談 婷，羅毅皓*，孫萬(wàn)成

（青海大學(xué)農(nóng)牧學(xué)院，青海 西寧 810016）

能量代謝失衡會(huì)誘發(fā)如肥胖癥、2型糖尿病、非酒精性脂肪肝病、動(dòng)脈粥樣硬化以及心腦血管疾病等一系列代謝紊亂綜合征，這些疾病也成為全球面臨的一個(gè)重要且嚴(yán)峻的公共健康問(wèn)題[1]。因能量代謝障礙引發(fā)或誘導(dǎo)的相關(guān)代謝疾病的流行不僅使醫(yī)療保健費(fèi)用逐年攀升，而且導(dǎo)致國(guó)民身體素質(zhì)日趨下降[2]。改善膳食結(jié)構(gòu)、鍛煉是預(yù)防和治療如肥胖、高血脂等代謝疾病的傳統(tǒng)方式，但其效果不明顯。基于此，安全有效的防治方法成為當(dāng)前國(guó)內(nèi)外的研究熱點(diǎn)。

脂肪組織是調(diào)節(jié)機(jī)體系統(tǒng)能量代謝的重要器官[3]。白色脂肪組織（white adipose tissue，WAT）和棕色脂肪組織（brown adipose tissue，BAT）是哺乳動(dòng)物的兩個(gè)主要脂肪組織[4]。WAT作為內(nèi)分泌器官調(diào)節(jié)系統(tǒng)代謝，在維持能量平衡方面發(fā)揮重要作用，是能量?jī)?chǔ)存的主要場(chǎng)所，BAT則通過(guò)線粒體消耗能量產(chǎn)生熱量[5]。人類棕色脂肪分布在頸部、鎖骨、脊椎等處。一般認(rèn)為在成年人的鎖骨、后縱膈、腹膜后、腹腔內(nèi)區(qū)域以及腸系膜中有棕色脂肪細(xì)胞，但具體分布區(qū)域仍有爭(zhēng)議。有研究指出成年人的棕色脂肪細(xì)胞類似于小鼠的米色脂肪細(xì)胞[6]，小鼠BAT主要位于肩甲及腹股溝皮下[7]，大多數(shù)情況下，BAT在嚙齒動(dòng)物和嬰兒的肩胛部位和腎周表達(dá)。近些年，大量的研究都集中在如何利用棕色脂肪增加機(jī)體產(chǎn)熱，鮮有對(duì)機(jī)體不同部位BAT激活的程度進(jìn)行深入探討。對(duì)脂肪細(xì)胞產(chǎn)熱的研究主要集中在通過(guò)誘導(dǎo)WAT棕色化和BAT激活基因的表達(dá)來(lái)探究其產(chǎn)熱調(diào)控機(jī)制。

WAT棕色化和BAT激活主要依賴于功能因子對(duì)相關(guān)產(chǎn)熱基因表達(dá)的作用。目前食品中功能活性因子調(diào)控機(jī)體WAT和BAT的研究多局限于研究性報(bào)道，鮮有對(duì)食品中功能活性因子參與WAT和BAT的調(diào)控機(jī)理研究進(jìn)展進(jìn)行歸納總結(jié)。本文簡(jiǎn)要介紹棕色脂肪細(xì)胞產(chǎn)熱機(jī)制，總結(jié)產(chǎn)熱相關(guān)活性因子誘導(dǎo)WAT棕色化和BAT激活的調(diào)控機(jī)制，并總結(jié)這些活性因子的食物來(lái)源，具有一定的創(chuàng)新價(jià)值，最后總結(jié)食品中功能活性成分通過(guò)調(diào)節(jié)BAT活性和WAT褐變對(duì)機(jī)體相關(guān)代謝疾病的影響，該綜述可為BAT新型營(yíng)養(yǎng)激活劑的研發(fā)提供新的理論依據(jù)。

1 白色脂肪和棕色脂肪

1.1 白色脂肪細(xì)胞和棕色脂肪細(xì)胞簡(jiǎn)介及其產(chǎn)熱機(jī)制

機(jī)體脂肪主要分為3 種類型：BAT、WAT以及米色脂肪[8]。在表型上，BAT中的棕色脂肪細(xì)胞是多腔室細(xì)胞，擁有豐富的線粒體，其線粒體內(nèi)膜上特異表達(dá)線粒體解偶聯(lián)蛋白1（uncoupling protein 1，UCP1）；而WAT主要由單腔室細(xì)胞結(jié)構(gòu)的白色脂肪細(xì)胞組成，線粒體含量少，細(xì)胞內(nèi)有大脂滴[9]。在功能上，哺乳動(dòng)物BAT中特殊表達(dá)的UCP1蛋白在激活狀態(tài)下，可以解偶聯(lián)線粒體底物氧化過(guò)程，減少能量以ATP的形式儲(chǔ)存，用來(lái)促進(jìn)非顫栗型產(chǎn)熱，借此可以用來(lái)抵御寒冷，維持正常的體溫，還能消耗攝入過(guò)多的能量，具有平衡機(jī)體能量穩(wěn)態(tài)的作用[10]；WAT是哺乳動(dòng)物最佳的儲(chǔ)能倉(cāng)庫(kù)，可以緩解能量攝入過(guò)多帶來(lái)的應(yīng)激反應(yīng)，它的存在可幫助動(dòng)物抵御外界機(jī)械性的壓力，同時(shí)還是機(jī)體最大的內(nèi)分泌器官，分泌的細(xì)胞素還參與代謝、生長(zhǎng)、發(fā)育和繁殖等過(guò)程[11]。WAT在所有動(dòng)物的體表和內(nèi)臟中廣泛分布，按照部位可以分為皮下脂肪和內(nèi)臟脂肪[12]。米色脂肪細(xì)胞存在于WAT中，它是一種介于棕色脂肪細(xì)胞和白色脂肪細(xì)胞之間的一種細(xì)胞[13]，表現(xiàn)為多腔室的細(xì)胞，能表達(dá)少量的UCP1。

研究發(fā)現(xiàn)，棕色脂肪細(xì)胞產(chǎn)熱主要通過(guò)兩種途徑，即依賴于UCP1的產(chǎn)熱機(jī)制和非依賴于UCP1的產(chǎn)熱機(jī)制。經(jīng)典的棕色脂肪激活方式依賴于UCP1的產(chǎn)熱作用，BAT受到寒冷、腎上腺素能系統(tǒng)等刺激促進(jìn)UCP1轉(zhuǎn)錄，UCP1以解偶聯(lián)方式使得葡萄糖和脂肪酸氧化磷酸化產(chǎn)生的能量不是推動(dòng)ATP合成，而是轉(zhuǎn)化為熱量釋放[14]。UCP1非依賴的產(chǎn)熱機(jī)制主要有4 種途徑，分別是Ca2＋循環(huán)產(chǎn)熱作用[15]、肌酸循環(huán)[16]、基于三酰甘油和脂肪酸之間的轉(zhuǎn)化機(jī)制、N-脂酰(基)氨基酸誘導(dǎo)途徑[5]。以上兩種產(chǎn)熱途徑均會(huì)直接或間接依賴WAT和BAT產(chǎn)熱相關(guān)基因表達(dá)的改變來(lái)發(fā)揮產(chǎn)熱作用，其具體產(chǎn)熱基因調(diào)控機(jī)制有待進(jìn)一步研究。

1.2 WAT棕色化和BAT產(chǎn)熱相關(guān)活性因子

WAT棕色化和BAT激活產(chǎn)熱均有助于機(jī)體能量以熱量的形式散失，根據(jù)現(xiàn)有棕色脂肪細(xì)胞的2 種產(chǎn)熱機(jī)制研究，結(jié)合相關(guān)產(chǎn)熱和WAT棕色化轉(zhuǎn)變調(diào)節(jié)因子，總結(jié)歸納可能存在的產(chǎn)熱調(diào)控機(jī)制，具體如圖1所示。

1.2.1 WAT棕色化的調(diào)節(jié)因子

1.2.1.1 β3-AR

β3-AR主要存在于具有產(chǎn)熱功能的棕色脂肪細(xì)胞和白色脂肪細(xì)胞中。β3-AR激動(dòng)劑通過(guò)刺激WAT的脂解作用和BAT的產(chǎn)熱作用起到抗肥胖作用18]。β3-AR可以介導(dǎo)BAT產(chǎn)熱，增強(qiáng)嚙齒類動(dòng)物BAT葡萄糖代謝活性，與嚙齒類動(dòng)物不同，人類的棕色脂肪是通過(guò)刺激β2-AR而被激活[19]。苗瑩瑩等[20]對(duì)高脂喂養(yǎng)的肥胖小鼠模型注射促紅細(xì)胞生成素（erythropoietin，EPO），發(fā)現(xiàn)其能夠顯著增加BAT中PPARγ、UCP1、β3-AR蛋白以及mRNA表達(dá)，從而激活BAT產(chǎn)熱功能。β-胡蘿卜素可促進(jìn)線粒體生物標(biāo)志物的表達(dá)，刺激β3-AR和p38絲裂原活化蛋白激酶（p38 mitogen-activated protein kinases，p38 MAPK）信號(hào)通路及其下游信號(hào)分子SIRTs和激活轉(zhuǎn)錄因子2（activating transcription factor 2，ATF2），從而誘導(dǎo)WAT褐變[21]。補(bǔ)骨脂異黃酮可通過(guò)活化SIRT1和β3-AR提高3T3-L1脂肪細(xì)胞WAT和BAT中米色或褐變特異性標(biāo)記基因（包括CITED1、HOXC9、PGC-1α、PRDM16和UCP1）的表達(dá)水平，促進(jìn)脂肪組織褐變[22]。

1.2.1.2 PGC-1α

PGC-1α除在BAT中高表達(dá)外，也能夠介導(dǎo)白色脂肪細(xì)胞褐變。PGC-1α可以輔助激活PPARγ，參與調(diào)節(jié)棕色脂肪細(xì)胞內(nèi)UCP1表達(dá)及產(chǎn)熱，也可共活化其他轉(zhuǎn)錄因子，作用于機(jī)體器官如腦、肝臟、骨骼肌、心臟等，調(diào)節(jié)整體能量平衡[23]。PGC-1α通過(guò)依賴于環(huán)磷酸腺苷（cyclic adenosine monophosphate，cAMP）的表達(dá)激活BAT產(chǎn)生熱量，而C/EBPβ可與PGC-1α啟動(dòng)子區(qū)近端的cAMP反應(yīng)元件結(jié)合，促進(jìn)PGC-1α表達(dá)，介導(dǎo)白色脂肪細(xì)胞褐變[24]。

1.2.1.3 PPARγ

PPARγ是白色和棕色脂肪細(xì)胞分化的關(guān)鍵共調(diào)節(jié)因子，調(diào)節(jié)白色和棕色脂肪細(xì)胞中脂質(zhì)的生成[25]。激活PPARγ可誘導(dǎo)WAT褐變，有研究發(fā)現(xiàn)，PPARγ激動(dòng)劑羅格列酮處理體外培養(yǎng)的白色細(xì)胞能增加細(xì)胞線粒體總量、上調(diào)氧消耗、增強(qiáng)脂質(zhì)氧化，進(jìn)而誘導(dǎo)其褐變[26]。PPARγ可以通過(guò)翻譯后修飾來(lái)調(diào)節(jié)其相關(guān)功能，PPARγ的去乙?；欣谡T導(dǎo)WAT棕色化，從而提高胰島素敏感性，改善代謝異常。徐櫻溪[27]發(fā)現(xiàn)藥用植物黃連中的活性成分小檗堿可通過(guò)調(diào)節(jié)AMP活化蛋白激酶（AMPactivated protein kinase，AMPK）/SIRT1途徑去乙?；{(diào)節(jié)PPARγ，促進(jìn)WAT的棕色化和BAT的產(chǎn)熱增加。

1.2.1.4 microRNA-196a

microRNA-196家族由人類基因組中的3 個(gè)位點(diǎn)編碼，即has-mir-196a-1、has-mir-196a-2和has-mir-196b。Mori等[28]報(bào)道，miRNA-196a通過(guò)靶向抑制同源盒基因C8 （homeobox gene C8，HOXC8）來(lái)調(diào)節(jié)WAT祖細(xì)胞的棕色脂肪生成，而HOXC8靶向抑制棕色脂肪生成信號(hào)C/EBP的表達(dá)，因此miRNA-196a可通過(guò)抑制HOXC8誘導(dǎo)WAT中的功能性棕色脂肪細(xì)胞生成。

1.2.1.5 維甲酸受體α

不同劑量的維甲酸（retinoic acid，RA）在培養(yǎng)物中可促進(jìn)[29]或抑制[30]前脂肪細(xì)胞的脂肪生成，并可誘導(dǎo)培養(yǎng)的棕色脂肪細(xì)胞和肌細(xì)胞中UCP的表達(dá)[31-32]，RA給藥和長(zhǎng)期補(bǔ)充VA可抑制嚙齒動(dòng)物中脂肪組織瘦素的表達(dá)。Felipe等[33]研究了3 種不同劑量（10、50、100 mg/kgmb）的RA給藥對(duì)NMRI小鼠脂肪組織瘦素表達(dá)和循環(huán)瘦素水平的影響。結(jié)果表明，這3 種劑量 RA能降低NMRI小鼠體中WAT和BAT中瘦素的表達(dá)，并降低循環(huán)瘦素水平，但不影響脂肪組織質(zhì)量的變化，RA對(duì)白色和棕色脂肪細(xì)胞培養(yǎng)物中瘦素表達(dá)有直接抑制作用。同時(shí)用維甲酸受體α（retinoid X receptor-α，RXRα）激動(dòng)劑Ro 40-6055干預(yù)分化的3T3-L1白色脂肪細(xì)胞，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，RXRα激活后能降低細(xì)胞瘦素mRNA豐度。從臨床角度來(lái)看，特定營(yíng)養(yǎng)素的攝入對(duì)降低瘦素水平具有潛在意義。

1.2.1.6 SIRT1

有研究表明，SIRT1基因缺陷會(huì)加劇高脂飲食（highfat diet，HFD）誘導(dǎo)的肥胖小鼠的棕色脂肪功能障礙，即加重棕色脂肪白色化[34]。近些年研究也進(jìn)一步證實(shí)SIRT1基因在機(jī)體WAT棕色化中發(fā)揮一定作用。Liu Xin等[35]研究發(fā)現(xiàn)，白術(shù)提取物處理除對(duì)凋亡相關(guān)因子重組蛋白（recombinant factor related apoptosis，F(xiàn)AS）表達(dá)無(wú)影響外，可提高關(guān)鍵產(chǎn)熱蛋白UCP1、SIRT1、PGC-1α和葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（glucose transporter4，GLUT4）的表達(dá)，降低SREBP-1C蛋白表達(dá)；而高劑量活性化合物白術(shù)內(nèi)酯III（1.2 mg/kgmb）可促進(jìn)UCP1、SIRT1、PPARγ、SREBP-1C和GLUT4的表達(dá)，降低FAS蛋白水平，進(jìn)而調(diào)控小鼠WAT棕色化。

1.2.1.7 COX-2

COX是一種負(fù)責(zé)前列腺素生物合成的限速酶，以兩種亞型存在：組成型COX-1和誘導(dǎo)型COX-2[36]。冷暴露可誘導(dǎo)脂肪組織COX-2/前列腺素E2（prostaglandin E2，PGE2）通路，該通路對(duì)米色脂肪細(xì)胞的形成和WAT棕色化發(fā)揮關(guān)鍵作用[37]。Zhang Xia等[38]研究發(fā)現(xiàn)脂肪細(xì)胞哺乳動(dòng)物雷帕霉素復(fù)合物（mammalian target of rapamycin complex，mTORC）1是通過(guò)CREB調(diào)控轉(zhuǎn)錄輔激活因子2（CREB regulated transcription coactivator 2，CRTC2）/COX-2/PG依賴性旁分泌機(jī)制來(lái)調(diào)節(jié)米色脂肪的形成，并且脂肪細(xì)胞COX-2/PG信號(hào)的激活可防止飲食引起的肥胖。Nakano等[39]發(fā)現(xiàn)，與野生型小鼠相比，長(zhǎng)期HFD喂養(yǎng)的二酰甘油激酶ε基因敲除（diacylglycerol kinase epsilon knockout，DGKε-KO）小鼠中WAT質(zhì)量顯著降低，并且響應(yīng)葡萄糖激發(fā)的血糖譜改善，COX-2表達(dá)和米色脂肪細(xì)胞簇在DGKε-KO小鼠WAT中被誘導(dǎo)，表明米色脂肪細(xì)胞可促進(jìn)長(zhǎng)時(shí)間HFD喂養(yǎng)期間的能量消耗。給予塞來(lái)昔布（COX-2的選擇性抑制劑）可消除DGKε-KO小鼠UCP1米色脂肪細(xì)胞的出現(xiàn)。這些發(fā)現(xiàn)表明，在長(zhǎng)期HFD喂養(yǎng)條件下，DGKε缺失可以COX-2依賴的方式促進(jìn)內(nèi)臟WAT重塑。

1.2.1.8 GLUT-4

GLUT-4是一種轉(zhuǎn)運(yùn)載體，主要存在于脂肪組織和肌肉組織中。人體內(nèi)棕色或米色脂肪的激活會(huì)增加基礎(chǔ)葡萄糖利用和胰島素刺激下的全身葡萄糖利用，這表明脂肪組織在葡萄糖調(diào)節(jié)中具有重要的生理作用。GLUT-4是脂肪組織中主要的胰島素敏感轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，在非刺激條件下，它被分隔在細(xì)胞內(nèi)囊泡中，當(dāng)胰島素刺激對(duì)胰島素敏感的組織時(shí)，GLUT-4被轉(zhuǎn)運(yùn)到細(xì)胞表面以增加葡萄糖攝入。Machado等[40]研究了經(jīng)硫代葡萄糖金（aurothioglucose，AuTG）或谷氨酸鈉（monosodium glutamate，MSG）治療的胰島素抵抗型肥胖小鼠WAT亞細(xì)胞膜中的葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（GLUT1和GLUT4）。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，10 min后，體內(nèi)胰島素刺激（0.75 U/kg）使肥胖小鼠WAT基礎(chǔ)GLUT-4含量降低40%（P＜0.001），從而減少了葡萄糖的攝入。奇亞籽能恢復(fù)富含蔗糖飲食喂養(yǎng)的大鼠中磷酸化絲氨酸/蘇氨酸激酶（phosphorylated Akt，pAKT）的表達(dá)模式，并調(diào)節(jié)GLUT-4水平[41]。β-谷維素可通過(guò)增加GLUT-4表達(dá)來(lái)減輕肥胖大鼠骨骼肌中的胰島素抵抗[42]。

1.2.2 BAT產(chǎn)熱相關(guān)活性因子

1.2.2.1 UCP1

BAT是由UCP1介導(dǎo)的代謝產(chǎn)熱位點(diǎn)，是肥胖癥治療干預(yù)的靶標(biāo)[43]。UCP1是一種分子質(zhì)量為32 kDa的線粒體轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，在線粒體內(nèi)膜中發(fā)現(xiàn)。UCP1也是一種質(zhì)子載體，由游離脂肪酸激活，可引導(dǎo)質(zhì)子穿過(guò)線粒體內(nèi)膜從而發(fā)生泄漏，使褐色脂肪細(xì)胞中的線粒體產(chǎn)熱耗能[44]，最終導(dǎo)致能量以熱量的形式耗散[45-46]。

UCP有5 大類：UCP1～UCP5。UCP1主要存在于BAT中，UCP2廣泛分布于組織器官中（包括BAT和WAT）[47]，UCP3分布在骨骼肌和BAT中，UCP4和UCP5主要分布在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中。在BAT中存在的只有UCP1、UCP2和UCP3。UCP的作用主要是調(diào)控線粒體合成ATP與產(chǎn)熱，調(diào)節(jié)細(xì)胞呼吸及NAD＋/NADH比例，抑制活性氧的生成[48]。一般條件下，UCP1僅在BAT中表達(dá)，但是長(zhǎng)時(shí)間的冷暴露或β3-腎上腺素刺激可以激活WAT中米色脂肪細(xì)胞的募集，米色脂肪細(xì)胞在棕色化過(guò)程中表達(dá)UCP1以產(chǎn)生熱量。張文穎[49]使用黑枸杞花青素、冷刺激及花青素與冷刺激結(jié)合處理C57BL/6小鼠，發(fā)現(xiàn)與空白組相比，這些處理均能顯著提高小鼠BAT中UCP1的表達(dá)水平（P＜0.05）。熊燕[50]以絲氨酸/蘇氨酸激酶（liver kinase b1，Lkb1）基因敲除小鼠（Ad-Lkb1 KO小鼠）為對(duì)象，研究Lkb1基因在棕色脂肪產(chǎn)熱和機(jī)體能量代謝的作用，發(fā)現(xiàn)Lkb1可顯著增加小鼠BAT的質(zhì)量，上調(diào)產(chǎn)熱基因UCP1在BAT中的表達(dá)，其可能的作用機(jī)制是特異性敲除脂肪組織Lkb1、誘導(dǎo)CREB調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄輔激活因子3（CREB regulated transcription coactivator 3，CRTC3）從細(xì)胞質(zhì)易位到細(xì)胞核、與CEBP轉(zhuǎn)錄因子的蛋白質(zhì)相互作用和增強(qiáng)C/EBP對(duì)UCP1的轉(zhuǎn)錄調(diào)控。Reyad-Ul-Ferdous等[51]通過(guò)計(jì)算機(jī)模擬研究揭示了甘草酸能通過(guò)與蛋白質(zhì)的相互作用降低棕色脂肪細(xì)胞ATP產(chǎn)生，同時(shí)增加UCP1基因的表達(dá)。

1.2.2.2 PRDM16

PRDM16是相對(duì)分子質(zhì)量為1.4×105的鋅指蛋白，其編碼的產(chǎn)物是一種特異性轉(zhuǎn)錄調(diào)控因子[52]，可控制BAT的分化和從WAT到米色脂肪組織的轉(zhuǎn)變[53-54]。PRDM16具有抑制白色脂肪細(xì)胞形成和促進(jìn)棕色脂肪細(xì)胞形成的作用，PRDM16通過(guò)增加線粒體生物發(fā)生和激活幾種轉(zhuǎn)錄因子使米色細(xì)胞棕色化[55]，PRDM16從棕色脂肪前體中流失會(huì)導(dǎo)致棕色脂肪損失[56]。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，黑枸杞花青素與冷刺激綜合處理可以提高小鼠BAT相關(guān)因子PRDM16的表達(dá)水平（P＜0.01）[57]，天然化合物吳茱萸次堿可通過(guò)激活A(yù)MPK-PRDM16軸促進(jìn)白色脂肪細(xì)胞褐變[58]。PRDM16可與PPARγ和鋅指蛋白516（zinc finger protein，ZFP516）形成轉(zhuǎn)錄復(fù)合物，上調(diào)UCP1和其他產(chǎn)熱基因的表達(dá)[59-60]。研究表明，PRDM16基因與肥胖密切相關(guān)[61-62]，小鼠WAT中PRDM16的表達(dá)增加可促進(jìn)米色脂肪細(xì)胞發(fā)育并抑制代謝疾病[63]。

1.2.2.3 PGC-1α

PGC-1α是線粒體生成中最關(guān)鍵的輔助轉(zhuǎn)錄因子，通過(guò)調(diào)節(jié)線粒體氧化磷酸化影響骨骼肌和脂肪代謝，還能調(diào)控棕色脂肪中許多產(chǎn)熱基因的表達(dá)[64]，調(diào)節(jié)脂肪組織中線粒體代謝可能是治療肥胖的有效輔助手段[65]。有研究表明，游泳運(yùn)動(dòng)能抑制生長(zhǎng)后期大鼠肩胛部位棕色脂肪質(zhì)量的下降，并促進(jìn)其PGC-1α高表達(dá)。Kajimura等[66]研究發(fā)現(xiàn)PGC-1α可以替代PRDM16/C-端結(jié)合蛋白（C-terminal-binding protein，CtBP）復(fù)合物中的CtBP-1和CtBP-2激活棕色脂肪基因。

1.2.2.4 C/EBPβ

C/EBPβ是腹股溝白色脂肪（inguinal white adipose tissue，iWAT）和附睪白色脂肪（epididymal white adipose tissue，eWAT）中參與脂肪細(xì)胞分化和褐變的許多轉(zhuǎn)錄因子的主調(diào)節(jié)因子。C/EBPβ可與PRDM16結(jié)合，促進(jìn)棕色脂肪細(xì)胞分化。C/EBPβ與PRDM16共表達(dá)誘導(dǎo)成纖維細(xì)胞向棕色脂肪細(xì)胞分化[67]。Lee等[67]發(fā)現(xiàn)C/EBPβ敲低幾乎完全消除了小泛素修飾特異性蛋白酶2（sentrinspecific protease 2，SENP2）-aKO誘導(dǎo)的棕色脂肪細(xì)胞特異性基因表達(dá)的增加，包括UCP1、PGC-1α和PRDM16。C/EBPβ可以通過(guò)調(diào)節(jié)C/EBPβ的類泛素蛋白修飾分子（small ubiquitin-like modifier，SUMO）化修飾來(lái)控制白色和米色或米色樣脂肪細(xì)胞之間的分化方向，SENP2-C/EBPβ-HOXC10軸在介導(dǎo)iWAT棕色化中起關(guān)鍵作用。

1.2.2.5 BMP7

間充質(zhì)干細(xì)胞是白色脂肪細(xì)胞和棕色脂肪細(xì)胞共同的來(lái)源，即間充質(zhì)干細(xì)胞在不同的調(diào)節(jié)因子作用下，可以向白色脂肪細(xì)胞和棕色脂肪細(xì)胞分化。BMP7可以促進(jìn)白色脂肪生成、棕色脂肪細(xì)胞分化和產(chǎn)熱。BMP7是間充質(zhì)干細(xì)胞向棕色脂肪細(xì)胞分化的強(qiáng)有力誘導(dǎo)分子，若BMP7表達(dá)增強(qiáng)，則分化為棕色脂肪細(xì)胞[68]。在用重組蛋白或編碼BMP7的腺病毒載體治療小鼠的短期研究中，BMP7已被證明可通過(guò)誘導(dǎo)非顫抖產(chǎn)熱來(lái)提高能量消耗。Casana等[69]用肝導(dǎo)向腺相關(guān)病毒（adeno-associated virus，AAV）-BMP7載體治療高脂肪飲食喂養(yǎng)的小鼠和ob/ob小鼠，發(fā)現(xiàn)BMP7濃度的升高導(dǎo)致WAT棕色化和BAT的激活，增加能量消耗，并逆轉(zhuǎn)WAT肥大、肝臟脂肪變性、WAT和肝臟炎癥，最終導(dǎo)致體質(zhì)量和胰島素抵抗的正?；?。

1.2.2.6 miRNAs

miRNAs是長(zhǎng)18～25 nt的非編碼RNA，某些miRNAs在棕色脂肪細(xì)胞分化中起重要作用。miRNAs是通過(guò)轉(zhuǎn)錄后方式調(diào)節(jié)基因表達(dá)的關(guān)鍵組成部分。miRNAs可以控制脂肪生成中的關(guān)鍵代謝過(guò)程如脂肪細(xì)胞脂肪沉積，分化和棕色脂肪形成[70]。高度保守的RNaseIII核糖核酸內(nèi)切酶和DiGeorge綜合征危象區(qū)基因8（DiGeorge syndrome critical region gene 8，dgcr8）是miRNAs生物合成的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子，分別是形成WAT和BAT的必要物質(zhì)[71-72]。Walden等[73]研究表明，miR-455表達(dá)上調(diào)有利于棕色脂肪細(xì)胞分化[74]。miR-133已被證明可通過(guò)靶標(biāo)PRDM16在棕色脂肪分化中起關(guān)鍵作用[75]。有研究揭示了miR-155可以通過(guò)靶向C/EBPβ促進(jìn)棕色和米色脂肪細(xì)胞形成[76]。Gong Tao等[77]在初步培養(yǎng)的新生幼犬棕色脂肪細(xì)胞中進(jìn)一步研究了miR-144-3p和miR-146α-5p在BAT分化中的作用，測(cè)定了miR-144-3p和miR-146α-5p在BAT分化過(guò)程中的表達(dá)水平。結(jié)果表明，隨著PPARγ、C/EBPα等成脂標(biāo)志物的表達(dá)，miR-146α-5p在成脂過(guò)程中表達(dá)顯著上調(diào)，而在BAT分化過(guò)程中呈下調(diào)趨勢(shì)。

1.2.2.7 SREBP-1c

SREBP-1c主要是通過(guò)激活PPARγ來(lái)間接促進(jìn)BAT產(chǎn)熱。SREBP-1c在成纖維細(xì)胞、脂肪細(xì)胞、肝細(xì)胞和轉(zhuǎn)基因小鼠肝臟中，不僅調(diào)節(jié)葡萄糖、脂肪酸和三酰甘油代謝關(guān)鍵基因的表達(dá)，在肝細(xì)胞中也能替代胰島素以誘導(dǎo)胰島素靶基因如葡萄糖激酶基因和脂肪酸合酶基因的轉(zhuǎn)錄。李婭雯等[78]在HFD小鼠模型中發(fā)現(xiàn)，SREBP-1c能通過(guò)激活PPARγ降低游離脂肪酸的氧化速率，提高FAS活性，姜酚可通過(guò)下調(diào)轉(zhuǎn)錄因子SREBP-1c使得PPARγ、FAS表達(dá)量降低，抑制脂肪酸的合成。

2 調(diào)控機(jī)體WAT和BAT的活性成分食物來(lái)源

目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)或合成了許多棕色和米色脂肪細(xì)胞的激活劑，如藥理激活劑米拉貝隆[79]、西布曲明、氟西汀和羅格列酮[80]，以及營(yíng)養(yǎng)激活劑綠原酸[81]、辣椒素[82]、白藜蘆醇[83]、姜黃素[84]、類胡蘿卜素[85]和花青素[49]。然而，一些藥理學(xué)激活劑對(duì)人體有不良的副作用（如米拉貝隆可以提高心率和血壓），因此對(duì)新型營(yíng)養(yǎng)激活劑的研究顯得尤為重要[86-87]。

2.1 谷物類

谷物是滿足人類日常營(yíng)養(yǎng)需求的主食，其功能性成分如膳食纖維、多酚和維生素等能夠有效參與機(jī)體能量代謝，全谷物中活性成分如酚酸、氰基-3-葡萄糖苷、膳食纖維、玉米黃質(zhì)、葉黃素、植酸、蘆丁和二十八烷醇，對(duì)棕色脂肪細(xì)胞的活性和白色脂肪細(xì)胞棕色化都有積極的影響，這些作用主要體現(xiàn)在棕色和白色脂肪細(xì)胞的發(fā)育、分化和產(chǎn)熱過(guò)程中[47]。

Aiassa等[41]評(píng)估富含α-亞麻酸的奇異籽給藥對(duì)富含蔗糖飲食（sucrose-rich diet，SRD）喂養(yǎng)大鼠附睪、腹膜脂肪組織中有關(guān)WAT重塑、脂肪分解的影響。結(jié)果表明，奇異籽能減小SRD飲食喂養(yǎng)大鼠的脂肪細(xì)胞體積，增加脂質(zhì)含量和附睪、腹膜WAT中膠原蛋白的沉積。

綠原酸（5-O-咖啡?；鼘幩幔┦橇u基肉桂酸的衍生物，在小麥、玉米和大蒜中被發(fā)現(xiàn)[89-90]。據(jù)報(bào)道，用綠原酸（10、30 μmol/L和50 μmol/L）處理成熟的棕色脂肪細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)其可通過(guò)上調(diào)產(chǎn)熱相關(guān)基因的表達(dá)、增加線粒體的質(zhì)子泄漏、減少ATP的產(chǎn)生、刺激線粒體的合成，增強(qiáng)棕色脂肪細(xì)胞的UCP1依賴性產(chǎn)熱作用[91]。

亞油酸（linoleic acid，LA）具有降血脂、促進(jìn)細(xì)胞生長(zhǎng)、減肥、調(diào)節(jié)免疫等生物活性[92]。Brodie等[93]研究報(bào)道，共軛亞油酸（conjugated linoleic acid，CLA）可抑制細(xì)胞增殖，在細(xì)胞分化誘導(dǎo)期不影響細(xì)胞數(shù)目但抑制細(xì)胞分化，其作用與CLA劑量有關(guān)。馬宏峰[94]研究發(fā)現(xiàn)，LA能抑制HFD小鼠體質(zhì)量增加，降低血清中總膽固醇、甘油三酯和高密度脂蛋白膽固醇水平，提高高脂小鼠血清脂蛋白脂酶（lipoprotein lipase，LPL）、肝脂酶和總脂酶活性，從而影響脂質(zhì)代謝。

2.2 藥食同源的食材

目前研究發(fā)現(xiàn)，有藥食同源價(jià)值的食材具有改善高血糖以及高血脂的作用，在抵抗肥胖和糖尿病等代謝性疾病中顯現(xiàn)出重要作用，但其對(duì)BAT的調(diào)控機(jī)制鮮有系統(tǒng)的報(bào)道。

黑枸杞花青素可以誘導(dǎo)小鼠WAT棕色化，降低小鼠體質(zhì)量，改善小鼠血脂水平及調(diào)節(jié)脂代謝[57]。張文穎[49]研究發(fā)現(xiàn)黑枸杞花青素可激活A(yù)MPK/乙酰輔酶A羧化酶（acetyl-CoA carboxylase 1，ACC1）信號(hào)通路，抑制ACC1的表達(dá)，抑制FA的合成和氧化，減少脂質(zhì)沉積，促進(jìn)WAT棕色化，可對(duì)肥胖的治療發(fā)揮作用。研究發(fā)現(xiàn)，花青素可能對(duì)高海拔環(huán)境下抑制由HFD誘導(dǎo)的肥胖和促進(jìn)動(dòng)物WAT棕色化起協(xié)同作用，進(jìn)一步通過(guò)小鼠實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)花青素是通過(guò)抑制解整合素金屬蛋白酶17（A disintegrin and metalloprotease 17，ADAM17）激活磷脂酰肌醇-3-激酶/蛋白激酶B（phosphatidylinositol 3-kinase/protein kinase B，PI3K/Akt）信號(hào)通路，從而促進(jìn)WAT 棕色化、抑制脂質(zhì)沉積[95]。黃芪具有抗腫瘤[96]、抗氧化并能清除自由基[97]、抗動(dòng)脈粥樣硬化等作用[98]。刺芒柄花素是黃芪促進(jìn)產(chǎn)熱的關(guān)鍵組分，也是黃芪的功效組分，Nie Tao等[99]研究發(fā)現(xiàn)，刺芒柄花素通過(guò)激活PPARγ，PPARγ和RXRα形成異質(zhì)二聚體，異質(zhì)二聚體與UCP1的啟動(dòng)子區(qū)域結(jié)合后共激活UCP1轉(zhuǎn)錄，促進(jìn)脂肪細(xì)胞產(chǎn)熱。有學(xué)者通過(guò)探究刺芒柄花素對(duì)UCP1基因敲除細(xì)胞或小鼠的干預(yù)作用，證明了刺芒柄花素是通過(guò)UCP1依賴的方式促進(jìn)棕色脂肪細(xì)胞產(chǎn)熱及細(xì)胞呼吸[100]。沙棘果油提取物可以控制黃金敘利亞倉(cāng)鼠體質(zhì)量和脂肪組織質(zhì)量，緩解脂肪堆積，可影響AMPK和Akt通路中關(guān)鍵基因的表達(dá)，促進(jìn)AMPK和Akt蛋白的磷酸化[101]。Akt最重要的生理功能之一是刺激葡萄糖攝取以響應(yīng)胰島素[102]，AMPK可以激活PI3K/Akt信號(hào)通路，導(dǎo)致糖原合酶激酶3β（glycogen synthase kinase-3 β，GSK3β）的特定亞型失活，從而增強(qiáng)谷氨酰胺合成酶（glutamine synthetase，GS）的表達(dá)并調(diào)節(jié)葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)活性[103]。烏梅丸主要由藥食同源材料烏梅肉組成，烏梅丸通過(guò)抑制Toll樣受體3（Toll-like receptor 3，TLR3）/白細(xì)胞介素6（interleukin，IL-6）/Janus激酶1（Janus kinase 1，JAK1）/信號(hào)傳導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活子3（signal transducer and activator of transcription 3，STAT3）途徑抑制白色脂肪細(xì)胞的肥大和增生，通過(guò)激活BMP7/Smad1/5/9通路促進(jìn)BAT產(chǎn)熱[104]。樺樹茸作為中藥中的一種藥食同源的真菌，提取物能明顯激活小鼠棕色脂肪，使脂肪細(xì)胞變小數(shù)目增多，WAT出現(xiàn)棕色化，UCP1及產(chǎn)熱相關(guān)蛋白表達(dá)上調(diào)[105]。

2.3 果蔬

檸檬烯主要存在于柑、甜橙、檸檬、橘、葡萄柚等水果中，Lone等[106]發(fā)現(xiàn)檸檬烯通過(guò)激活β3-AR和細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶（extracellular regulated protein kinases，ERK）信號(hào)通路促進(jìn)UCP1表達(dá)，使3T3-L1細(xì)胞棕色化。經(jīng)辣椒素活化后的瞬時(shí)受體電位香草醛亞家族1（transient receptor potential cation channel subfamily V member 1，TRPV1）受體可通過(guò)調(diào)節(jié)PPARγ和SREBP-1的表達(dá)抑制脂肪細(xì)胞的分化，這一過(guò)程可能與TRPV1對(duì)細(xì)胞內(nèi)Ca2＋濃度的調(diào)控有關(guān)[82]。從芒果中提取的芒果苷（mangiferin，MF）可以改善肥胖，常并被用作抗氧化劑、抗炎劑、抗菌劑和抗癌藥物。MF能增加棕色脂肪細(xì)胞分化過(guò)程中的耗氧量，增加線粒體DNA量，改善線粒體呼吸功能[107]。Rahman等[108]發(fā)現(xiàn)MF可通過(guò)抑制PTEN誘導(dǎo)假定激酶1-泛素蛋白連接酶（PTEN induced putative kinase 1-parkin RBR E3 ubiquitin protein ligase，PINK1-PRKN）介導(dǎo)人微管相關(guān)蛋白輕鏈3B依賴性的線粒體自噬，在C3H10T1/2間充質(zhì)干細(xì)胞中誘導(dǎo)形成棕色或米色脂肪，進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)MF通過(guò)激活C3H10T1/2間充質(zhì)干細(xì)胞（mesenchymal stem cell，MSC）中的β3-AR依賴性蛋白激酶A（protein kinase A，PKA）-p38 MAPK信號(hào)誘導(dǎo)褐變。蘆丁是一種從蕓香葉、西紅柿和蕎麥等植物中提取的黃酮醇糖苷，具有廣泛的藥理活性，包括抗氧化、抗炎和抗糖尿病作用[109-110]。蘆丁能夠誘導(dǎo)WAT棕色化、促進(jìn)BAT活化，這與AMPK通路密切相關(guān)[111]。反式白藜蘆醇是一種存在于紅葡萄皮、藍(lán)莓、覆盆子、桑葚和花生中的天然多酚化合物，其被靶向的納米顆粒包被遞送后能選擇性地與脂肪干細(xì)胞上的糖化位點(diǎn)缺陷的聚糖受體結(jié)合，促進(jìn)脂肪干細(xì)胞棕色化[112]。

3 利用白色和棕色脂肪組織對(duì)機(jī)體疾病的調(diào)控

肥胖、脂肪肝、2型糖尿病和非酒精性脂肪肝病都是由過(guò)量食用引起的代謝性疾病。現(xiàn)有的藥物分子有副作用，并導(dǎo)致其他疾病的發(fā)展（奧利司他引起血管性水腫和月經(jīng)紊亂，醋酸甲地孕酮引起高血壓和失眠）。通過(guò)增強(qiáng)脂質(zhì)消耗和增加非顫抖產(chǎn)熱可能是針對(duì)肥胖或與肥胖相關(guān)的代謝紊亂的有利治療策略。棕色脂肪既能促進(jìn)能量消耗，改善機(jī)體代謝，又可以調(diào)節(jié)內(nèi)分泌，現(xiàn)已成為治療代謝疾病的新靶點(diǎn)。

3.1 預(yù)防和治療肥胖

肥胖困擾著超過(guò)40%的美國(guó)成年人，它與包括2型糖尿病、心血管疾病，甚至一些癌癥在內(nèi)的多種疾病相關(guān)[113-114]。雖然體育鍛煉能夠增加一定的能量消耗，但并不足以引起體質(zhì)量下降。棕色和米色脂肪細(xì)胞的激活可使耗能增加、體質(zhì)量減輕以及胰島素敏感性增加[115]。AMPK是治療糖尿病和肥胖的分子靶點(diǎn)[116]，一些天然產(chǎn)物，如蟲草素和白藜蘆醇，可通過(guò)激活A(yù)MPK途徑誘導(dǎo)WAT棕色化并改善肥胖[117-118]。有研究發(fā)現(xiàn)花青素可以通過(guò)增加人體脂肪細(xì)胞中脂肪素表達(dá)和胰島素敏感性來(lái)控制肥胖[119]。紫玉米花青素給藥（400 mg/kgmb）可顯著降低HFD小鼠的體質(zhì)量、附睪脂肪量、總膽固醇和總甘油三酯水平，下調(diào)PPARγ、C/EBPα和SREBP-1c的表達(dá)，同時(shí)上調(diào)PPARα、PGC-1α、PRDM16和FGF21的表達(dá)，誘導(dǎo)肝臟AMPK活化從而導(dǎo)致脂肪酸合酶的減少和脂肪酸氧化的增加[120]。富含阿魏酸和花青素的玉米可通過(guò)調(diào)節(jié)TLR和AMPK信號(hào)通路來(lái)預(yù)防肥胖，減少脂肪生成和脂肪炎癥，促進(jìn)能量消耗[121]?；ㄇ嗨?3-葡萄糖苷（cyanidin-3-O-glucoside chloride，C3G）是一種廣泛分布于人類飲食中的花青素化合物，可通過(guò)增加線粒體生物發(fā)生和功能來(lái)促進(jìn)BAT和iWAT的產(chǎn)熱和能量消耗，保護(hù)小鼠免受HFD導(dǎo)致的肥胖[122]。葡萄籽粉（grape seeds powder，GSF）能降低肥胖小鼠的體質(zhì)量增加、肝脂水平和部分血清生化水平，增加肥胖小鼠BAT的能量消耗和產(chǎn)熱，影響UCP1和WAT中的其他代謝相關(guān)基因的表達(dá)，可預(yù)防C57BL/6J小鼠飲食誘導(dǎo)的肥胖[123]。富含多酚的無(wú)花果果皮和種子粉末可防止HFD消耗引起的體質(zhì)量增加和肥胖，降低血漿瘦素濃度，激活BAT，增加UCP1、PPARγ和PGC-1α基因表達(dá)水平[124]。獼猴桃種子油（kiwi seed oil，KSO）作為獼猴桃加工的副產(chǎn)品，富含不飽和脂肪酸，Qu Linlin等[125]研究發(fā)現(xiàn)連續(xù)補(bǔ)充12 周KSO可顯著降低肥胖C57BL/6小鼠體質(zhì)量、腹股溝脂肪組織質(zhì)量，增加產(chǎn)熱相關(guān)基因（PPARγ、UCP1、PGC-1α和PRDM16）表達(dá)，顯著降低厚壁菌與擬桿菌屬比例，有助于改善肥胖。因此，誘導(dǎo)WAT向BAT轉(zhuǎn)化和激活BAT已成為治療肥胖癥等代謝疾病的新策略。

3.2 糖尿病

2型糖尿病是由于胰島素抵抗導(dǎo)致持續(xù)的髙血糖、影響胰島素的分泌而引起的[126]，可引發(fā)一系列并發(fā)癥如慢性肝病[127]。近年許多研究表明，生物活性因子能通過(guò)調(diào)節(jié)BAT來(lái)實(shí)現(xiàn)降血糖的作用，為此深入探討B(tài)AT和糖尿病的調(diào)節(jié)機(jī)制有助于新型糖尿病食療因子的發(fā)掘，進(jìn)而控制糖尿病的發(fā)病率。有研宄發(fā)現(xiàn)BAT移植可改善小鼠的葡萄糖耐量及胰島素抵抗，對(duì)糖尿病的預(yù)防和治療有一定的積極作用[128]。樺樹茸提取物對(duì)于HFD聯(lián)合鏈脲佐菌素（streptozotocin，STZ）誘導(dǎo)的2型糖尿病小鼠血糖和血脂具有一定的改善作用[108]。糖尿病腎?。╠iabetic kidney disease，DKD）是糖尿病最嚴(yán)重的并發(fā)癥之一。蔡迎迎[129]使用HFD聯(lián)合STZ誘導(dǎo)2型糖尿病小鼠后，采用BAT移植或者給予β3-AR激動(dòng)劑激活了內(nèi)源性BAT，釋放的脂肪因子激活了下游AMPK-SIRT1-PGC1α信號(hào)通路，從而改善了糖尿病引發(fā)的腎炎等腎臟疾病。Xu Ruodan等[130]構(gòu)建了一個(gè)以肽為基礎(chǔ)的高密度脂蛋白（peptide-based high-density lipoprotein，pHDL）微流體，在T2DM實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ椭校琾HDL可以激活BAT，有助于對(duì)血脂異常和高血糖的治療。葛根芩連湯通過(guò)激活PPARα/RXRα和SIRT1信號(hào)通路促進(jìn)由高脂喂養(yǎng)加小劑量STZ誘導(dǎo)的糖尿病大鼠肩胛BAT分化成熟，增加能量消耗，有助于減輕機(jī)體糖脂代謝紊亂、改善糖尿病癥狀[131]。

4 結(jié) 語(yǔ)

目前功能活性因子通過(guò)UCP1依賴和非依賴2 種途徑調(diào)控脂肪組織產(chǎn)熱，涉及到的產(chǎn)熱基因調(diào)控機(jī)理主要是功能因子干預(yù)后通過(guò)直接或間接作用調(diào)控WAT棕色化基因β3-AR、PGC-1α、PPARγ、MicroRNA-196a、RXRα、SIRT1、COX-2、GLUT-4和BAT產(chǎn)熱基因UCP1、PRDM16、PGC-1α、C/EBP、BMP7、miRNAs、PPARγ在機(jī)體脂肪代謝和能量代謝中的表達(dá)，使機(jī)體脂肪組織以熱量的形式消耗，表現(xiàn)出代謝平衡的狀態(tài)。

生物體若長(zhǎng)期處于一種能量代謝失衡的狀態(tài)，就會(huì)引發(fā)肥胖、內(nèi)分泌紊亂等癥狀，通過(guò)藥物或外界刺激激活BAT組織，增強(qiáng)BAT的活性，能為能量失衡引發(fā)的代謝性疾病提供潛在的治療方法。近年來(lái)對(duì)BAT的多數(shù)研究主要集中在如何將WAT轉(zhuǎn)化為BAT、如何激活BAT或者增強(qiáng)其活性，但對(duì)BAT新型營(yíng)養(yǎng)激活劑的研發(fā)還有待深入研究[132]。進(jìn)一步挖掘促進(jìn)WAT棕色化、激活BAT和米色脂肪的生物活性因子也將成為開發(fā)預(yù)防和治療代謝性疾病食療因子的新途徑。

目前，關(guān)于食品中生物活性因子對(duì)WAT棕色化和BAT的激活研究處于探索階段?，F(xiàn)有研究表明，影響B(tài)AT功能的因素較為復(fù)雜，探究新型食療因子激活劑作為BAT的激活靶點(diǎn)進(jìn)行靶向識(shí)別有一定的難度，故而開發(fā)食品中功能活性成分作為治療能量代謝方面疾病的新型營(yíng)養(yǎng)激活劑，仍有較大難度，但以BAT為靶向治療代謝紊亂征對(duì)肥胖、糖尿病等代謝性疾病的臨床研究具有非常重要的意義，有待深入探索WAT棕色化或BAT激活通路中關(guān)鍵產(chǎn)熱標(biāo)志性分子蛋白及基因水平的表達(dá)，進(jìn)一步驗(yàn)證并明確食品中功能活性因子對(duì)機(jī)體BAT功能的影響及具體作用機(jī)制，能為肥胖及其相關(guān)代謝性疾病的防治提供新的科學(xué)依據(jù)。