沈鋒 翻譯 審校

已有幾項(xiàng)研究證實(shí)，靶向程序性死亡受體1（programmed cell death protein-1，PD-1）或程序性死亡配體1（programmed death-ligand 1，PD-L1）的免疫檢查點(diǎn)抑制劑在微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定（high-level microsatellite instability，MSI-H）和錯(cuò)配修復(fù)缺陷（mismatch repair deficiency，dMMR）的腫瘤患者中具有抗腫瘤活性。非隨機(jī)、開放標(biāo)簽、多隊(duì)列、Ⅱ期研究 KEYNOTE-158 納入了10 種類型的實(shí)體瘤患者（隊(duì)列A至J）和MSI-H/dMMR 非結(jié)直腸癌實(shí)體瘤患者（隊(duì)列K），結(jié)果顯示帕博利珠單抗治療的客觀緩解率（objective response rate，ORR）為34.3%。意大利錫耶納大學(xué)腫瘤免疫中心的M.Miao 等報(bào)告了KEYNOTE-158研究隊(duì)列K 中MSI-H/dMMR 泛實(shí)體瘤患者的療效和安全性結(jié)局。隊(duì)列K 納入了不限腫瘤來源的晚期MSI-H/dMMR 實(shí)體瘤（除外結(jié)直腸癌）患者，因此，是一種前瞻性的腫瘤類型不限、生物標(biāo)志物驅(qū)動(dòng)的患者選擇方法?，F(xiàn)將KEYNOTE-158 研究的研究方法和隊(duì)列K 的長(zhǎng)期隨訪結(jié)果介紹如下：

1 方法

1.1 患者

KEYNOTE-158 研究納入不論生物標(biāo)志物狀態(tài)的10 類晚期腫瘤患者，隊(duì)列A 至J 各納入1 類。隊(duì)列K 納入的是MSI-H/dMMR 晚期非結(jié)直腸癌實(shí)體瘤患者。

該研究中隊(duì)列K 患者的納入標(biāo)準(zhǔn)包括：年齡≥18 歲，組織學(xué)/細(xì)胞學(xué)證實(shí)MSI-H/dMMR 晚期（轉(zhuǎn)移性和/或不可切除）實(shí)體瘤（除外結(jié)直腸癌），由獨(dú)立盲態(tài)中心審查確認(rèn)MSI 狀態(tài)；標(biāo)準(zhǔn)一線治療失敗或不耐受；可提供既往未經(jīng)放療的腫瘤病變組織樣本用于生物標(biāo)志物分析；獨(dú)立中心影像學(xué)審查根據(jù)實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（RECIST）1.1 版評(píng)估為可測(cè)量病灶；東部腫瘤協(xié)作組（ECOG）體能狀態(tài)評(píng)分為0 或1 分；器官功能正常。

1.2 研究治療

患者靜脈注射帕博利珠單抗200 mg，每3 周一次，共35 個(gè)周期（約2 年）或直至疾病進(jìn)展、不可耐受的不良事件（adverse events，AEs）、并發(fā)癥、研究者決定終止治療或患者撤回知情同意。達(dá)到完全緩解（complete response，CR）、部分緩解（partial response，PR）或疾病穩(wěn)定（stable disease，SD）后停用帕博利珠單抗的患者，若出現(xiàn)疾病進(jìn)展，可接受最多17 個(gè)周期（約1 年）的再次治療（第二個(gè)療程）。

1.3 終點(diǎn)

該研究的主要終點(diǎn)是ORR，定義為由獨(dú)立中心影像學(xué)根據(jù)RECIST 1.1 版評(píng)估為CR 或PR 的患者比例。次要終點(diǎn)包括根據(jù)RECIST 1.1 版評(píng)估的持續(xù)緩解時(shí)間（duration of response，DOR；從首次記錄的CR或PR 至首次疾病進(jìn)展或死亡的時(shí)間，以先發(fā)生者為準(zhǔn)）和無進(jìn)展生存期（progression-free survival，PFS；從首次給藥至首次疾病進(jìn)展或全因死亡的時(shí)間，以先發(fā)生者為準(zhǔn)），總生存期（overall survival，OS；從首次給藥至全因死亡的時(shí)間）和安全性。

1.4 評(píng)估

在基線時(shí)采用CT（首選）或MRI 進(jìn)行腫瘤影像學(xué)檢查，治療期間第一年每9 周檢查一次，隨后每12周一次?；颊呱鏍顟B(tài)每12 周評(píng)估一次，直至死亡、撤回知情同意或研究結(jié)束，以先發(fā)生者為準(zhǔn)。

MSI/MMR 狀態(tài)由各中心的實(shí)驗(yàn)室前瞻性地通過聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)（polymerase chain reaction，PCR）或免疫組織化學(xué)法（immunohistochemistry，IHC）對(duì)腫瘤組織標(biāo)本進(jìn)行檢測(cè)。MSI-H/dMMR 定義為IHC 檢測(cè)發(fā)現(xiàn)4 個(gè)MMR 蛋白中≥1 個(gè)蛋白表達(dá)缺失，或PCR檢測(cè)發(fā)現(xiàn)5 個(gè)微衛(wèi)星穩(wěn)定性位點(diǎn)中≥2 個(gè)位點(diǎn)發(fā)生變化。

2 結(jié)果

2.1 患者和治療

KEYNOTE-158 研究隊(duì)列K 從2016 年2 月19日至2020 年10 月1 日期間從18 個(gè)國家的54 個(gè)研究中心招募了28 種腫瘤類型的351 例患者，最常見的瘤種是子宮內(nèi)膜癌（22.5%）、胃癌（14.5%）、小腸癌（7.4%）、卵巢癌（7.1%）、膽管癌/膽道癌（6.3%）、胰腺癌（6.3%）和腦癌（6.0%）。從首次給藥到數(shù)據(jù)庫截止的中位時(shí)間為37.5（0.2～55.6）個(gè)月。

2.2 療效結(jié)局

在321 例療效分析人群中，經(jīng)獨(dú)立中心影像學(xué)審查評(píng)估的ORR 為30.8%（95% CI ：25.8%～36.2%），其中27 例（8.4%）為CR，72 例（22.4%）為PR（表1）。中位DOR 為47.5（2.1+～51.1+）個(gè)月。

表1 療效分析人群中的客觀緩解情況a

在多個(gè)腫瘤類型中觀察到了腫瘤緩解。最常見的瘤種中，子宮內(nèi)膜癌的ORR 為48.5%（95%CI：36.2%～61.0%），胃癌為31.0%（95%CI：17.6%～47.1%），小腸癌為48.0%（95%CI：27.8%～68.7%），卵巢癌為33.3%（95%CI：15.6%～ 55.3%），膽管癌/膽道癌為40.9%（95%CI：20.7%～ 63.6%），胰腺癌為18.2%（95%CI：5.2%～ 40.3%）（表2）。在126 例既往接受過一線治療的患者中，ORR 為41.3%（95%CI：32.6%～50.4%）；184 例既往接受過≥2 線治療的患者中，ORR為23.4%（95%CI：17.5%～ 30.2%）；11 例既往未接受過系統(tǒng)性治療的患者中，ORR 為36.4%（95%CI：10.9%～ 69.2%）。中位PFS 為3.5 個(gè)月（95%CI：2.3～4.2），中位OS 為20.1 個(gè)月（95%CI：14.1～ 27.1）。

表2 入組患者最多的腫瘤類型的療效結(jié)局

2.3 安全性

在接受≥1 次帕博利珠單抗治療的351 例患者中，227 例（64.7%）患者發(fā)生了治療相關(guān)的AEs，其中42例（12.0%）患者為3～ 5 級(jí)。最常見的治療相關(guān)AEs為瘙癢（14.5%）、疲勞（12.3%）和腹瀉（11.7%）。69 例（19.7%）患者發(fā)生了免疫介導(dǎo)的AEs（無論研究者歸因于研究治療或免疫相關(guān)性）；17 例（4.8%）為3～5 級(jí)；10 例患者（2.8%）因免疫介導(dǎo)的AEs 停藥。最常見的免疫介導(dǎo)的AEs 為甲狀腺功能減退（9.7%）、甲狀腺功能亢進(jìn)（4.3%）和肺炎（2.6%）。

3 結(jié)論

該研究的結(jié)論為，在經(jīng)治的晚期MSI-H/dMMR 非結(jié)直腸癌患者中，帕博利珠單抗繼續(xù)表現(xiàn)出持久的臨床獲益和可控的不良反應(yīng)。這些結(jié)果進(jìn)一步支持帕博利珠單抗在既往治療后進(jìn)展的MSI-H/dMMR 實(shí)體瘤患者中的療效，并且其療效的取得與腫瘤組織學(xué)特征未顯示明顯的相關(guān)性。

致謝

感謝默沙東（中國）投資有限公司陳文挺和雷有穎為本文翻譯提供學(xué)術(shù)支持，感謝上海北翱醫(yī)藥科技有限公司為本文提供輔助編輯工作，感謝默沙東（中國）投資有限公司的支持。

版權(quán)聲明

本文的原文為“Pembrolizumab in microsatellite instability high or mismatch repair deficient cancers: updated analysis from the phase II KEYNOTE-158 study”，首次發(fā)表在Annals of Oncology，2022，33（9）：929-938；本次二次發(fā)表已取得版權(quán)所有者?2022 Elsevier 出版社的同意，對(duì)原文進(jìn)行翻譯，不涉及一稿多投及侵犯版權(quán)等問題。

專家點(diǎn)評(píng)

沈鋒

MSI-H/dMMR 廣泛存在于實(shí)體腫瘤中，一項(xiàng)對(duì)來自TCGA（The Cancer Genome Atlas）、TARGET（Therapeutically Applicable Research to Generate Effective Treatments）數(shù)據(jù)庫和其他研究，涵蓋了39 種腫瘤類型的11 139 例腫瘤樣本的分析發(fā)現(xiàn)，MSI-H總體發(fā)生率為3.8%，胃腸和婦科腫瘤發(fā)生率較高，如子宮內(nèi)膜癌（31.4%）、結(jié)腸癌（19.72%）和胃癌（19.09%）[1]。

MSI-H/dMMR 腫瘤具有獨(dú)特的臨床和組織學(xué)特征，例如MSI-H/dMMR 結(jié)腸癌多位于右半結(jié)腸，組織學(xué)上以低分化型為主，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移較少、預(yù)后較好[2]。MSI/MMR 狀態(tài)還可作為化療療效的預(yù)測(cè)因子?；仡櫺苑治鲲@示，Ⅱ期MSI-H 結(jié)腸癌患者術(shù)后氟尿嘧啶（5-FU）輔助治療生存率低于未化療者[3]；一項(xiàng)納入4 項(xiàng)胃癌臨床試驗(yàn)（MAGIC、CLASSIC、ARTIST 和ITACAS）的Meta 分析表明，MSI-H 胃癌患者圍手術(shù)期化療5 年無病生存（disease-free survival，DFS）率為69.8%，OS 率為75.4%，而單純手術(shù)組則為76.9%及82.8%[4]，提示MSI-H 胃癌腫瘤患者并不能從圍手術(shù)期化療中獲益。

MSI-H/dMMR 腫瘤因其高突變率而具有高度的免疫原性，對(duì)免疫檢查點(diǎn)抑制劑反應(yīng)良好。在Ⅱ期多隊(duì)列KEYNOTE-158 研究中（233 例患者，中位隨訪13.4 個(gè)月），帕博利珠單抗在既往經(jīng)治的MSI-H/dMMR 晚期非結(jié)直腸癌患者中ORR 達(dá)34.3%[5]。KEYNOTE-158 研究K 隊(duì)列在納入更多患者（351 例）及更長(zhǎng)隨訪時(shí)間（中位隨訪37.5 個(gè)月）后，帕博利珠單抗依然展現(xiàn)出與既往一致的抗腫瘤活性，ORR 達(dá)30.8%，中位DOR 長(zhǎng)達(dá)47.5 個(gè)月，70% 的患者DOR 達(dá)到3年以上。作為迄今為止PD-1 抑制劑治療MSI-H/dMMR 非結(jié)直腸癌樣本量最大的數(shù)據(jù)集，K 隊(duì)列研究再次證明了帕博利珠單抗持久且具有臨床意義的療效及可控的安全性，在子宮內(nèi)膜癌、胃癌、膽管癌及其他少見腫瘤如小腸癌等中也有較好的抗腫瘤活性[6]，尤其是對(duì)于治療手段有限或標(biāo)準(zhǔn)治療療效不佳的腫瘤患者帶來新的治療選擇。

神經(jīng)膠質(zhì)瘤是一種常見的中樞神經(jīng)系統(tǒng)惡性腫瘤，也是最難治療的癌癥之一，疾病進(jìn)程快、預(yù)后不佳，標(biāo)準(zhǔn)治療的中位OS 僅15 個(gè)月左右[7]，而復(fù)發(fā)后的中位OS 不超過6 個(gè)月[8]。K 隊(duì)列入組的21 例膠質(zhì)瘤患者中，所有患者既往均接受過替莫唑胺治療，67%的患者接受過2 線及以上治療，結(jié)果顯示1 例患者達(dá)到PR，DOR 為18.9 個(gè)月，PFS 為29.2 個(gè)月，OS 長(zhǎng)達(dá)32.7 個(gè)月；3 例患者達(dá)到SD，OS 分別為23.2、15.1和9.1 個(gè)月[9]。膽管癌同樣是一種致死率高的惡性腫瘤，因其非特異性臨床表現(xiàn)，約2/3 的患者在初診時(shí)已失去根治手術(shù)機(jī)會(huì)，5 年生存率僅10% 左右[10]，且術(shù)后1 年復(fù)發(fā)率高達(dá)50%[11]。對(duì)于不可切除的局部進(jìn)展期及轉(zhuǎn)移性膽道癌，標(biāo)準(zhǔn)一線化療的中位OS 僅11.7 個(gè)月[12]，二線治療中位OS 為7.2 個(gè)月[13]。K 隊(duì)列膽管癌患者經(jīng)帕博利珠單抗治療中位OS 達(dá)到19.4個(gè)月，3 年及以上OS 率達(dá)30.3%，提示帕博利珠單抗可使1/3 的患者生存期突破3 年[6]。

2017 年5 月，美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)帕博利珠單抗用于MSI-H/dMMR 腫瘤的治療，成為全球首個(gè)獲批用于不限組織來源的抗腫瘤藥物，此后其他免疫治療藥物也在MSI-H/dMMR 腫瘤中陸續(xù)開展研究，并獲得部分適應(yīng)證。作為目前免疫治療的有效標(biāo)志物之一，美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）及中國臨床腫瘤學(xué)會(huì)（CSCO）消化道、婦科等多個(gè)瘤種的國內(nèi)外臨床實(shí)踐指南均推薦患者進(jìn)行MSI/MMR檢測(cè)，對(duì)于MSI-H/dMMR 的患者推薦選擇帕博利珠單抗等免疫治療[14-15]。

KEYNOTE-158 研究開啟了MSI-H/dMMR 實(shí)體瘤免疫治療的新時(shí)代，而如何進(jìn)一步提高免疫治療的療效仍然值得探索。由于腫瘤異質(zhì)性和免疫抑制性腫瘤微環(huán)境，免疫單藥治療往往無法克服這些因素，從而導(dǎo)致應(yīng)答率不高或繼發(fā)性耐藥。不同治療方法的聯(lián)合方案可能是未來的突破方向，通過聯(lián)合放化療、靶向治療或其他治療模式，增加腫瘤突變負(fù)荷或新抗原數(shù)量，進(jìn)一步提高免疫治療的效果[16]。免疫聯(lián)合治療目前面臨兩個(gè)問題：一是有效性，即如何聯(lián)合療效最佳；二是安全性，每種治療方案都有其不良反應(yīng)，多種治療手段必然會(huì)帶來不良反應(yīng)的疊加，如何控制或減少聯(lián)合治療的不良反應(yīng)也是需要考慮的重點(diǎn)。

在精準(zhǔn)化免疫治療的路上，尋找生物標(biāo)志物來指導(dǎo)藥物使用是必然的選擇。盡管目前已經(jīng)有MSIH/dMMR 等多個(gè)標(biāo)志物，但任何單一預(yù)測(cè)生物標(biāo)志物均存在局限性，特別是對(duì)異質(zhì)性強(qiáng)的消化道腫瘤，往往需要聯(lián)合多種因素進(jìn)行綜合判斷。相較于靶向治療，免疫治療涉及因素諸多，包括腫瘤本身、免疫微環(huán)境以及宿主因素都可能會(huì)影響免疫治療，在研究耐藥機(jī)制時(shí)，難以從單維度捕捉真正的耐藥機(jī)制，未來需要采用多組學(xué)技術(shù)手段，全面系統(tǒng)地分析腫瘤、免疫微環(huán)境以及宿主因素，突破耐藥的限制。

MSI/MMR 檢測(cè)在臨床應(yīng)用中也面臨一些挑戰(zhàn)，如MSI 與MMR 檢測(cè)結(jié)果不一致、腫瘤的異質(zhì)性、MSI/MMR 檢測(cè)的質(zhì)控等。目前MSI/MMR 的檢測(cè)方法主要有IHC、PCR 和二代測(cè)序（next-generation sequencing，NGS），每種方法各有優(yōu)劣，如IHC 法可直接鑒定出導(dǎo)致MSI-H 發(fā)生的MMR 缺陷基因，絕大多數(shù)醫(yī)院的病理科可完成，可及性強(qiáng)，且價(jià)格低廉，但該方法受判讀人員主觀影響較大，存在一定的假陽性和假陰性[15]。NCCN 指南建議對(duì)于轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌在原發(fā)腫瘤不可獲取的情況下可使用轉(zhuǎn)移組織檢測(cè)MMR，但有研究顯示，19.6%的MSI-H 原發(fā)性結(jié)直腸癌的轉(zhuǎn)移灶為微衛(wèi)星穩(wěn)定（microsatellite stability，MSS）。與其他轉(zhuǎn)移部位相比，發(fā)生腹膜轉(zhuǎn)移或卵巢轉(zhuǎn)移患者的原發(fā)部位和轉(zhuǎn)移部位之間的MSI/MMR 不一致率更高[17]。盡管免疫檢查點(diǎn)抑制劑在MSI-H/dMMR 的患者中具有高反應(yīng)率和持久的臨床獲益，但仍有10%～40%的MSI-H/dMMR 轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者出現(xiàn)免疫治療的原發(fā)耐藥，MSI 和MMR 狀態(tài)誤判可能是造成這部分患者對(duì)免疫治療原發(fā)耐藥的原因[18]。因此不管在林奇綜合征篩查、腫瘤患者治療指導(dǎo)及選擇免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療前，應(yīng)建立嚴(yán)格的質(zhì)控環(huán)節(jié)，包括規(guī)范的檢測(cè)流程及結(jié)果判讀，為臨床診療提供更為準(zhǔn)確的參考依據(jù)。

本文無影響其科學(xué)性與可信度的經(jīng)濟(jì)利益沖突。