18.0/10萬[30],嚴(yán)重危害人類的生命健康,故有必要探究肺癌的危險(xiǎn)因素。Choi等[31]發(fā)現(xiàn),表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor,EGFR)基因突變是肺癌最常見的致癌驅(qū)動(dòng)因子,GERD是EGFR基因突變晚期肺癌的危險(xiǎn)因素[OR=2.02(95%CI:1.32,3.07)],提示GERD與EGFR基因突變所致的肺癌有關(guān)。一項(xiàng)隊(duì)列研究顯示,GERD患者肺癌的總發(fā)病率是非GERD患者的1.53倍[HR=1.53(95%CI:1.19,1.98)],GERD患者肺癌的累積發(fā)生率也明顯高于非GERD患者(P=0.001)[32]。由此可見,GERD參與了肺癌的發(fā)生過程,可以增加肺癌的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

肺癌按組織病理學(xué)類型可分為小細(xì)胞肺癌和非小細(xì)胞肺癌,其中非小細(xì)胞肺癌主要包括肺鱗癌和肺腺癌。GERD與肺癌的相關(guān)性可能受肺癌不同組織學(xué)類型的影響。一項(xiàng)前瞻性試驗(yàn)顯示,肺腺癌組和肺鱗癌組中反流患者的比例分別為40%和32%,然而多因素分析未發(fā)現(xiàn)肺癌組織學(xué)類型與反流的相關(guān)性[33]。Yanes等[34]發(fā)現(xiàn),接受抗反流手術(shù)的GERD患者發(fā)生肺部小細(xì)胞癌和鱗狀細(xì)胞癌的風(fēng)險(xiǎn)降低,但影響發(fā)生肺腺癌的風(fēng)險(xiǎn)沒有降低。Ernani等[35]發(fā)現(xiàn),GERD 是小細(xì)胞肺癌患者總生存期的獨(dú)立影響因素[HR=0.65(95%CI:0.45,0.93)];與無GERD患者相比,GERD患者小細(xì)胞肺癌的無復(fù)發(fā)生存期延長(中位無復(fù)發(fā)生存期分別為13.9個(gè)月和29.1個(gè)月,P<0.001)。因此,GERD與不同組織學(xué)類型肺癌的相關(guān)性還需要深入探討,未來還需開展GERD與肺癌組織學(xué)類型相關(guān)性的大樣本、多中心的前瞻性研究。

2.8 GERD與胃癌 胃癌是起源于胃黏膜上皮的惡性腫瘤。我國胃癌年齡標(biāo)準(zhǔn)化的5年存活率為27.4%[36]。胃癌早期由于癥狀隱匿不易被發(fā)現(xiàn),發(fā)展至進(jìn)展期或晚期則預(yù)后較差。故有必要探索導(dǎo)致胃癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)升高的相關(guān)因素,以獲得更好的防治效果。Peng等[37]發(fā)現(xiàn),接受PPI治療的GERD患者胃癌的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)約為未使用PPI者的2.48倍[aOR=2.48(95%CI:1.92,3.20)];與未被診斷為惡性腫瘤且1年內(nèi)未使用過PPI的GERD患者相比,PPI使用者有發(fā)生近端胃癌[aOR=2.58(95%CI:1.38,4.83)]、遠(yuǎn)端胃癌[aOR=3.33(95%CI:1.97,7.45)]、未特定胃癌[aOR=2.64(95%CI:1.92,3.63)]和其他胃癌[aOR=2.66(95%CI:1.95,3.63)]的風(fēng)險(xiǎn),提示PPI可增加GERD患者胃癌的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。此研究表明使用PPI是GERD增加胃癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的主要因素,但其證據(jù)級別較低,還有待開展高質(zhì)量的前瞻性研究來進(jìn)一步證實(shí)。

2.9 GERD與前列腺癌 前列腺癌是前列腺上皮細(xì)胞惡性增生所致的惡性腫瘤。我國前列腺癌的發(fā)病率以2.6%/年的趨勢上升[38]。前列腺癌進(jìn)展緩慢,在疾病初期多無明顯癥狀,故不易被察覺,一旦癌細(xì)胞開始快速生長或擴(kuò)散至前列腺以外的組織則加重病情。故探究前列腺癌危險(xiǎn)因素可為臨床診療提供重要的參考意義。研究顯示,既往有前列腺癌病史的患者患巴雷特食管胃結(jié)合部腺癌的比例較高;經(jīng)調(diào)整潛在影響因素后,巴雷特食管胃結(jié)合部腺癌患者患前列腺癌的概率比未患有巴雷特食管胃結(jié)合部腺癌的患者高0.96倍[aOR=1.96(95%CI:1.10,3.47)];巴雷特食管胃結(jié)合部腺癌與前列腺癌之間的相關(guān)性在多變量分析中仍然存在[aOR=1.90(95%CI:1.07,3.38)][39]。由此可見,巴雷特食管與GERD密切相關(guān),因此未來有必要深入探討前列腺癌與GERD之間是否存在因果關(guān)系。

2.10 GERD與結(jié)直腸癌 結(jié)直腸癌是發(fā)生于結(jié)腸或直腸的惡性腫瘤。2018年我國結(jié)直腸癌新增病例達(dá)52萬,死亡病例達(dá)24萬[40]。該病早期可無癥狀,故不易被發(fā)現(xiàn),探究與結(jié)直腸癌相關(guān)的疾病可為臨床防治該病提供依據(jù)。Hu等[41]發(fā)現(xiàn),GERD隊(duì)列人群的結(jié)直腸癌發(fā)病率(17.60/10 000人年)顯著高于非GERD隊(duì)列人群的發(fā)病率(10.22/10 000人年),校正混雜因素后,GERD與結(jié)直腸癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)升高仍顯著相關(guān)[aHR=1.76(95%CI:1.62,2.90)],初步證實(shí)了GERD與結(jié)直腸癌的相關(guān)性。這提示臨床醫(yī)師積極防治GERD有助于降低結(jié)直腸癌的發(fā)病率,從而減輕患者的身心負(fù)擔(dān)。

3 GERD導(dǎo)致腫瘤發(fā)生的機(jī)制

目前,國內(nèi)外對GERD與惡性腫瘤的相關(guān)性進(jìn)行了大量研究。隨著研究的深入,越來越多與GERD相關(guān)的惡性腫瘤被發(fā)現(xiàn),為臨床診療提供了依據(jù)。然而,有關(guān)GERD導(dǎo)致惡性腫瘤發(fā)生的機(jī)制研究甚少。筆者通過檢索國內(nèi)外研究發(fā)現(xiàn),GERD導(dǎo)致惡性腫瘤發(fā)生的機(jī)制可能與反流物密切相關(guān),反流物可通過多種途徑促進(jìn)惡性腫瘤的發(fā)展,主要觀點(diǎn)有以下幾點(diǎn):(1)反流物中的胃酸和膽汁酸等的刺激可引發(fā)食管炎癥反應(yīng),進(jìn)而引起氧化應(yīng)激,而氧化應(yīng)激導(dǎo)致細(xì)胞DNA損傷,DNA損傷又可通過增加基因突變率以激活致癌基因或遏止腫瘤抑制因子,最終導(dǎo)致惡性腫瘤的發(fā)生,DNA受損的細(xì)胞存活后也可變成癌細(xì)胞[42-43]。(2)細(xì)胞凋亡可維持細(xì)胞死亡與增殖之間的平衡。反流物誘導(dǎo)的氧化應(yīng)激可激活核因子κB信號通路以阻止細(xì)胞凋亡,使細(xì)胞的增殖不受控制,從而導(dǎo)致癌癥的發(fā)生[43-44]。(3)脂滴是真核細(xì)胞中常見的一種貯存脂類物質(zhì)的細(xì)胞器,脂滴在非脂肪細(xì)胞組織中的積累是癌癥的新標(biāo)志,脂滴中脂質(zhì)存儲(chǔ)增加有利于癌細(xì)胞的生存[45]。食管上皮在暴露于酸反流物后,引發(fā)的炎癥刺激可致脂滴逐漸增加,增加的脂滴可提供大分子的結(jié)構(gòu)和能量需求,以及促使炎癥介質(zhì)的產(chǎn)生,有利于腫瘤生長[46]。(4)非酸反流物中的胃蛋白酶可激活炎癥反應(yīng)及白細(xì)胞介素8致癌信號通路,介導(dǎo)炎癥向癌變的轉(zhuǎn)變,促進(jìn)惡性腫瘤的生長[47-49]。(5)反流可致食管中革蘭氏陰性菌的相對豐度增加,革蘭氏陰性菌的特異性抗原脂多糖誘導(dǎo)核因子κβ的表達(dá)增加,促進(jìn)組織的慢性低度炎癥,進(jìn)而促進(jìn)化生和癌癥的發(fā)展。脂多糖還可將飲食中的硝酸鹽降解為亞硝酸鹽,并可在賁門和食管遠(yuǎn)端的酸性環(huán)境中成為致癌的n-亞硝基化合物[50]。(6)GERD可導(dǎo)致食管炎癥不斷進(jìn)展,細(xì)胞缺氧不斷加重,導(dǎo)致低氧誘導(dǎo)因子1α的表達(dá)增加,低氧誘導(dǎo)因子1α可介導(dǎo)抑癌基因p53基因的突變,最終可促進(jìn)惡性腫瘤的發(fā)生[51]。

4 小結(jié)與展望

既往研究顯示,GERD可能與喉癌、咽癌、肺癌、結(jié)直腸癌、食管腺癌、前列腺癌、扁桃體癌、鼻竇癌、聲門癌、胃癌的發(fā)生相關(guān)。其中GERD與口咽癌、下咽癌、喉癌、食管腺癌、肺癌、結(jié)直腸癌的相關(guān)性研究較為深入,證據(jù)級別也相對較高。因此,臨床醫(yī)師應(yīng)形成多學(xué)科的診療模式,重視GERD的篩查,這不僅可以防治GERD本身,還可降低這些GERD相關(guān)惡性腫瘤的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。雖然GERD與鼻竇癌、扁桃體癌、鼻咽癌、聲門癌、胃癌、前列腺癌的相關(guān)性研究均為病例對照研究,其證據(jù)級別相對較低,但可為臨床醫(yī)師防治惡性腫瘤提供新的思考。未來還需要進(jìn)一步開展證據(jù)級別較高的大樣本前瞻性研究,來進(jìn)一步證實(shí)GERD與鼻竇癌、扁桃體癌、鼻咽癌、聲門癌、胃癌、前列腺癌等惡性腫瘤之間的相關(guān)性。