劉柔，冷玉琳，賈華楠，劉雪輝

成都中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院，四川 成都 610075

2 型糖尿病是由遺傳、生活習(xí)慣等多種因素導(dǎo)致的以胰島素抵抗、胰島功能障礙等為主要表現(xiàn)的代謝性疾病，具有患病率高的特點(diǎn)。在2 型糖尿病亞臨床期和初期，大量患者存在食欲亢進(jìn)、體質(zhì)量增加和（或）肥胖的表現(xiàn)。2 型糖尿病“多食易饑”現(xiàn)象控制難度大，大量進(jìn)食進(jìn)一步促進(jìn)病情進(jìn)展。目前對(duì)控制饑餓感的相關(guān)研究尚不完善。饑餓素是空腹時(shí)由胃底細(xì)胞分泌的一種食欲調(diào)節(jié)激素，是目前已知的唯一與食欲直接相關(guān)的激素[1-2]。饑餓素的作用可能與大腦杏仁核、眶額皮質(zhì)、前島葉和紋狀體刺激對(duì)食物的渴望有關(guān)，具有多靶點(diǎn)、多種功能的作用特點(diǎn)[3]。它通過(guò)促進(jìn)食欲和獨(dú)立于食欲作用的其他機(jī)制促進(jìn)機(jī)體正能量平衡，導(dǎo)致體質(zhì)量增加，如上調(diào)白色脂肪組織中脂肪生成酶的基因表達(dá)、促進(jìn)機(jī)體的脂肪增加[4]；降低胃迷走神經(jīng)傳入終末的張力敏感性、減弱胃充盈的感覺(jué)[5]；促進(jìn)上消化道的運(yùn)動(dòng)[6]；促進(jìn)胃酸分泌[7]。饑餓素的分泌可能與進(jìn)食、年齡、晝夜節(jié)律等因素相關(guān)，進(jìn)食活動(dòng)、早晨、年齡增加均會(huì)導(dǎo)致饑餓素水平增長(zhǎng)[8]。根據(jù)是否被饑餓素O-酰基轉(zhuǎn)移酶?；?，饑餓素被分為?；囸I素和非?；囸I素，只有?；囸I素才具有促進(jìn)食欲、進(jìn)食增加和致體質(zhì)量增加的作用，被稱為活性饑餓素[2]。非酰化饑餓素表現(xiàn)出拮抗活性饑餓素的作用[9]。饑餓素作為與食欲密切相關(guān)的激素，二甲雙胍、噻唑烷二酮類(lèi)藥物、α-葡萄糖苷酶抑制劑、二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制劑、胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）類(lèi)似物、鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2（SGLT-2）抑制劑等2 型糖尿病治療藥物均對(duì)其水平產(chǎn)生一定的影響。本文綜述了各類(lèi)常見(jiàn)2 型糖尿病治療藥物對(duì)血漿饑餓素水平的影響，為以饑餓素作為靶點(diǎn)的2 型糖尿病的防治研究提供新思路。

1 二甲雙胍

關(guān)于二甲雙胍如何影響?zhàn)囸I素的報(bào)道結(jié)果不盡相同。Gagnon 等[10]使用0.1～100 mmol/L 二甲雙胍培養(yǎng)大鼠原代胃細(xì)胞，4 h 后測(cè)定?；囸I素的分泌，24 h 后檢測(cè)Proghrelin/Rpl13amRNA 的表達(dá)，結(jié)果二者水平均明顯下降，認(rèn)為二甲雙胍通過(guò)腺苷酸活化蛋白激酶（AMPK）直接抑制胃饑餓素的產(chǎn)生和分泌。二甲雙胍可降低口服葡萄糖耐量試驗(yàn)（OGTT）后血漿胃饑餓素水平。2 型糖尿病患者口服二甲雙胍（750 mg，1 次/d）4 個(gè)月后行OGTT測(cè)得空腹饑餓素水平，結(jié)果較受試前無(wú)改變，在30、60、120 min 顯著下降，2 h 饑餓素曲線下面積也明顯減小[11]。二甲雙胍治療后血漿饑餓素水平下降24.5%，且較飲食控制組降低時(shí)間更長(zhǎng)，體現(xiàn)其延長(zhǎng)飽腹感、抑制饑餓的作用[12]。但也有臨床研究發(fā)現(xiàn)口服二甲雙胍6 周（起始500 mg，1 次/d，1 周內(nèi)逐漸加量至1000 mg，2 次/d），血漿饑餓素水平顯著增加[13]。二甲雙胍（平均1 750 mg/d）治療前后饑餓素水平、曲線下面積無(wú)顯著差異[14]，給藥二甲雙胍（1 000 mg/d）3 個(gè)月，對(duì)餐前、OGTT 后饑餓素水平的影響不顯著[15]。在二甲雙胍（850 mg/d）治療期間體質(zhì)量的變化與血漿胃饑餓素水平無(wú)相關(guān)性[16]。

2 噻唑烷二酮類(lèi)藥物

臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，吡格列酮可導(dǎo)致體質(zhì)量指數(shù)明顯增加[17]，但口服16 周吡格列酮（男性15 mg/d，女性30 mg/d）對(duì)OGTT 的各個(gè)時(shí)間節(jié)點(diǎn)的饑餓素水平均沒(méi)有影響[11]；1 項(xiàng)療程12 周的臨床研究同樣發(fā)現(xiàn)，30 mg/d 吡格列酮治療后，患者血清饑餓素水平無(wú)明顯變化，且體質(zhì)量明顯增加[18]?？刂骑嬍晨梢越档瓦粮窳型斐傻捏w質(zhì)量增加，饑餓素水平隨著飲食攝入量的變化而變化，與是否口服吡格列酮沒(méi)有明顯的關(guān)系[19]。但也有臨床試驗(yàn)表明，30 mg/d吡格列酮治療后餐前饑餓素水平明顯降低[15]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示大鼠ig 吡格列酮20 mg/kg，4 周后，進(jìn)食量和體質(zhì)量較對(duì)照組增加，饑餓素水平較對(duì)照組降低，可能由于吡格列酮組大鼠存在正能量平衡，與藥物本身沒(méi)有直接的關(guān)系[20]。

動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)在實(shí)驗(yàn)0、6、12 h 對(duì)小鼠ip 羅格列酮6 mg/kg，對(duì)24 h 后饑餓素的釋放沒(méi)有明顯影響[21]。臨床試驗(yàn)也發(fā)現(xiàn)口服羅格列酮（4 mg/d）3 個(gè)月前后，空腹血漿饑餓素濃度沒(méi)有明顯變化[22]。但Kadoglou 等[23]為期14 周的臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，口服羅格列酮（8 mg/d）后血漿饑餓素濃度顯著增加。

3 α-葡萄糖苷酶抑制劑

11 名患者參加的臨床試驗(yàn)結(jié)果表明先后1周服用米格列醇（50 mg/餐）或阿卡波糖（100 mg/餐）后，血漿的?；囸I素和非?；囸I素水平均無(wú)明顯改變[24]。

4 DPP-4 抑制劑

研究表明餐前口服西格列汀（50 mg/餐）后饑餓素水平?jīng)]有變化[24]。另一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)西格列汀（100 mg/d）治療后，患者空腹饑餓素水平和體質(zhì)量指數(shù)顯著降低，可見(jiàn)西格列汀對(duì)空腹饑餓素水平的抑制可能導(dǎo)致了體質(zhì)量的中性作用[25]。在1 項(xiàng)為期10 d 的隨機(jī)雙盲的臨床試驗(yàn)中，維格列?。?00 mg/d）治療后，患者空腹和餐后胃體積和胃的最大耐受量均沒(méi)有明顯變化[26]。

5 GPL-1 類(lèi)似物

在Beti 等[27]研究中，皮下注射艾塞那肽（10 μg/d）后，空腹、餐后的饑餓素水平?jīng)]有明顯變化。但更多的實(shí)驗(yàn)表明艾塞那肽可以降低餐前（10 μg/d，1 個(gè)月后調(diào)整為20 μg/d）和餐后（20 μg/d）的饑餓素水平[28-29]，提示艾塞那肽對(duì)體質(zhì)量減輕的影響可能與抑制促食欲肽血清饑餓素水平有關(guān)。

6 SGLT-2 抑制劑

有關(guān)SGLT-2抑制劑對(duì)饑餓素的影響研究較少。1 項(xiàng)30 名2 型糖尿病患者參加的臨床研究結(jié)果表明，口服魯格列凈（2.5 mg/d）治療24 周后，血漿?；囸I素水平不變，但非?；囸I素的水平明顯增加[30]。而伊格列凈（50 mg/d）治療12 周后，9 位2 型糖尿病患者的饑餓素和?；囸I素水平均沒(méi)有明顯變化[31]。

7 結(jié)語(yǔ)

可以看出，各類(lèi)降糖藥物對(duì)饑餓素的影響都沒(méi)有確切一致性的結(jié)論，同一種藥物對(duì)饑餓素水平的影響結(jié)果不一致。分析其不一致的原因可能有以下幾點(diǎn)：

（1）饑餓素作為多靶點(diǎn)多效應(yīng)多功能的激素，受到多個(gè)系統(tǒng)、多種細(xì)胞因子的影響。而部分藥物也不是單一的作用，以二甲雙胍為例，其對(duì)內(nèi)分泌、心血管、消化、神經(jīng)、免疫等系統(tǒng)等均有影響[32-33]。因此，藥物與激素的關(guān)系中，需要控制的干擾因素太多，所以造成實(shí)驗(yàn)結(jié)論的不一致。

（2）部分研究并未完全關(guān)注到饑餓素在餐前和餐后的區(qū)別。研究表明，空腹時(shí)的饑餓素濃度和餐后的饑餓素濃度之間有明顯差異，呈現(xiàn)餐前峰值、餐后抑制的趨勢(shì)，如二甲雙胍可能對(duì)餐后饑餓素水平的影響更顯著，而對(duì)空腹饑餓素水平的影響不明顯[11]。有實(shí)驗(yàn)研究提示，二甲雙胍可能通過(guò)延緩餐后饑餓素水平的下降速度從而減少能量攝入，達(dá)到減肥的效果[12]。如果實(shí)驗(yàn)只關(guān)注空腹饑餓素的治療前后變化或只關(guān)注了餐后饑餓素水平的變化，都可能是不充分的研究，導(dǎo)致不一樣的結(jié)論。

（3）參與臨床試驗(yàn)的受試者可能存在降糖藥用藥史，一定程度上影響了饑餓素水平?？杉{入既往未曾服用過(guò)降糖藥物的新發(fā)2 型糖尿病患者，或在停藥前后測(cè)量饑餓素的濃度變化，確保既往降糖藥對(duì)饑餓素的影響已經(jīng)經(jīng)過(guò)洗脫期，但也有實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，建模新發(fā)糖尿病大鼠ig 二甲雙胍后饑餓素水平未見(jiàn)明顯變化[34]。

（4）饑餓素主要以酰化和非?；? 種分子形式存在。許多研究表明，這兩種形式的胃饑餓素在能量平衡調(diào)節(jié)中的作用不同。體內(nèi)饑餓素主要以非?；囸I素形式存在[35]。不同類(lèi)型的饑餓素生理作用不一致，?；囸I素刺激原代肝細(xì)胞的葡萄糖輸出，而非?；囸I素完全逆轉(zhuǎn)了這種效果[36]。非?；囸I素抑制?；囸I素在大鼠體內(nèi)的促食欲作用[37]，非?；囸I素是能夠恢復(fù)受損的胰島素信號(hào)通路，使2 型糖尿病小鼠骨骼肌、空腹血糖水平和體質(zhì)量下降[38]。未?；奈葛囸I素減少骨骼肌活性氧的產(chǎn)生和炎癥，并防止高脂肪飲食誘導(dǎo)嚙齒動(dòng)物的高血糖和全身胰島素抵抗[39]。而多數(shù)研究都沒(méi)有明確檢測(cè)饑餓素的類(lèi)型，這也可能是相同的藥物對(duì)饑餓素影響結(jié)果不一致的原因。

現(xiàn)有的各種降糖藥對(duì)饑餓素影響的研究結(jié)果尚無(wú)確切一致性結(jié)論，分析其原因可能與饑餓素作為多靶點(diǎn)、多效應(yīng)、多功能的激素受到影響因素較多，包括既往藥物使用、不同的生理狀態(tài)（空腹、餐后），且檢測(cè)的饑餓素以?；囸I素和非?；囸I素兩種分子形式存在，其生理功能不一致，如果研究沒(méi)有明確上述相關(guān)因素，研究結(jié)果很可能會(huì)不一致。因此，對(duì)于影響?zhàn)囸I素分泌的因素和（或）饑餓素作用機(jī)制的研究尚有很多需明確和改進(jìn)之處。對(duì)于后續(xù)降糖藥治療2 型糖尿病對(duì)饑餓素血漿水平變化的影響研究，試驗(yàn)設(shè)計(jì)可考慮檢測(cè)饑餓素的不同類(lèi)型（酰化饑餓素、非?；囸I素），同時(shí)考慮檢測(cè)的不同生理狀態(tài)（如空腹、餐后），排除已使用降糖藥對(duì)饑餓素影響，臨床研究對(duì)象最好納入之前無(wú)其他降糖藥使用史的新發(fā)2 型糖尿病患者。

利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突