黃胥萊，高亞男，張養(yǎng)東，王加啟，鄭 楠*

（中國(guó)農(nóng)業(yè)科學(xué)院北京畜牧獸醫(yī)研究所，農(nóng)業(yè)農(nóng)村部奶及奶制品質(zhì)量安全控制重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，農(nóng)業(yè)農(nóng)村部奶產(chǎn)品質(zhì)量安全風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估實(shí)驗(yàn)室（北京），農(nóng)業(yè)農(nóng)村部奶及奶制品質(zhì)量監(jiān)督檢驗(yàn)測(cè)試中心（北京），動(dòng)物營(yíng)養(yǎng)學(xué)國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，北京 100193）

鍶（strontium，Sr）在自然界和人體組織中普遍存在，是地殼中含量?jī)H次于鈣的堿土金屬[1]。人體鍶的攝入量主要取決于飲食中的鍶含量，正常成年人每天攝入的膳食鍶質(zhì)量約為2～4 mg，其中0.7～2.0 mg來(lái)自飲用水，1.2～2.3 mg來(lái)自食物（蔬菜、谷類、堅(jiān)果和乳制品）[2-3]。人體內(nèi)的鍶大部分經(jīng)口攝入，少量的鍶可通過(guò)皮膚、肺等組織進(jìn)入人體，由消化道吸收并經(jīng)血液循環(huán)代謝后，最終以糞便、尿液、汗液、乳汁及頭發(fā)脫落等形式排出體外[4]。鍶在人體中以Sr2＋形式存在，在正常成人體中約含320 mg，99%以上分布在骨骼和牙齒中，其余主要存在于血液、頭發(fā)和肌肉等組織中[5]。骨鍶和血鍶不斷交換，使人體中的鍶始終維持在動(dòng)態(tài)平衡狀態(tài)。

鍶的化學(xué)性質(zhì)活潑，極易與氧氣和水發(fā)生反應(yīng)，在自然界中主要存在于天青石和菱鍶礦等主要成分為硫酸鍶（strontium sulfate，SrSO4）或碳酸鍶（strontium carbonate，SrCO3）的天然鍶礦中[6]。在自然狀態(tài)下，鍶主要包括4 種穩(wěn)定的天然同位素：88Sr（82.58%）、87Sr（7.0%）、86Sr（9.86%）和84Sr（0.56%），及29 種不穩(wěn)定的放射性同位素[7]。大量體內(nèi)外研究結(jié)果均表明，鍶具有促進(jìn)骨骼和牙齒健康生長(zhǎng)、預(yù)防和治療心血管疾病、調(diào)節(jié)生殖健康等多種生物學(xué)功能。此外，鍶還與精神抑郁、老年癡呆、小兒麻痹、腦中風(fēng)等多種疾病的發(fā)生密切相關(guān)[8]。因此，鍶在預(yù)防和治療某些重大疾病中發(fā)揮著不可替代的作用。本綜述聚焦鍶的生理功能，歸納總結(jié)鍶與鈣的關(guān)系、鍶的安全性及安全閾值，以期為富鍶食品的開(kāi)發(fā)和鍶在營(yíng)養(yǎng)學(xué)領(lǐng)域的應(yīng)用提供理論依據(jù)。

1 鍶與鈣的關(guān)系

鍶是一種銀白色堿土金屬元素，原子序數(shù)為38，相對(duì)密度為2.63 g/mL，熔點(diǎn)為769 ℃，沸點(diǎn)為1 384 ℃，在元素周期表中與鈣同位于第五周期、第IIA族，二者的理化性質(zhì)相似。鍶離子與鈣離子雖然結(jié)構(gòu)相似，但鍶原子的體積是鈣的2.2 倍，這可能是導(dǎo)致二者在人與動(dòng)物體中相互影響的原因之一。

鍶和鈣之間可能存在協(xié)同與拮抗關(guān)系。鍶和鈣對(duì)維持骨骼健康具有協(xié)同作用，Marie等[9]研究發(fā)現(xiàn)，低劑量的鍶可以促進(jìn)鈣的吸收，降低骨質(zhì)疏松患者的骨折率。鍶能通過(guò)鈣通道進(jìn)入細(xì)胞，并可通過(guò)鈣敏感受體（calcium-sensing receptor，CaSR）調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)鈣水平[10-11]。此外，鍶還可以通過(guò)激活CaSR從而在成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞的形成過(guò)程中發(fā)揮重要作用[12]。鍶和鈣在維持骨骼健康方面還具有拮抗作用，Marie等[9]發(fā)現(xiàn)鍶在高劑量下雖不會(huì)導(dǎo)致明顯的中毒癥狀，但高膳食鍶會(huì)產(chǎn)生不溶性磷酸鍶，影響1,25-二羥基維生素D3（1,25-dihydroxyvitamin D3，1,25(OH)2D3）的合成和腸道對(duì)鈣的吸收，導(dǎo)致低血鈣癥的發(fā)生（圖1）。此外，鍶還會(huì)通過(guò)離子交換替代骨羥基磷灰石中的鈣，導(dǎo)致骨鈣含量降低。另一項(xiàng)研究還表明，鍶對(duì)骨再生的雙重作用與鈣的濃度有關(guān)，在體內(nèi)和體外實(shí)驗(yàn)中均發(fā)現(xiàn)，鍶在低劑量鈣下抑制骨再生，在高劑量鈣下促進(jìn)骨再生[13]。

圖1 高膳食鍶誘發(fā)低血鈣癥的作用機(jī)制[9]Fig.1 Mechanism of hypocalcemia induced by high dietary strontium[9]

鍶與鈣之間的平衡主要取決于腸道吸收和骨轉(zhuǎn)換[14]。研究發(fā)現(xiàn)，空腸是動(dòng)物體吸收膳食鍶的主要部位，其對(duì)85Sr與45Ca的吸收率之比約為0.6～0.7，腎對(duì)鍶的清除量約為鈣的3 倍，這均與鍶原子的體積較大有關(guān)[15-16]。鍶和鈣均可被小腸吸收，并由相似的蛋白質(zhì)運(yùn)輸儲(chǔ)存在骨組織中，且二者都是以腎臟排泄作為主要途徑排出體外[17]。由于鍶的電荷/尺寸比與鈣相似，在骨骼或牙齒等結(jié)構(gòu)中，鍶可部分或完全替代鈣離子與磷酸鹽反應(yīng)，從而有效增加骨礦物質(zhì)密度，或者通過(guò)在牙齒硬組織上沉積礦物質(zhì)，并在牙齒表面形成吸附層來(lái)保護(hù)牙釉質(zhì)，防止牙釉質(zhì)在攝入食物和飲料期間因與腐蝕性環(huán)境接觸而溶解[18-19]。

綜上所述，機(jī)體中的鍶和鈣處于一個(gè)動(dòng)態(tài)平衡狀態(tài)，且鍶對(duì)機(jī)體的作用受到鈣/鍶比值的影響，當(dāng)穩(wěn)態(tài)被破壞時(shí)，鈣/鍶比值降低對(duì)機(jī)體可能產(chǎn)生不利影響。鍶對(duì)骨骼和牙齒等結(jié)構(gòu)的積極影響與鍶和鈣的結(jié)構(gòu)和理化性質(zhì)相似及Sr2＋和Ca2＋與骨礦物質(zhì)結(jié)構(gòu)中周圍陰離子的相互作用有關(guān)。

2 鍶的安全性及安全閾值

2.1 鍶的攝入量

人體鍶的攝入量與飲食中的鍶含量有關(guān)，不同食物中的鍶含量不同（圖2）。2012年，法國(guó)食品、環(huán)境和職業(yè)健康安全局進(jìn)行了第二次總膳食研究（total diet study，TDS），從法國(guó)人通常食用的1 319 個(gè)食物樣本中確定了28 種礦物質(zhì)和微量元素的含量，研究結(jié)果顯示，食用油、肉類、蛋類、乳制品等食品中鍶離子的含量較低（＜1 mg/kg），而海鮮類產(chǎn)品、水果和蔬菜及谷類等食品中鍶離子的含量較高，為1～7 mg/kg[20]。

圖2 不同食品中鍶的含量[20]Fig.2 Strontium levels in different foods[20]

此外，人體中鍶的攝入量還與性別和年齡有關(guān)（圖3）。González-Weller等[21]通過(guò)電感耦合等離子體發(fā)射光譜法對(duì)西班牙加那利群島居民飲食中鍶離子的含量進(jìn)行檢測(cè)，并對(duì)居民每日鍶的攝入量進(jìn)行分析，研究結(jié)果顯示，堅(jiān)果中的鍶含量較高，為（9.759±5.181）mg/kg，水中的鍶質(zhì)量濃度較低，為（0.121±0.099）mg/L；男性的鍶攝入量比女性高，且在男性中，6～10 歲年齡段人群的鍶攝入量最低，為1.784 mg/d，35～44 歲年齡段人群的鍶攝入量最高，為2.277 mg/d；在女性中，18～24 歲年齡段人群的鍶攝入量最低，為1.679 mg/d，45～54 歲年齡段人群的鍶攝入量最高，為1.941 mg/d。

圖3 鍶的攝入量與性別和年齡的關(guān)系[21]Fig.3 Relationship between strontium intake and sex or age[21]

2.2 飲用水中的鍶對(duì)人體健康的影響

鍶離子帶負(fù)電，可以和帶負(fù)電或部分帶負(fù)電食物中的生物聚合物（多糖、蛋白質(zhì)）結(jié)合，在食品洗滌和烹飪的過(guò)程中，飲用水中的鍶水平可能會(huì)影響食物中的鍶水平[22]，我國(guó)公共飲用水中鍶的質(zhì)量濃度范圍為0.005～3.110 mg/L，平均為0.360 mg/L，不同城市的鍶質(zhì)量濃度存在顯著差異，嬰兒、兒童、青少年和成人通過(guò)公共飲用水平均鍶攝入量分別為0.273、0.503、0.633 mg/d和0.784 mg/d，按其他國(guó)家的每日總攝入量計(jì)算，我國(guó)公共飲用水每日鍶攝入量占每日總鍶攝入量的24%～42%[23]。因此，飲用水中的鍶對(duì)人體內(nèi)的鍶平衡至關(guān)重要。目前，世界衛(wèi)生組織尚未制定飲用水中鍶含量的標(biāo)準(zhǔn)值。部分國(guó)家和地區(qū)根據(jù)當(dāng)?shù)厮械逆J含量結(jié)合其對(duì)人體健康的影響等因素，對(duì)飲用水中鍶的含量進(jìn)行了限量，但標(biāo)準(zhǔn)不統(tǒng)一。其中中國(guó)規(guī)定飲用水中鍶的質(zhì)量濃度下限是0.2 mg/L，美國(guó)關(guān)于飲用水的終生健康建議值上限為4.0 mg/L，加拿大規(guī)定飲用水中鍶的最大可接受質(zhì)量濃度為7.0 mg/L。

2.3 鍶的毒理學(xué)研究進(jìn)展

鍶鹽本身無(wú)毒，其安全性與鈣的攝入量有關(guān)。Morohashi等[24]在大鼠飼料中添加不同劑量的碳酸鍶（0、87.5、175、875 μmol/d），發(fā)現(xiàn)鍶的劑量低于175 μmol/d時(shí)對(duì)大鼠骨中鈣含量和鈣代謝無(wú)毒性作用，且87.5 μmol/d組大鼠骨組織鈣含量顯著升高，但875 μmol/d組大鼠的鈣代謝受到明顯抑制，說(shuō)明鍶對(duì)大鼠鈣代謝的藥理劑量和毒理劑量可能分別為87.5 μmol/d和175 μmol/d。Kroes等[25]給40～60 g斷奶大鼠分別飼喂0、75、300、1 200 mg/kgmb和4 800 mg/kgmb的SrCl2·6H2O，假設(shè)年輕大鼠每天消耗的飼料約為其體質(zhì)量的10%，則每組飼喂的鍶劑量分別為0、2.5、10、40 mg/kgmb和160 mg/kgmb，研究結(jié)果顯示，0、2.5 mg/kgmb和10 mg/kgmb組大鼠均未出現(xiàn)不良反應(yīng)，40 mg/kgmb組大鼠甲狀腺質(zhì)量雖顯著增加，但甲狀腺的結(jié)構(gòu)和功能均未受到影響，160 mg/kgmb組雄性大鼠表現(xiàn)出甲狀腺異常，且雌性大鼠的垂體質(zhì)量和肝糖原水平均顯著降低，因此鍶對(duì)斷奶大鼠的無(wú)可見(jiàn)有害作用水平（no observed adverse effect level，NOAEL）為40 mg/kgmb?；诖?，世界衛(wèi)生組織在《簡(jiǎn)明國(guó)際化學(xué)品評(píng)估文件》中規(guī)定鍶的每日可耐受攝入量（tolerable daily intake，TDI）和基于健康的指導(dǎo)值為130 μg/kgmb[26]。檸檬酸鍶已作為膳食補(bǔ)充劑或非處方藥應(yīng)用于絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥的治療，其推薦劑量為680 mg/d[27]。Chiu等[27]給SD大鼠灌胃不同劑量的檸檬酸鍶（0、680、1 360 mg/kgmb和2 267 mg/kgmb），評(píng)估了檸檬酸鍶對(duì)SD大鼠胚胎-胎兒發(fā)育的潛在毒理作用，發(fā)現(xiàn)2 267 mg/kgmb組大鼠眼睛和骨骼均發(fā)育異常，而其他劑量組大鼠未發(fā)現(xiàn)不良影響，因此檸檬酸鍶對(duì)SD大鼠產(chǎn)前發(fā)育影響的NOAEL為1 360 mg/kgmb。假設(shè)年輕大鼠每天消耗的飼料約為其體質(zhì)量的10%，則攝入1 360 mg/kgmb檸檬酸鍶相當(dāng)于攝入約43 mg/kgmb鍶，這與Kroes等[25]的研究結(jié)果一致。

目前，在人體中尚鮮見(jiàn)因口服過(guò)多鍶而導(dǎo)致中毒癥狀的報(bào)道，但結(jié)合動(dòng)物實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)可知，鍶對(duì)機(jī)體產(chǎn)生危害的濃度遠(yuǎn)高于日常飲食中的鍶含量，因此推測(cè)日常飲食中的鍶含量不足以對(duì)人體產(chǎn)生危害。綜上所述，人體中鍶的攝入量除了與飲食中鍶的含量有關(guān)外，還受性別和年齡的影響。前期研究證實(shí)鍶的含量與人體健康息息相關(guān)，鍶的缺乏或者過(guò)量都會(huì)對(duì)機(jī)體造成危害[28]，因此有必要對(duì)鍶進(jìn)行一定的規(guī)范與限量，但是目前關(guān)于鍶的毒理性研究主要集中在動(dòng)物模型上，還缺乏相關(guān)的人類研究數(shù)據(jù)支撐，關(guān)于鍶的最佳攝入量及其在人類健康中的最佳閾值還有待進(jìn)一步探究。

3 鍶的主要生理功能

鍶在許多組織和器官中均發(fā)揮著重要的生理功能，包括促進(jìn)骨骼健康、預(yù)防心血管疾病、調(diào)節(jié)生殖健康、抗齲齒、抗炎、抗氧化、抑制脂肪生成等作用。此外，鍶還具有抗癌、抗糖尿病、促進(jìn)血管生成和保護(hù)心臟等其他功能（圖4）。

圖4 鍶的生理功能概括Fig.4 Overview of strontium physiological functions

3.1 促進(jìn)骨骼健康

骨骼是一種動(dòng)態(tài)組織，其始終可以通過(guò)建模和重塑來(lái)維持功能[29]。在正常狀態(tài)下，骨形成和骨吸收是相互耦合并保持平衡的，其中成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞在骨重塑過(guò)程中起關(guān)鍵作用[30]。成骨細(xì)胞在骨穩(wěn)態(tài)中負(fù)責(zé)產(chǎn)生骨細(xì)胞間質(zhì)成分，參與骨形成；破骨細(xì)胞通過(guò)分泌水解酶，溶解和吞噬骨成分，在骨穩(wěn)態(tài)中負(fù)責(zé)骨吸收過(guò)程[31]。隨著年齡的增長(zhǎng)，骨吸收和骨形成之間的失衡會(huì)導(dǎo)致骨轉(zhuǎn)化率和骨丟失的增加[32]。骨質(zhì)疏松是一種以骨量減少、骨脆性和骨折風(fēng)險(xiǎn)增加為特征的疾病，現(xiàn)已成為嚴(yán)重且普遍的公共衛(wèi)生問(wèn)題之一[33]。

鍶可通過(guò)參與多種途徑調(diào)節(jié)成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞的水平，因此鍶與骨骼的關(guān)系一直以來(lái)備受關(guān)注。氯化鍶、檸檬酸鍶和雷奈酸鍶等均已被證明對(duì)骨骼健康具有有益作用（表1）。

表1 不同種類鍶對(duì)骨骼功能的影響Table 1 Effects of different kinds of strontium on bone functions

Ma Fenbo等[41]研究發(fā)現(xiàn)，鍶離子可通過(guò)促進(jìn)成骨細(xì)胞生長(zhǎng)和抑制破骨細(xì)胞形成，增加骨組織密度，大幅降低哺乳動(dòng)物骨折的風(fēng)險(xiǎn)，其機(jī)制可能與鍶提高骨特異性堿性磷酸酶（bone-specific alkaline phosphatase，B-ALP）活性的能力有關(guān)。鍶可以促進(jìn)間充質(zhì)干細(xì)胞（mesenchymal stem cells，MSC）向成骨細(xì)胞分化，通過(guò)抑制核因子-κB受體激活劑（receptor activator of nuclear factor kappa B，RANK）信號(hào)通路來(lái)抑制破骨細(xì)胞的活性[43]。此外，鍶可以通過(guò)成骨細(xì)胞上的CaSR發(fā)揮作用，促進(jìn)OPG的表達(dá)，抑制RANKL基因的表達(dá)，阻止RANKL與RANK的結(jié)合，進(jìn)而抑制破骨細(xì)胞的分化和活性[44]。體內(nèi)研究表明，雷奈酸鍶處理可使去卵巢（ovariectomy，OVX）大鼠表現(xiàn)出骨形成增加和骨吸收減少的特征，從而防止骨小梁丟失并改善骨微結(jié)構(gòu)和強(qiáng)度[45]。體外實(shí)驗(yàn)表明，鍶可以通過(guò)激活Ras/絲裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）信號(hào)通路和下游轉(zhuǎn)錄因子（runt-related transcription factor 2，Runx2）促進(jìn)MSCs的成骨分化[46]。雷奈酸鍶對(duì)原代大鼠和人成骨細(xì)胞的生成和活性有積極作用，其可促進(jìn)前成骨細(xì)胞的復(fù)制并減少成骨細(xì)胞的凋亡[47-48]。鍶可以通過(guò)下調(diào)Wnt通路抑制劑的表達(dá)，阻止β-連環(huán)蛋白（β-catenin）的降解[49]，促進(jìn)堿性磷酸酶[50]、I型膠原蛋白[51]、骨唾液酸蛋白（bone sialoprotein，BSP）和OCN[52]等成骨細(xì)胞分化標(biāo)志物的表達(dá)，對(duì)骨形成起促進(jìn)作用。Rybchyn等[53]研究發(fā)現(xiàn)，鍶通過(guò)刺激PI3K/Akt通路和降低硬化蛋白（sclerostin，SOST）的表達(dá)激活經(jīng)典Wnt通路，從而進(jìn)一步促進(jìn)成骨細(xì)胞的分化，抑制成骨細(xì)胞凋亡。此外，鍶還可通過(guò)Wnt和活化T-細(xì)胞核因子（nuclear factor of activated T cell，NFATc）/Maf途徑促進(jìn)MSCs分化為成骨細(xì)胞，從而導(dǎo)致骨形成和骨量增加[54]。

綜上所述，鍶可促進(jìn)成骨細(xì)胞生長(zhǎng)，同時(shí)抑制破骨細(xì)胞形成，在骨骼中具有雙重藥理作用。除雷奈酸鍶外，許多鍶鹽也均具有預(yù)防骨質(zhì)疏松癥和保護(hù)骨骼的作用，對(duì)維持骨骼功能具有重要意義。

3.2 抗齲齒功能

齲齒是一種由溶解牙齒礦物質(zhì)的有機(jī)酸引起的慢性多因素疾病，其與脫礦和再礦化之間的不平衡有關(guān)，會(huì)導(dǎo)致礦物質(zhì)流失和牙齒硬物質(zhì)組織的破壞，如果不及時(shí)治療，可能引起蛀牙的發(fā)生[55]。Joseph等[56]研究報(bào)道，鍶能提高倉(cāng)鼠臼齒的抗齲齒能力。Curzon等[57]對(duì)美國(guó)威斯康星州的1 313 名12～14 歲兒童進(jìn)行齲齒檢查，發(fā)現(xiàn)齲齒患病率與飲用水中鍶質(zhì)量濃度呈二次曲線關(guān)系，且飲用水中鍶質(zhì)量濃度為5～6 mg/L的城鎮(zhèn)兒童齲齒患病率最低。

羥基磷灰石是牙釉質(zhì)和牙本質(zhì)中主要的無(wú)機(jī)成分，牙本質(zhì)中的齲齒缺陷和牙釉質(zhì)的喪失可能會(huì)影響牙髓的質(zhì)量，從而導(dǎo)致牙齒強(qiáng)度下降和脆性增加。Okayama等[58]將羥基磷灰石在1.0 mol/L硝酸鍶中浸泡24 h，發(fā)現(xiàn)與未經(jīng)處理的羥基磷灰石相比，其模量和彎曲強(qiáng)度均有所上升。Dai Linlu等[59-60]研究發(fā)現(xiàn)，在羥基磷灰石晶格中摻入鍶可以抑制羥基磷灰石的溶解，提高羥基磷灰石的生物活性和穩(wěn)定性。牙釉質(zhì)中的鍶含量與飲用水和食物等外界環(huán)境中的鍶含量密切相關(guān)[61]。當(dāng)大鼠飲用水中鍶質(zhì)量濃度不高于10 mg/L時(shí)，牙釉質(zhì)中的鍶含量與飲用水中的鍶含量呈正相關(guān)；當(dāng)飲用水中的鍶質(zhì)量濃度高于10 mg/L時(shí)，牙釉質(zhì)中的鍶含量大約保持在。Wang Yinlin等[64]以人類牙釉質(zhì)樣品為研究對(duì)象，發(fā)現(xiàn)在酸性溶液中加入一定濃度的鍶離子可以有效降低酸性溶液對(duì)牙釉質(zhì)表面的侵蝕作用。

綜上所述，鍶具有抗齲齒能力，對(duì)維持牙齒健康具有重要意義。但是，目前鍶對(duì)預(yù)防齲齒的作用機(jī)制尚不清楚，有待進(jìn)一步研究。

3.3 預(yù)防心血管疾病

心血管疾病包括心律失常、冠心病、高血壓和心肌梗死等疾病，是導(dǎo)致全球死亡率升高的主要原因之一[65]。含一定濃度鍶的礦泉水可促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞的增殖，影響內(nèi)皮細(xì)胞中內(nèi)皮素（endothelin，ET）和一氧化氮（nitric oxide，NO）的分泌，降低血管緊張性[66]。梁國(guó)榮[67]和劉漢林[68]等分別分析了冠心病患者頭發(fā)和全血中的鍶水平，結(jié)果發(fā)現(xiàn)其鍶水平均顯著低于正常對(duì)照組。Dawson等[69]研究表明，鈉/鍶比值異常與多種心血管疾病相關(guān)，飲用水鈉/鍶比值和尿鈉/鍶比值分別與動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生率呈顯著正相關(guān)和負(fù)相關(guān)，其作用機(jī)制可能是鍶在腸內(nèi)與鈉存在競(jìng)爭(zhēng)性吸收，鍶的存在減少了人體對(duì)鈉的吸收，增加了人體內(nèi)鈉的排泄，從而對(duì)心血管疾病起到預(yù)防作用。李牧等[70]以自發(fā)性高血壓大鼠（spontaneous hypertension rat，SHR）為研究對(duì)象，發(fā)現(xiàn)鍶可減少SHR血壓的波動(dòng)，延緩其血壓升高，從而預(yù)防高血壓，其作用機(jī)制可能是鍶鹽通過(guò)抑制NF-κB通路，抑制血管細(xì)胞黏附分子-1（vascular cell adhesion molecule-1，VCAM-1）、細(xì)胞間黏附分子-1（intercellular cell adhesion molecule-1，ICAM-1）等的表達(dá)，從而減輕血管壁損害。李牧等[71]以高脂飼養(yǎng)的實(shí)驗(yàn)性兔為研究對(duì)象，發(fā)現(xiàn)鍶可預(yù)防動(dòng)脈粥樣硬化的斑塊形成，其作用機(jī)制可能與減輕血管內(nèi)皮損傷及改善脂質(zhì)代謝有關(guān)。Tang Yi等[72]對(duì)5 432 名孕婦進(jìn)行調(diào)研發(fā)現(xiàn)，妊娠高血壓風(fēng)險(xiǎn)增加與尿鍶水平較低顯著相關(guān)，且在35 歲以下的年輕孕婦中這種相關(guān)性更顯著，說(shuō)明鍶在預(yù)防妊娠高血壓的發(fā)生中起重要作用。綜上所述，鍶可以通過(guò)在腸內(nèi)與鈉競(jìng)爭(zhēng)性吸收，抑制NF-κB通路，減少VCAM-1和ICAM-1的表達(dá)，進(jìn)而發(fā)揮預(yù)防心血管疾病的作用。

3.4 調(diào)節(jié)生殖健康

世界衛(wèi)生組織預(yù)測(cè)，不孕不育或?qū)⒊蔀?1世紀(jì)繼腫瘤和心血管疾病的第三大疾病。目前，全世界約有4 850萬(wàn) 對(duì)夫婦受到不孕不育的影響[73]。在我國(guó)，不孕不育發(fā)病率高達(dá)25%，且呈上升趨勢(shì)[74]。因此，維持和調(diào)節(jié)生殖健康十分重要。Marín-Briggiler等[75]研究報(bào)道，Sr2＋能有效替代Ca2＋維持人類精子獲能。Okada等[76]研究了氯化鍶處理后豬精子活力、頂體形態(tài)及受精能力的變化，發(fā)現(xiàn)鍶離子對(duì)豬精子的受精能力變化有積極影響。Feng Yu等[77]研究表明，1,6-二磷酸果糖鍶（strontium fructose 1,6-diphosphate，F(xiàn)DP-Sr）能通過(guò)調(diào)節(jié)睪丸中P450膽固醇側(cè)鏈裂解酶（P450 cholesterol side chain cleavage，P450scc）和3β-羥基類固醇脫氫酶（3β-hydroxysteroid dehydrogenase，3β-HSD）基因的表達(dá)，緩解腺嘌呤誘導(dǎo)的男性性腺功能減退。胡瑩瑩等[78]以大鼠為研究對(duì)象，發(fā)現(xiàn)FDP-Sr可以改善少精子癥，增加附睪精子數(shù)量和睪丸內(nèi)酶活性，提高睪酮含量，改善睪丸功能。Miao Yu等[79]評(píng)估了非放射性鍶暴露與人類精液質(zhì)量之間的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)尿鍶濃度與精子計(jì)數(shù)、濃度和活動(dòng)性呈顯著正相關(guān)，說(shuō)明以鍶離子形式存在的非放射性鍶對(duì)精液質(zhì)量有積極影響。除了與男性生殖健康有關(guān)外，鍶還會(huì)影響女性卵細(xì)胞的功能。呂應(yīng)梅[80]報(bào)道，鍶是構(gòu)成細(xì)胞膜的必需成分，缺鍶會(huì)對(duì)卵細(xì)胞的形成造成影響，即使形成了卵細(xì)胞質(zhì)量也不高，甚至出現(xiàn)雖受孕卻極易流產(chǎn)的現(xiàn)象。研究表明，與鈣離子載體處理觀察到的鈣振蕩模式相比，氯化鍶處理的鈣振蕩模式與自然受精過(guò)程中的模式更為相似[81]。據(jù)相關(guān)研究報(bào)道，對(duì)不孕不育患者進(jìn)行氯化鍶治療可以使其成功懷孕并分娩，且這些嬰兒從出生到12 個(gè)月的身體和智力發(fā)育均正常[82-84]。Kim等[85]以8 對(duì)受精率低或完全受精失敗的夫婦為研究對(duì)象，發(fā)現(xiàn)用氯化鍶激活卵母細(xì)胞后，受精率和高質(zhì)量卵裂胚胎的比例增加。臨床試驗(yàn)結(jié)果表明，在胞漿內(nèi)單精子注射后，用含有鍶離子的培養(yǎng)液激活人工卵母細(xì)胞可以提高受精率、臨床妊娠率和活產(chǎn)率[86-87]。

綜上所述，鍶不僅對(duì)提高人類精液質(zhì)量有積極作用，還可以通過(guò)抑制氧化應(yīng)激、調(diào)節(jié)睪酮和睪酮合成相關(guān)基因的表達(dá)水平等方式來(lái)改善男性生殖健康。此外，鍶還會(huì)影響女性卵細(xì)胞的形成和功能，對(duì)人工授精成功率的提高和不孕不育的預(yù)防及治療均具有重要意義。

3.5 抗炎功能

炎癥是機(jī)體對(duì)體內(nèi)外傷害性刺激所產(chǎn)生的一種防御反應(yīng)，可能會(huì)導(dǎo)致各種疾病的發(fā)生。鍶具有抗炎作用，可被用于減輕炎癥造成的組織損傷。小鼠顱骨溶解模型中，鍶可以通過(guò)抑制NF-κB通路的激活，從而抑制促炎因子IL-1β的表達(dá)[88]。在骨關(guān)節(jié)炎大鼠模型中，鍶通過(guò)降低大鼠關(guān)節(jié)液中IL-1β和腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）的水平發(fā)揮抗炎鎮(zhèn)痛作用[89]。在實(shí)驗(yàn)性骨關(guān)節(jié)炎犬模型中，發(fā)現(xiàn)雷奈酸鍶可以通過(guò)抑制軟骨中關(guān)鍵蛋白酶和滑膜中IL-1β的表達(dá)，促進(jìn)關(guān)節(jié)炎大鼠的鎮(zhèn)痛，進(jìn)而發(fā)揮其抗炎作用[90]。在酵母多糖誘導(dǎo)的顳下頜關(guān)節(jié)（temporomandibular joint，TMJ）炎癥大鼠模型中，雷奈酸鍶可以通過(guò)降低TNF-α的表達(dá)來(lái)發(fā)揮其抗炎鎮(zhèn)痛作用，且該疾病模型的作用機(jī)制獨(dú)立于IL-1β/血紅素加氧酶-1（heme oxygenase-1，HO-1）的表達(dá)[91]。在體外實(shí)驗(yàn)中，杜仲多糖鍶較杜仲多糖更有利于促進(jìn)巨噬細(xì)胞的增殖，降低IL-1β的表達(dá)水平，在調(diào)節(jié)骨免疫環(huán)境方面發(fā)揮抗炎作用[92]。Wei Lingfei等[93]研究發(fā)現(xiàn)，鍶離子還可以降低脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）誘導(dǎo)的促炎因子的表達(dá)，并抑制人牙周膜細(xì)胞的早期成骨分化。Yu Hao等[94]以大鼠肱骨的軟骨細(xì)胞為研究對(duì)象，發(fā)現(xiàn)無(wú)論是否存在IL-1β，雷奈酸鍶均可以抑制軟骨細(xì)胞中基質(zhì)金屬蛋白酶（matrix metalloproteinases，MMPs）的表達(dá)，促進(jìn)II型膠原（type II collagen，Col-II）、聚集蛋白聚糖（aggrecan）和蛋白聚糖（proteoglycan，PG）的合成，并減弱IL-1β誘導(dǎo)的β-catenin含量的增加，從而減輕炎癥反應(yīng)。

綜上所述，鍶在體內(nèi)和體外均可發(fā)揮抗炎作用。但目前針對(duì)鍶抗炎作用的研究對(duì)象主要集中在動(dòng)物模型上，還缺乏相關(guān)的人類研究數(shù)據(jù)支持。

3.6 抗氧化功能

氧化應(yīng)激可以看作是氧化劑和抗氧化劑之間的失衡，ROS的過(guò)量產(chǎn)生和細(xì)胞抗氧化防御系統(tǒng)的缺乏都會(huì)導(dǎo)致內(nèi)源性氧化應(yīng)激[95]。ROS過(guò)量積累時(shí)會(huì)誘導(dǎo)組織細(xì)胞脂質(zhì)過(guò)氧化、DNA氧化損傷、細(xì)胞膜的完整性被破壞甚至細(xì)胞凋亡，最終導(dǎo)致機(jī)體產(chǎn)生疾病[96-97]。Barneo-Caragol等[98]研究了正常妊娠過(guò)程中孕婦體內(nèi)鍶水平與氧化應(yīng)激之間的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)在妊娠晚期時(shí)鍶的水平極顯著增加，其可能與懷孕期間生理上發(fā)生的氧化損傷升高有關(guān)。在去卵巢大鼠模型中，雷奈酸鍶可降低大鼠的MDA水平，增加SOD、GSH-Px和CAT活性，對(duì)大鼠的氧化損傷具有預(yù)防作用[99]。在糖尿病大鼠模型中，F(xiàn)DP-Sr可以通過(guò)抑制ROS的產(chǎn)生，顯著緩解糖尿病引起的細(xì)胞凋亡和血清睪酮下降，進(jìn)而發(fā)揮抗氧化作用[100]。目前，關(guān)于鍶發(fā)揮抗氧化功能的作用機(jī)制研究較少，有待進(jìn)一步挖掘。

3.7 抑制脂肪生成

骨髓MSC的脂肪細(xì)胞分化受PPARγ2的控制，當(dāng)PPARγ2受到抑制時(shí)，會(huì)減少脂肪細(xì)胞分化；當(dāng)PPARγ2過(guò)表達(dá)或激活時(shí)會(huì)促進(jìn)脂肪生成[101]。Vidal等[102]以人骨髓MSC為研究對(duì)象，發(fā)現(xiàn)鍶可能通過(guò)激活脂肪細(xì)胞中的PPARs，從而抑制脂肪生成。體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)均表明，鍶可以減少骨髓間充質(zhì)細(xì)胞中脂蛋白脂酶（lipoprotein lipase，LPL）、增強(qiáng)子結(jié)合蛋白α（enhancer-binding protein-alpha，CEBPα）和PPARγ等脂肪細(xì)胞基因的表達(dá)，從而抑制脂肪分化和脂肪形成[103]。目前，關(guān)于鍶抑制脂肪生成的研究主要集中在骨組織中。

3.8 其他功能

除了以上的功能外，鍶還具有抗癌、抗糖尿病、促進(jìn)血管生成及保護(hù)心臟等多種作用。Bai Yansen等[104]研究發(fā)現(xiàn)，鍶可減少多環(huán)芳烴暴露引起的染色體損傷，說(shuō)明鍶可能在預(yù)防癌癥方面發(fā)揮重要作用。在肥胖型糖尿病小鼠模型中，鍶可通過(guò)調(diào)節(jié)小鼠腎臟和胰腺中相關(guān)基因的表達(dá)降低血糖水平，并提高其對(duì)瘦素、胰島素和脂聯(lián)素等激素的耐受性，從而發(fā)揮抗糖尿病作用[105]。此外，鍶還可以促進(jìn)成骨和血管生成，刺激VEGF的表達(dá)[106-107]。在激素型肱骨頭壞死動(dòng)物模型中，雷奈酸鍶可明顯改善兔肱骨的病理?yè)p傷，促進(jìn)VEGF的表達(dá)，其作用機(jī)制可能與轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子（transforming growth factor，TGF）-β1/BMP2通路的激活有關(guān)[108]。Xing Min等[109]將鍶離子的復(fù)合水凝膠注入小鼠梗死的心肌中，發(fā)現(xiàn)鍶離子可顯著減輕腦缺血/再灌注（60/20 min）引起的功能惡化和疤痕形成，抑制心肌纖維化、促進(jìn)血管生成并減少心肌細(xì)胞凋亡，揭示了鍶離子對(duì)心臟的保護(hù)作用，同時(shí)也為缺血性心臟病的治療提供了新方法。綜上所述，鍶具有多種有益功能，但對(duì)于其發(fā)揮各種功能的詳細(xì)作用機(jī)制以及是否存在互作關(guān)系，還有待進(jìn)一步挖掘。

4 結(jié) 語(yǔ)

鍶具有多種生理功能，包括促進(jìn)骨骼健康、預(yù)防心血管疾病、調(diào)節(jié)生殖健康、抗齲齒、抗炎、抗氧化、抑制脂肪生成等作用。此外，大量動(dòng)物研究也發(fā)現(xiàn)，鍶還具有抗癌、抗糖尿病、促進(jìn)血管生成和保護(hù)心臟等其他功能。人體中的鍶主要通過(guò)食物和飲用水?dāng)z取，當(dāng)鍶攝入不足時(shí)可能會(huì)引起代謝紊亂、四肢乏力等癥狀，而鍶攝入過(guò)量則可能導(dǎo)致低血鈣癥的發(fā)生。因此，適量的鍶對(duì)維持人體健康具有重要意義。但是，目前許多結(jié)果都是基于動(dòng)物模型或體外研究，關(guān)于食品中鍶的安全限值、最佳攝入量及其在人類健康中的作用與作用機(jī)制仍需進(jìn)一步研究。