李月紅 董漫玉 楊海梅 朱太崗

1 病例資料

患者，男性，65 歲，因“左側(cè)腰部疼痛1 周余”于2020 年8月26 日入我院?；颊?020 年8 月18 日無明顯誘因下出現(xiàn)左側(cè)腰部疼痛，呈絞痛，性質(zhì)劇烈，無放射痛，當(dāng)?shù)蒯t(yī)院B 超示：左腎集合系統(tǒng)光帶分離約4.1 cm，左腎內(nèi)探及動(dòng)脈強(qiáng)回聲光團(tuán)，較大一枚約2.3 cm×0.6 cm。入我院泌尿外科診斷“左腎結(jié)石伴左腎積水”，并予消炎止痛治療，因全腹部增強(qiáng)CT 提示腹膜后多發(fā)占位，腹膜后腫物穿刺提示淋巴瘤后轉(zhuǎn)入我科。病程中患者無畏寒發(fā)熱，無尿頻、尿急、尿痛及肉眼血尿，無眼瞼肢體浮腫，盜汗明顯，體重?zé)o減輕。2012 年曾在我院行左腎經(jīng)皮腎鏡碎石取石術(shù)，余無特殊病史。查體：神清，精神一般，心肺未及異常，腹平軟，無壓痛及反跳痛，神經(jīng)系統(tǒng)無陽性體征。血液?？撇轶w：淺表淋巴結(jié)未及明顯腫大，皮膚無出血點(diǎn)，瞼結(jié)膜無蒼白，肝脾不大，胸、腰椎骨無壓痛，左側(cè)腎區(qū)叩擊痛陽性。

血常規(guī)：白細(xì)胞5.37×109/L，中性粒細(xì)胞比例60.9%，淋巴細(xì)胞比例29.8%，血紅蛋白91 g/L，紅細(xì)胞比容28.4%，平均紅細(xì)胞體積90.9 fL，血小板171×109/L。尿常規(guī)：白細(xì)胞計(jì)數(shù)17個(gè)/微升，結(jié)晶計(jì)數(shù)24 個(gè)/微升；肝腎糖脂電解質(zhì)、凝血測(cè)試、乙肝梅毒艾滋檢查均正常。乳酸脫氫酶230 U/L，β2-微球蛋白 7.52 mg/L，血清白蛋白34.2 g/L，免疫球蛋白：IgG 4.75 g/L，IgA 0.23 g/L，IgM 2.79 g/L；血清免疫固定電泳：κ 輕鏈陽性；血清輕鏈：輕鏈λ 鏈 0.7 g/L，輕鏈κ 鏈 2.1 g/L；尿液蛋白電泳：陰性，β 區(qū)可見一條單克隆輕鏈κ 成分。尿κ 輕鏈 5 300 mg/L，尿λ 輕鏈5 mg/L，游離輕鏈κ/λ 1 060。EB-DNA 正常，鐵蛋白592.10 ng/mL。

全腹部增強(qiáng)CT 示腹膜后多發(fā)占位，左腎結(jié)石伴左腎積水、腹腔及腹膜后淋巴結(jié)顯示。進(jìn)一步PET-CT 結(jié)果：左側(cè)鎖骨區(qū)見2 枚腫大淋巴結(jié)，大小分別約為1.8 cm×1.1 cm 與1.9 cm×1.5 cm，伴放射性攝取增高，SUVmax13.0，左側(cè)心膈角處淋巴結(jié)伴放射性攝取增高，直徑約0.9 cm，SUVmax4.1，兩側(cè)膈肌腳見腫大淋巴結(jié)伴放射性攝取增高，左側(cè)膈肌腳淋巴結(jié)大小約2.7 cm×1.8 cm，SUVmax13.8，代謝與腹膜后淋巴結(jié)分界不清，腹膜后多發(fā)腫大淋巴結(jié)，相互融合，較大層面約12.4 cm×9.3 cm，SUVmax16.1，其中腹膜后（腎水平）腫大淋巴結(jié)，擠壓左腎，與左腎分界不清；左側(cè)髂血管旁多發(fā)腫大淋巴結(jié)，較大者約3.9 cm×3.3 cm，SUVmax16.2。見圖1。

圖1 患者治療前PET-CT全身顯像

病理結(jié)果：符合彌漫性大B 細(xì)胞淋巴瘤，非生發(fā)中心來源，見圖2。免疫組化顯示：CD20（+），CD79a（+），Bcl-2（+），MUM-1（+），Ki-67（+約70%），C-MYC（約20%+），Bcl-6（-），CD10（-），CD21（-），CD3（-），CD43（-），CD5（-），cyclinD1（-），CD138（-）。

圖2 腹膜后腫物穿刺病理（HE染色×40）

骨髓細(xì)胞學(xué)檢查：增生活躍，漿細(xì)胞明顯增生，約占31.5%，散在及片狀分布，可見火焰狀漿細(xì)胞及mott 細(xì)胞，部分漿細(xì)胞胞漿中含有較多russell 小體，考慮多發(fā)性骨髓瘤（multiple myeloma，MM），見圖3。分析16.4% 的漿細(xì)胞群體： cKappa+/cLambda-/CD19+/CD56-/CD117/CD138+/CD27-/CD38+/CD81+-/CD45+-，為單克隆性漿細(xì)胞，符合MM 表型。另見4.9% 的成熟克隆性B 淋巴細(xì)胞。骨髓病理：增生明顯活躍，粒紅比例大致正常。粒系各階段可見，以中幼及以下階段為主。紅系以中晚幼紅細(xì)胞為主。巨核細(xì)胞12 個(gè)，以分葉核巨核細(xì)胞為主。漿細(xì)胞明顯增生，散在、灶性及片狀分布，部分漿細(xì)胞胞漿有多少不一的大空泡。免疫組化：CD117（-），CD20（+），CD10（少許+），CD38（+），CD138（+） ，CD56（-）。染色體：正常核型。骨髓瘤FISH（-）。

圖3 骨髓細(xì)胞學(xué)檢查（HE染色×100）

腹膜后腫物穿刺示：穿刺組織中異常淋巴細(xì)胞彌漫增生，胞體中等至大，胞漿適量，胞核圓形或輕度不規(guī)則，染色質(zhì)細(xì)致，核仁不明顯，核分裂象及凋亡易見。免疫組化示腫瘤細(xì)胞：CD19+，PAX5+，CD3-，CD10-，BCL6-，TdT-，MYC 陽性率30%～40%，BCL2+，P53 陽性率60%～70%，Ki67 陽性率70%～80%。

診斷：①彌漫大B 淋巴瘤IV 期B 組 n-GCB，IPI2 分，大包塊，DEL，P53 表達(dá)，MYD88 突變陽性。②MM k 輕鏈型DSIIA期、R-ISSIII 期。

治療：R-COD（利妥昔單抗、環(huán)磷酰胺、長春新堿、地塞米松）+RV-CAD（利妥昔單抗、硼替佐米、環(huán)磷酰胺、多柔比星、地塞米松），治療3 個(gè)療程后復(fù)查骨髓：漿細(xì)胞約占22.5%，呈堆分布。流式：單克隆異常漿細(xì)胞占全部有核細(xì)胞的0.3%；B 淋巴細(xì)胞占全部有核細(xì)胞的0.4%，抗原表達(dá)無異常。血清輕鏈：輕鏈λ鏈 0.5 g/L，輕鏈κ 鏈 1.1 g/L；尿κ 輕鏈 35.5 mg/L，尿λ 輕鏈：10.1 mg/L，游離輕鏈κ/λ 3.5。復(fù)查PET-CT 提示中腹部左側(cè)腹直肌走行區(qū)局灶高代謝，SUVmax 4.3，余無明顯高代謝及異常腫塊。繼續(xù)RE-VRD（利妥昔單抗、表柔比星、硼替佐米、來那度胺、地塞米松），治療2 個(gè)療程后再次復(fù)查骨髓：漿細(xì)胞約占2.5%。流式：單克隆異常漿細(xì)胞占全部有核細(xì)胞的0.06%。血尿免疫固定電泳（-）。提示多MM 達(dá)完全緩解，PET-CT 提示淋巴瘤達(dá)完全緩解，中腹部左側(cè)腹直肌走行區(qū)局灶無高代謝，見圖4。繼續(xù)RE-VRD2 個(gè)療程后改R2方案維持一年后予來那度胺單藥維持治療。隨訪至2023 年2 月，門診血檢、CT 平掃+增強(qiáng)無明顯異常。

圖4 治療后PET-CT全身顯像

2討論

彌漫大B 細(xì)胞淋巴瘤主要來源于B 細(xì)胞的生發(fā)中心，是一組異質(zhì)性大、侵襲性強(qiáng)的B 細(xì)胞淋巴瘤，表達(dá)成熟B 細(xì)胞標(biāo)志物，包括CD19、CD20、CD79a，可通過免疫組織化學(xué)標(biāo)記檢測(cè)。MM 是一種漿細(xì)胞異常增殖的惡性克隆性疾病，以貧血、骨痛、腎功能損害、血鈣升高為主要表現(xiàn)，漿細(xì)胞常表達(dá)CD38、CD138、CD56 等標(biāo)記物。

學(xué)者［1］查詢了臨床病理數(shù)據(jù)庫中4 165 例B 細(xì)胞淋巴瘤患者，其中有6 例合并或繼發(fā)MM，且6 例合并MM 患者中5 例是繼發(fā)于淋巴瘤診斷后的3～23 年內(nèi)，僅1例與淋巴瘤同時(shí)診斷。孟凡珂等［2］報(bào)道了1例78 歲男性患者，發(fā)病時(shí)淺表腫物診斷為彌漫大B 細(xì)胞淋巴瘤，8 個(gè)月后進(jìn)一步骨髓等檢查診斷為MM。Mitra 等［3］報(bào)道了1例65 歲男性診斷為睪丸彌漫大B 細(xì)胞淋巴瘤，同時(shí)骨髓涂片及流式等檢查診斷為MM，患者進(jìn)行兩周期RCHOP 方案治療后臨床癥狀改善，但在隨后的隨訪中失訪。鄧翠蘭等［4］報(bào)道了1 例初診時(shí)結(jié)腸腫塊考慮淋巴瘤或骨髓瘤累及，骨髓檢查診斷MM，結(jié)腸腫塊進(jìn)一步病理及組化診斷為彌漫大B 細(xì)胞淋巴瘤。以上患者淋巴瘤原發(fā)病灶均為淋巴結(jié)外，而本例患者原發(fā)灶為腹腔淋巴結(jié)且為大包塊，目前合并診斷彌漫大B 細(xì)胞淋巴瘤和MM 且為大包塊者罕見報(bào)道。

彌漫大B 細(xì)胞淋巴瘤合并MM 發(fā)生機(jī)制具體不詳，2 種腫瘤細(xì)胞是否來源于同一群細(xì)胞惡性克隆的不同發(fā)展階段還是來源于兩類不同的惡性克隆細(xì)胞，目前還沒有定論且相關(guān)研究較少。通過對(duì)來自B 細(xì)胞淋巴瘤和 MM 患者的重排免疫球蛋白基因的克隆性分析顯示在大多數(shù)情況下兩種腫瘤來源于不同克隆起源，排除了原始B 細(xì)胞克隆的二次轉(zhuǎn)化［1］。此例患者未能行二代測(cè)序檢查，有無免疫球蛋白重排不詳，尚不能明確此患者的惡性克隆來源于同一群細(xì)胞還是兩群不同的惡性克隆。淋巴瘤同時(shí)合并骨髓瘤的預(yù)后較差，治療方法無標(biāo)準(zhǔn)方案，使用嵌合抗原受體T 細(xì)胞療法可使患者M(jìn) 蛋白消失［5］。

治療上，本例患者使用了常規(guī)的免疫化療方案，初始誘導(dǎo)方案偏重淋巴瘤，達(dá)到完全緩解；在骨髓瘤治療上主要以蛋白酶體抑制劑為主，三療程硼替佐米使用后復(fù)查骨髓漿細(xì)胞比下降不明顯，輕鏈未轉(zhuǎn)陰，后續(xù)方案加入免疫調(diào)節(jié)劑來那度胺，使用兩療程后骨髓瘤也達(dá)完全緩解，繼續(xù)來那度胺維持治療，隨訪至今，患者仍為緩解狀態(tài)。既往報(bào)道的病例緩解期短［2-4］，生存時(shí)間多不到1 年，而本例患者目前已生存29 月余，誘導(dǎo)緩解后持續(xù)緩解近2年。因同時(shí)患有2 種B 細(xì)胞血液系統(tǒng)惡性腫瘤的案例較少，關(guān)于其治療方案仍有待優(yōu)化，發(fā)病機(jī)制仍有待進(jìn)一步探索，以期延長此類患者的緩解和生存時(shí)間。