曹然，汪國玉，陳美玲，王君萍

中國科學(xué)院合肥腫瘤醫(yī)院 藥學(xué)中心，安徽 合肥 230031

國家癌癥中心發(fā)布2022 年全國癌癥報告中顯示，2020 年中國新發(fā)癌癥457 萬人，占全球23.7%，成為新發(fā)癌癥人數(shù)最多的國家[1]。近10 年來惡性腫瘤的死亡率在我國保持每年2.5%的增幅，惡性腫瘤已成為我國城鄉(xiāng)居民死亡的首要原因，是目前我國重要的公共衛(wèi)生問題[2]?？鼓[瘤藥物是治療腫瘤疾病的一類藥物，可有效緩解患者病情，延長患者生存時間，降低死亡率[3]。近年來，新型抗腫瘤藥物在臨床的應(yīng)用越來越廣泛，與傳統(tǒng)抗腫瘤藥物比較，其療效更好、不良反應(yīng)發(fā)生率較低。根據(jù)《新型抗腫瘤藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則（2021 年版）》[4]，新型抗腫瘤藥物包括小分子靶向藥物和大分子單克隆抗體類藥物，使用新型抗腫瘤藥物時需綜合考慮藥物的可及性、患者的治療意愿及疾病預(yù)后3 大要素。臨床應(yīng)用不合理不僅導(dǎo)致藥物療效降低、不良反應(yīng)增加，還會加重患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[5]。2020 年國家衛(wèi)健委印發(fā)了《抗腫瘤藥物臨床應(yīng)用管理辦法（試行）》要求加強(qiáng)抗腫瘤藥物遴選、采購、儲存、處方、調(diào)配、臨床應(yīng)用和藥物評價的全過程管理。

中國科學(xué)院合肥腫瘤醫(yī)院是由中國科學(xué)院合肥物質(zhì)科學(xué)研究院舉辦的一所三級公立研究型腫瘤專科醫(yī)院，以轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究為主要特色，在國內(nèi)具有一定影響力。2018 年以來積極開展腫瘤多學(xué)科診療（MDT）模式，創(chuàng)新探索，構(gòu)建了基于醫(yī)療單元中心化的腫瘤MDT 模式，基本形成具有中科院特色的多學(xué)科診療模式[6]。中國科學(xué)院合肥腫瘤醫(yī)院現(xiàn)已開設(shè)了肺部、乳腺、婦科腫瘤、食管、胃腸腫瘤等單病種多學(xué)科診療模式的腫瘤中心，抗腫瘤藥物臨床應(yīng)用非常廣泛。本研究回顧性分析中國科學(xué)院合肥腫瘤醫(yī)院2018—2022 年新型抗腫瘤藥的臨床使用情況及變化趨勢，擬為加強(qiáng)新型抗腫瘤藥物管理，臨床合理和安全使用新型抗腫瘤藥提供參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 資料來源

新型抗腫瘤藥物根據(jù)其來源、作用機(jī)制大致可分為小分子靶向藥物和大分子單克隆抗體類[5]。資料來源于中國科學(xué)院合肥腫瘤醫(yī)院信息系統(tǒng)（HIS），收集2018 年1 月—2022 年12 月新型抗腫瘤藥的臨床使用數(shù)據(jù)，包括藥品名稱、規(guī)格、單位、用量和銷售金額等信息。2018—2022 年在中國科學(xué)院合肥腫瘤醫(yī)院使用新型抗腫瘤藥有52 個品種，其中小分子靶向藥物33 種，大分子單克隆抗體藥物19 種，見表1。

表1 新型抗腫瘤藥的類別及具體藥品Table 1 Categories and specific drugs of new anti-tumor drugs

1.2 方法

使用Excel 2016 軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計分析，包括藥品銷售金額、每日限定劑量（DDD）值、用藥頻度（DDDs）、限定日費(fèi)用（DDC）及藥品銷售金額排序（B）/DDDs 排序（A）等指標(biāo)。新型抗腫瘤藥物對應(yīng)DDD 值以藥品說明書、《新編藥物學(xué)》（第17 版）[7]和《中國藥典·臨床用藥須知》（2015 版）為準(zhǔn)。DDDs＝某藥的總消耗量/該藥的DDD 值，DDDs 越大，說明臨床選擇該藥的傾向性越大，DDDs 越小，說明臨床使用較少[7]。DDC 代表藥品日平均費(fèi)用（藥品總銷售額/對應(yīng)藥品DDDs），反應(yīng)藥品的價格水平，數(shù)值越大。表明患者使用該藥的日平均費(fèi)用越高，即使用成本越高。B/A 排序可得藥品排序比，反映藥品社會效應(yīng)、經(jīng)濟(jì)效應(yīng)及用藥的合理性[8]。B/A 越接近1，表明該藥品價格與使用頻率一致，使用合理。B/A＜1，表明該藥品價格高，使用頻率低；B/A＞1，表明該藥品價格便宜，使用頻率高。

2 結(jié)果

2.1 新型抗腫瘤藥的銷售金額、品種數(shù)

2018—2022 年新型抗腫瘤藥物品種數(shù)及銷售金額呈逐年遞增趨勢，品種數(shù)占抗腫瘤藥物品種總數(shù)的比例分別為15.07%、22.99%、33.33%、35.09%、45.28%，銷售金額占抗腫瘤藥物銷售金額的比例分別為22.07%、38.79%、57.24%、64.45%、65.63%。新型抗腫瘤藥物從2018 年的11 個品種增長至2022年的49 個品種，無論是小分子靶向藥物還是大分子單克隆抗體，其品種數(shù)均呈增長趨勢，見表2。

表2 2018—2022 年新型抗腫瘤藥的銷售金額、品種數(shù)Table 2 Sales amount and variety of new anti-tumor drugs from 2018 to 2022

2.2 新型抗腫瘤藥各品種的銷售金額及排序

2018—2022 年抗腫瘤藥銷售金額快速上升，新型抗腫瘤藥銷售金額占抗腫瘤藥銷售金額的比例也逐年增長。其中新型抗腫瘤藥銷售金額排序居前5 位的銷售金額占新型抗腫瘤藥銷售金額的比例分別為99.54%、93.10%、76.62%、69.88%、42.18%；2018—2019 年阿帕替尼的銷售金額連續(xù)2 年居第1位，因其臨床使用較廣泛，且較早進(jìn)入本院開始使用。卡瑞利珠單抗上市后在腫瘤治療領(lǐng)域開展了多項臨床研究，多個臨床適應(yīng)證被獲批后廣泛用于臨床[9]，2019 年醫(yī)院為滿足臨床治療需要引進(jìn)該藥，因此2020—2021 年卡瑞利珠單抗的銷售金額連續(xù)2 年位居第1 位；臨床使用較為廣泛的貝伐珠單抗引入本院時間較早，并于2020 年續(xù)約國家醫(yī)保談判品種，價格再次下降，其銷售金額快速增長，2018年金額排序居第9 位，2020 年、2021 年升至第2位，2022 年銷售金額位居第1 位。替雷利珠單抗進(jìn)入醫(yī)院后臨床廣泛應(yīng)用，2022 年銷售金額排序居第3 位；安羅替尼的銷售金額排序浮動不大，穩(wěn)定居于前10 位；利妥昔單抗的銷售金額排序先升后降，從2018 年居第6 位，2019 年升至第3 位，2022 年又降至第7 位，見表3。

表3 2018—2022 年新型抗腫瘤藥銷售金額及排序Table 3 Ranking of consumption amounts of new anti-tumor drugs from 2018 to 2022

2.3 新型抗腫瘤藥各品種的DDDs 及排序

近2 年，卡瑞利珠單抗的用量迅速增長，DDDs排序從2019 的第14 位升至2022 年的第1 位，同樣，貝伐珠單抗的DDDs 排序從2018 年的第11 位升至2022 年的第3 位；2018—2021 年，吉非替尼的DDDs 排序基本保持穩(wěn)定，維持在前3 位，2022年降至第9 位；安羅替尼的DDDs 排序也由2018年的第7 位升至2022 年的第4 位；2019 年以后引進(jìn)的尼妥珠單抗，其DDDs 排序也在不斷地提高，2020 年引進(jìn)的帕妥珠單抗，其DDDs 排序也由第25位升至2022 年的第7 位，見表4。

表4 2018—2022 年新型抗腫瘤藥DDDs 及其排序Table 4 DDDs and their ranking of new anti-tumor drugs from 2018 to 2022

2.4 新型抗腫瘤藥DDC 及B/A 情況

2018—2022 年，大部分新型抗腫瘤藥各品種的DDC 呈逐年下降趨勢；2018—2022 年曲妥珠單抗DDC 逐年降低，其B/A 由1 升高至2。舒尼替尼自2020 年進(jìn)入本院，其DDC 逐年降低，2020—2021年B/A 均為1，2022 年B/A 位0.97，說明該藥的銷售金額與DDDs 同步性較好，且患者所承擔(dān)的費(fèi)用也在逐年降低；2020 年卡瑞利珠單抗的銷售金額排序位居第1 位，但B/A 遠(yuǎn)＜1，說明其費(fèi)用較高，患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)較重，2021 年入圍國家醫(yī)保談判品種后，價格大幅度下降，B/A 達(dá)到1，2022 年的B/A遠(yuǎn)＞1，說明其使用頻率更高；重組人血管內(nèi)皮抑制素、貝伐珠單抗的B/A 均＜1，可能與其近年來銷售金額增加有關(guān)；厄洛替尼、?？颂婺幔珺/A 均＞1，說明其價格更低、使用頻率更高，見表5。

表5 2018—2022 年新型抗腫瘤藥各品種的DDC 及B/ATable 5 DDC and B/A of various varieties of new anti-tumor drugs from 2018 to 2022

3 討論

3.1 新型抗腫瘤藥物品種數(shù)、銷售金額

近年來，惡性腫瘤發(fā)病率和死亡率逐年上升，成為我國居民健康的重要問題，新型抗腫瘤藥物的研發(fā)和使用更呈加迅猛。新型抗腫瘤藥物以其作用靶點(diǎn)多樣化，療效好、特異性高、對正常組織損傷小等特點(diǎn)廣泛應(yīng)用于臨床。隨著新型抗腫瘤藥物不斷上市，《新型抗腫瘤藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則》歷經(jīng)2018—2021 年的變遷，納入的新型抗腫瘤藥物的品種數(shù)也從33 個增加至77 個[5]。自2017 年7 月起，《國家談判藥品目錄》先后納入40 多種昂貴的新型抗腫瘤藥，并納入醫(yī)保報銷，2018 年國家衛(wèi)健委下發(fā)關(guān)于“做好17 種國家醫(yī)保談判抗癌藥配備使用的通知”；2019 年3 月國家首次執(zhí)行“4＋7”帶量采購，2020 年3 月后全國范圍內(nèi)的多次國家集采，諸多新型抗腫瘤藥物如曲妥珠單抗，貝伐珠單抗、吉非替尼、卡瑞利珠單抗等都被納入目錄[10]。中國科學(xué)院合肥腫瘤醫(yī)院也積極推進(jìn)國家政策的落地實施，不斷引進(jìn)新型抗腫瘤藥物，滿足臨床治療的需要。因此中國科學(xué)院合肥腫瘤醫(yī)院新型抗腫瘤藥的品種數(shù)在逐年上升，銷售金額除2022 年略有下降外，2018—2021 年均處于逐年上升的趨勢。2018—2022 年，中國科學(xué)院合肥腫瘤醫(yī)院的新型抗腫瘤藥物品種數(shù)從11 增加至49 種，其中大分子單克隆抗體藥物18 種，小分子靶向藥物31 種。大分子單克隆抗體藥物主要從2019 年開始引進(jìn)，雖品種數(shù)少，但臨床應(yīng)用趨勢增加，銷售金額逐年攀升，2020 年開始總體銷售金額即趕超小分子靶向藥物。2018—2022 年中國科學(xué)院合肥腫瘤醫(yī)院新型抗腫瘤藥物占抗腫瘤藥物的銷售占比也逐年上升，2022年的銷售占比達(dá)65.63%。新型抗腫瘤藥物相比較傳統(tǒng)的化療藥物，在治療惡性腫瘤方面具有療效高、不良反應(yīng)少等特點(diǎn)，同時能有效控制患者的腫瘤進(jìn)展、使其生活質(zhì)量大幅提高，生存期顯著延長[11]，逐漸成為治療多種惡性腫瘤的一線用藥方案，臨床認(rèn)可度越來越高，中國科學(xué)院合肥腫瘤醫(yī)院品種數(shù)和銷售金額的逐年增長也反應(yīng)了目前新型抗腫瘤藥物臨床應(yīng)用的廣泛性。

3.2 使用金額及DDDs 排名前列新型抗腫瘤藥物應(yīng)用分析

從藥品金額排序和DDDs 排序來看，新型抗腫瘤藥物的使用頻度與醫(yī)院收治病種有關(guān)，也與當(dāng)?shù)啬[瘤的發(fā)病率相關(guān)，發(fā)病率越高，相關(guān)治療藥物使用越多。中國科學(xué)院合肥腫瘤醫(yī)院近5 年來收治的腫瘤患者病種主要為肺部腫瘤、消化道惡性腫瘤和乳腺癌，同時也是國家消化道腫瘤MDT 試點(diǎn)中心。2018—2019 年，中國科學(xué)院合肥腫瘤醫(yī)院用于治療肺部惡性腫瘤的安羅替尼、吉非替尼，用于治療結(jié)直腸惡性腫瘤的貝伐珠單抗以及用于治療乳腺惡性腫瘤的曲妥珠單抗等藥物的金額排序和DDDs 排序均靠前，反映了新型抗腫瘤藥物的用藥趨勢符合本院病種的收治。

3.2.1 大分子單克隆抗體臨床應(yīng)用分析 免疫治療是近幾年抗腫瘤藥物研發(fā)的熱點(diǎn)，其中的主力軍就是針對PD-1/PD-L1 的免疫檢查點(diǎn)抑制劑。隨著該類產(chǎn)品在國外的問世，國內(nèi)多家企業(yè)也相繼研發(fā)了多種PD-1/PD-L1 單抗，其中卡瑞利珠單抗就是我國自主研發(fā)的人源化抗PD-1 單克隆抗體，其適應(yīng)癥除已獲批的經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤、肝細(xì)胞癌、食管鱗癌、非鱗狀非小細(xì)胞肺癌和鼻咽癌，還在胃癌、膽道癌、乳腺癌、骨肉瘤、宮頸癌等方面開展了廣泛的臨床研究，并取得了初步的進(jìn)展[12]。目前卡瑞利珠單抗在中國科學(xué)院合肥腫瘤醫(yī)院廣泛使用于各類腫瘤患者。2020 年、2021 年卡瑞利珠單抗銷售金額均位列第1 位，DDDs 也由2020 年的第3位升至2022 年的第1 位。另外一種PD-1 單抗替雷利珠單抗雖然在2021 年剛剛被引進(jìn)，但其消耗金額與DDDs 排名也均靠前，說明其療效與安全性在臨床得到認(rèn)可。

作為治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的一線藥物，貝伐珠單抗于2004 年和2005 年分別獲得美國食品藥品管理局（FDA）和歐盟批準(zhǔn)后在134 個國家銷售[13]。2010 年貝伐珠單抗進(jìn)入中國市場，隨后國內(nèi)貝伐珠單抗的生物類似藥也逐漸進(jìn)入臨床使用，隨著國內(nèi)

藥品進(jìn)入醫(yī)保目錄，價格大幅下降，臨床上廣泛用于轉(zhuǎn)移性結(jié)腸癌，晚期、轉(zhuǎn)移性或復(fù)發(fā)性非小細(xì)胞肺癌，復(fù)發(fā)性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤，肝細(xì)胞癌，上皮性卵巢癌，輸卵管癌或原發(fā)性腹膜癌和宮頸癌等惡性腫瘤[14]。中國科學(xué)院合肥腫瘤醫(yī)院貝伐珠單抗的銷售金額和DDDs 均大幅增加，金額排序從2018 的第9 位升至2022 年的第1 位，其DDDs 排序從2018年的第11 位升至2022 年的第3 位。2019—2022 年貝伐珠單抗DDC 逐年下降，體現(xiàn)貝伐珠單抗價格越來越趨于合理范圍，但其B/A 均小于1。由于貝伐珠單抗具有靶點(diǎn)相對廣譜、毒性較低等特點(diǎn)，在臨床大量使用，合理用藥點(diǎn)評中發(fā)現(xiàn)存在諸多超說明書用藥的情況，需要加強(qiáng)用藥監(jiān)測。

2002 年曲妥珠單抗進(jìn)入中國市場，由于價格昂貴，可及性較低。隨著國內(nèi)其生物類似藥的上市，以及乳腺癌規(guī)范化診治的不斷發(fā)展和醫(yī)保覆蓋和藥品降價，越來越多的HER-2 陽性乳腺癌患者從靶向治療中獲益?！度吮砥どL因子受體2 陽性乳腺癌臨床診療專家共識》[15]指出HER2 陽性早期乳腺癌術(shù)后輔助治療，加用曲妥珠單抗，可顯著降低復(fù)發(fā)和死亡風(fēng)險，已成為HER2 陽性早期乳腺癌輔助治療的標(biāo)準(zhǔn)靶向治療。2018—2021 年中國科學(xué)院合肥腫瘤醫(yī)院曲妥珠單抗的銷售金額排序呈上升趨勢，DDDs 排序2018—2021 年呈下降趨勢，2022 年又升至第2 位，但DDDs 逐年增長，漲幅超過200%，反映出該藥在臨床的廣泛應(yīng)用以及該藥的可及性。

3.2.2 小分子靶向藥物臨床應(yīng)用分析 中國科學(xué)院合肥腫瘤醫(yī)院新型抗腫瘤藥物中治療呼吸系統(tǒng)惡性腫瘤的小分子靶向藥物有9 種，包括吉非替尼、安羅替尼、厄洛替尼、埃克替尼、阿法替尼、奧希替尼、阿美替尼和克唑替尼，以及阿來替尼，其中吉非替尼和安羅替尼的銷售金額和DDDs 排序均靠前。肺癌目前位居我國惡性腫瘤死亡的首位，其中非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）的發(fā)病率占肺癌總發(fā)病率的80%左右，也是本院收治患者人數(shù)最多的一類疾病。表皮生長因子受體（EGFR）參與調(diào)控腫瘤發(fā)生、侵襲和轉(zhuǎn)移的多種重要信號通路，是NSCLC 的常見突變靶點(diǎn)，EG-FR 酪氨酸激酶抑制劑（EGFRTKI）為EGFR 敏感突變的患者帶來了新希望[16]。吉非替尼、厄洛替尼和埃克替尼為第1 代EGFRTKI，第2 代包括阿法替尼、達(dá)克替尼，第3 代包括奧希替尼和阿美替尼。近3 年來，吉非替尼在本院的DDDs 最高，其次是奧希替尼和阿美替尼，而厄洛替尼和?？颂婺岬氖褂妙l度逐年降低，由前10位降至第20 位之后。阿美替尼是中國首個原創(chuàng)三代EGFR-TKI，2019 年在國內(nèi)上市，2020 年被引入本院，其銷售金額、DDDs 均迅猛增長，銷售金額由2020 年7.84 萬元增長至2021 年的101.02 萬元，DDDs 排名從2020 年的第30 名增長至2022 年的第11 名，這可能與阿美替尼一線治療IV 期EGFR敏感突變NSCLC 被列入《CSCO 非小細(xì)胞肺癌診療指南2021》[17]，且二線適應(yīng)證已獲批并納入醫(yī)保，推薦級別也上升為Ⅰ級有關(guān)。而吉非替尼作為肺癌一線推薦的藥物，但其B/A 遠(yuǎn)＞1，可能與2020 年吉非替尼在安徽省聯(lián)盟地區(qū)集中帶量采購中中選,價格大幅下降有關(guān)，使其更具有經(jīng)濟(jì)性。安羅替尼具有較強(qiáng)的抑制腫瘤血管生成和腫瘤生長作用，能縮小腫瘤體積，有助于患者肺功能的恢復(fù)，且安羅替尼作為一種口服新型小分子絡(luò)氨酸激酶多靶點(diǎn)抑制劑，能抑制多種實體腫瘤[18]。臨床上有12、10、8 mg 3 種規(guī)格，患者可以根據(jù)實際用量選擇合適的規(guī)格。

3.3 新型抗腫瘤藥的DDC 及B/A 情況分析

2017 年國家啟動重大創(chuàng)新藥創(chuàng)新專項藥品談判工作后，社會個層面高度關(guān)注新型抗腫瘤藥物國家醫(yī)保談判的動態(tài)。根據(jù)《國家基本醫(yī)療保險、工傷保險和生育保險藥品目錄（2020 年）》的通知（醫(yī)保發(fā)〔2020〕53 號），已有46 種新型抗腫瘤藥物進(jìn)入醫(yī)?；騾f(xié)議談判。多數(shù)進(jìn)口藥品經(jīng)談判后，價格大幅下降，遠(yuǎn)低于周邊國際市場，大幅度減輕了我國腫瘤患者的用藥負(fù)擔(dān)[19]。2018—2022 年中國科學(xué)院合肥腫瘤醫(yī)院進(jìn)入國談藥品目錄中的新型抗腫瘤藥物如曲妥珠單抗、卡瑞利珠單抗、安羅替尼、貝伐珠單抗、利妥昔單抗、西妥昔單抗等藥物的DDC 逐年下降。且大部分藥品的B/A 大于1 或等于1，也反應(yīng)了價格下降后，臨床用量的增加，反映了這些新型抗腫瘤藥物的可及性升高，可負(fù)擔(dān)性降低。

綜上所述，本研究采用DDDs 排序法和金額排序法，分析新型抗腫瘤藥物的臨床應(yīng)用情況，存在著不足之處，由于很多新型抗腫瘤藥沒有統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)的DDD，只能參照藥品說明書或臨床使用情況來確定，根據(jù)本院臨床適應(yīng)癥應(yīng)用最多的情況來取值，不能全面反映不同患者、不同適應(yīng)證、不同給藥途徑以不同病程階段的給藥劑量，使分析可比性受到一定的影響[20]。但總體來看，中國科學(xué)院合肥腫瘤醫(yī)院為一所腫瘤?？漆t(yī)院，收治的患者主要為惡性腫瘤患者，2018—2022 年新型抗腫瘤藥物的品種數(shù)、消耗金額、藥品使用頻度以及DDC 變化趨勢基本符合本院的病種收治情況、藥物臨床應(yīng)用符合其適應(yīng)癥及地區(qū)醫(yī)保政策。新型抗腫瘤藥物在中國科學(xué)院合肥腫瘤醫(yī)院總體可獲得性較高，可獲得的品種數(shù)較多。

隨著新型抗腫瘤藥物的不斷研發(fā)上市和臨床廣泛應(yīng)用，國家越來越重視抗腫瘤藥物的臨床合理使用，2021 年國家衛(wèi)健委印發(fā)了《抗腫瘤藥物臨床應(yīng)用管理辦法（試行）》，對抗腫瘤藥物實行分級管理，要求各級醫(yī)療機(jī)構(gòu)應(yīng)根據(jù)相關(guān)法律法規(guī)，加強(qiáng)抗腫瘤藥物的可及性、加強(qiáng)處方審核和點(diǎn)評、加強(qiáng)患者用藥管理、實行抗腫瘤藥物靜脈輸液集中配置，加強(qiáng)臨床藥師隊伍建設(shè)，并結(jié)合醫(yī)院實際工作情況，以患者為中心，以提升腫瘤患者臨床療效、確保用藥安全為目標(biāo)，建立抗腫瘤藥物合理使用相關(guān)考核指標(biāo)體系[21]。中國科學(xué)院合肥腫瘤醫(yī)院作為一所腫瘤專科醫(yī)院，非常有必要加強(qiáng)新型抗腫瘤藥物的臨床應(yīng)用管理，建立相關(guān)考核指標(biāo)體系并納入績效考核，從而確保臨床使用新型抗腫瘤藥物安全、有效、經(jīng)濟(jì)。

利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突