魏嘉茵 ，譚勇，楊龍會*，林林，溫博，馮小玉，王湘鵬，譚佳妮，夏玉文

1.中國中醫(yī)科學院 中醫(yī)臨床基礎醫(yī)學研究所，北京 100700

2.北京中醫(yī)藥大學 管理學院，北京 100029

3.北京中醫(yī)藥大學 中藥學院，北京 100029

4.湘潭大學 文學與新聞學院，湖南 湘潭 411105

中醫(yī)藥是我國獨特的衛(wèi)生資源，距今已有5 000多年的發(fā)展歷史，曾經使用過的和正在使用著的中藥品種不計其數(shù)。中醫(yī)藥走向世界是時代需求，也是世界范圍內對中醫(yī)藥的迫切需求，中醫(yī)藥國際化是保障中醫(yī)藥高質量發(fā)展的必要措施[1]。了解海外國家藥品注冊政策、構建中藥產品在各國的注冊路徑有助于我國中藥產品更好地在國外市場上市銷售，推動中藥企業(yè)向進軍國際市場，提升中藥產品在國際上的認知度。

加拿大醫(yī)藥市場較成熟，且對統(tǒng)醫(yī)藥文化包容度高[2-3]，作為參照國研究和構建中藥產品海外注冊的路徑具有先進性。在加拿大市場銷售天然健康產品必須獲得產品許可證，產品許可證有7 種不同類型的申請。中藥產品屬于加拿大傳統(tǒng)藥物的范疇，可以通過傳統(tǒng)藥物聲明的申請途徑取得加拿大天然健康產品許可證。目前，中藥產品在加拿大成功注冊的關鍵要點和主要難點是如何提供符合加拿大衛(wèi)生部要求的高質量證據(jù)，以支持中藥產品的安全性、有效性和質量可控性。本研究通過分析加拿大《天然健康產品作為傳統(tǒng)藥物使用的許可申請指南》[4]和《傳統(tǒng)藥物聲明：證據(jù)標準和證據(jù)評估模板》[5]，構建資質證據(jù)材料體系，從傳統(tǒng)藥物申請途徑的適用性、傳統(tǒng)藥物的安全性和有效性3 個方面評價藥品，并提出一種證據(jù)評估模板，幫助申請人準備符合標準的證據(jù)，提高申請效率，希望推動中藥國際化注冊進展，提升中醫(yī)藥在國際上的認知度和競爭力，為我國完善藥品注冊體系提供參考。

1 加拿大傳統(tǒng)藥物

1.1 加拿大傳統(tǒng)醫(yī)學和傳統(tǒng)藥物的定義

傳統(tǒng)醫(yī)學是指基于各種文化所固有的理論、信念和經驗的知識、技能和實踐的總和，用于維持健康以及預防、診斷、改善或治療身體或精神疾病的醫(yī)學。傳統(tǒng)藥物是指在某一個文化體系或治療理論下，至少連續(xù)使用50 年的產品。符合上述傳統(tǒng)藥物聲明的產品可以通過傳統(tǒng)藥物途徑申請產品許可證。在申請?zhí)烊唤】诞a品許可證時，需提供2 份獨立的傳統(tǒng)參考文獻或可接受的藥典參考文獻（如《中國藥典》、《國家藥品標準》）證明推薦使用條件的合理性。

1.2 適用于傳統(tǒng)藥物申請流程的法律文件

加拿大《食品和藥品法案》、《天然健康產品規(guī)章》是對天然健康產品實施監(jiān)督管理的綱領性法律文件，概述了天然健康產品的適用范圍，并明確提出傳統(tǒng)藥物屬于天然健康產品的范疇。除此之外，加拿大衛(wèi)生部還發(fā)布了《產品許可指導文件》等一系列的指導文件指南，幫助申請人了解傳統(tǒng)藥物如何以傳統(tǒng)藥物聲明途徑取得產品許可證。《天然健康產品作為傳統(tǒng)藥物使用的許可申請指南》和《傳統(tǒng)藥物聲明：證據(jù)標準和證據(jù)評估模板》作為指導天然健康產品以傳統(tǒng)藥物聲明途徑申請許可證的主要指導性文件，對中藥產品作為傳統(tǒng)藥物在加拿大注冊提供關鍵參考和指導。其中現(xiàn)行的第2 版《天然健康產品作為傳統(tǒng)藥物使用的許可申請指南》于2012 年12 月發(fā)布[4]，《傳統(tǒng)藥物聲明：證據(jù)標準和證據(jù)評估模板》則于2004 年1 月發(fā)布[5]，旨在協(xié)助申請人提交完整、高質量的產品許可證申請，確保產品許可證申請符合基本的證據(jù)要求。可見充分理解和正確使用兩份指導文件可以幫助申請人準備符合傳統(tǒng)醫(yī)學定義的天然健康產品安全性和有效性的證據(jù)資料。

1.3 傳統(tǒng)藥物申請中的相關主體

1.3.1 申請人 天然健康產品申請人負責提供申請材料，并保證材料的真實性、準確性和全面性。在準備申請材料時，應從產品的安全性和有效性2個方面提供證明材料，包括已證明確立的產品安全性和已證明藥品風險較低的證據(jù)、已證明的產品功效和質量保證的相關資料。

1.3.2 天然健康產品理事會 天然健康產品理事會負責審查產品許可申請的財料，以評估天然健康產品的安全性、有效性和質量可控性，確保天然健康產品的收益大于風險，并保存批準產品許可證的過程記錄。

2 中藥產品作為傳統(tǒng)藥物申請的資質證據(jù)材料

2.1 健康聲明和藥用成分

健康聲明是“傳統(tǒng)藥物在推薦使用方式下使用時所能夠達到預期的有益效果”的文字說明，常與“推薦使用或推薦目的”或“適應證”互換使用。健康聲明（推薦使用目的、劑量、制備方法、劑型或給藥途徑）的相關內容應與參考文獻中的適應癥相同。中藥產品的健康聲明應突出“傳統(tǒng)用途”，重點闡釋在中醫(yī)理論背景下，其傳統(tǒng)的臨床使用經驗和臨床治療效果。

產品滿足“傳統(tǒng)藥物的健康聲明”條件時，還需要對天然健康產品配方和藥用成分進行評估。對于傳統(tǒng)配方應證明產品屬于某一傳統(tǒng)醫(yī)學體系（如中醫(yī)藥、原住民民族藥、阿育吠陀醫(yī)學等）中完整獨立的經典配方；若對配方進行成分的增減，需證明該修改是基于該傳統(tǒng)醫(yī)學體系的知識和經驗進行的。對于藥用成分，天然健康產品理事會要求天然健康產品中每種成分都應對產品的安全性和有效性產生積極影響，不要求配方中所有成分單獨使用時都可以達到推薦的目的；所有藥用成分都應記錄在該傳統(tǒng)藥物體系中，并根據(jù)適用于該藥用成分的傳統(tǒng)制備方法制備。傳統(tǒng)藥物的健康聲明、配方和所有的藥用成分都應該屬于傳統(tǒng)醫(yī)學理論指導下的傳統(tǒng)治療范例或經驗，而不是基于現(xiàn)代的證據(jù)。中藥產品支撐材料應重點概述其基礎配方的來源和每種藥用成分在古籍中的收錄和使用的情況。

以六味地黃丸為例，需詳細闡述和提供相關材料，證明六味地黃丸的現(xiàn)代說明書或標準與《小兒藥證直訣》在適應證、方解、劑量、制備方法、劑型等方面具有一致性，滿足“傳統(tǒng)藥物的健康聲明”條件后，應補充六味地黃丸的出處、組方中每一種藥材在中醫(yī)藥其他古籍中安全性和有效性的證據(jù)材料、每一種藥材制備方法的適宜性等。

2.2 長期使用歷史

證明傳統(tǒng)藥物具有悠久傳統(tǒng)使用歷史的方法很多，較理想的證據(jù)是參考文獻，既能夠提供特定成分的使用條件（如適應證、劑量、注意事項和禁忌癥等）的信息，還有助于建立范例。申請人可以通過以下3 種推薦的途徑說明天然健康產品或藥用成分具有長期使用的歷史。第1 種為：證明傳統(tǒng)藥物具有兩代人安全使用的時間跨度。第2 種為：證明產品符合歐洲關于傳統(tǒng)草藥的法令；通過提交相關材料證明，申請的傳統(tǒng)藥物符合歐洲《傳統(tǒng)草藥產品-關于與人用醫(yī)藥產品有關的共同體法規(guī)》（2001/83/EC）[6]。第3 種為：證明澳大利亞治療產品管理局支持的傳統(tǒng)用途的參考文獻。中醫(yī)理論基本形成于春秋戰(zhàn)國時期，中藥產品的人用經驗豐富，基于此申請人可以通過查閱中醫(yī)典籍、歷史古籍，需要擬申請中藥產品在兩代人上安全使用的時間跨度的證據(jù)。

以六味地黃丸為例，六味地黃丸源于《小兒藥證直訣》，成書于宋宣和元年（公元1119 年），距今有近千年的歷史。通過提供《小兒藥證直訣》中六味地黃丸內容、同時期使用歷史案例證明六味地黃丸具有長期使用的歷史。

2.3 疾病診斷狀況

申請人應該至少使用1 份參考文獻支持藥物在傳統(tǒng)醫(yī)學實踐中的應用。傳統(tǒng)藥物應在傳統(tǒng)醫(yī)學理論的疾病分類標準下使用，且使用傳統(tǒng)的制備方法。參考文獻還應包括藥物的劑型規(guī)格、給藥途徑、用法用量和保質期等內容，需與傳統(tǒng)用法說明書內容的一致。以六味地黃丸為例，藥品說明書中功能主治描述為“滋陰補腎，用于腎陰虧損，頭暈耳鳴，腰膝酸軟，骨蒸潮熱，盜汗遺精”，該功能主治是在中醫(yī)藥基礎理論下提出的病癥，疾病的分類也屬中醫(yī)學中獨有的病名，需提供中醫(yī)臟腑、陰陽等概念以及疾病說明的歷史證據(jù)材料。

3 傳統(tǒng)藥物安全性和有效性的證據(jù)材料

3.1 安全性證據(jù)材料

傳統(tǒng)藥物的安全性證據(jù)材料可以是概述了藥用成分廣泛使用歷史的參考文獻。傳統(tǒng)藥物產品的適應證可以與歷史參考文獻不全相同，其使用條件（如劑量、使用時間、原料、制備方法等）應與推薦地使用條件相同。參考文獻中的注意事項、警告和禁忌證是安全信息的主要來源。同時應檢索是否有新的文獻材料報道了藥物安全性的問題。如果現(xiàn)有證據(jù)證明藥用成分不安全，則需要提交相同或更權威的證明材料對藥用成分和不良反應之間的因果關系做進一步論述。在沒有臨床數(shù)據(jù)的情況下，該問題不予考慮。中藥產品中若使用藥性較強的中藥材，則可以通過增加風險提示減輕安全問題，如限制其使用劑量、使用對象等。

天然健康產品成分數(shù)據(jù)庫中所列的非藥用成分不需要安全性或適用性審查，不屬于所列非藥用成分需要附《天然保健品成分數(shù)據(jù)庫問題表格》[7]。如果提供藥典證據(jù)來支持產品的功效，則只需要1份證據(jù)。在提交非藥用成分安全性證據(jù)的附加信息時應從以下內容展開討論：（1）是否說明非藥用成分的每日劑量、使用目的、給藥途徑和暴露情況；（2）非藥用成分不能隨意添加到產品的配方中；（3）非藥用成分的安全要求通常與藥用成分的安全要求相同；（4）若非藥用成分風險待被驗證，則需要其他證據(jù)。若制造商在其藥用成分中添加某種物質用來提高穩(wěn)定性或制造工藝，且這些成分在制成的天然健康產品中仍然大量存在，則必須在產品許可證申請表和標簽上注明其屬于非藥用成分。

3.2 有效性證據(jù)材料

傳統(tǒng)藥物的有效性證據(jù)類型分為藥典證據(jù)和其他類型的傳統(tǒng)藥物證據(jù)。申請人應在提交時指出其產品屬于哪種證據(jù)類別，以保證天然健康產品理事會能夠及時處理該申請。

3.2.1 傳統(tǒng)藥物的藥典證據(jù)材料 申請人需要回答“傳統(tǒng)藥典證據(jù)類別清單”中所列的問題，清單內容包括：所有藥用成分換算成原料藥的藥用成分的值、所有推薦的用途或目的、推薦的用量、推薦的給藥途徑、建議的使用期限、劑型、藥品使用說明、風險信息（注意事項、警告、禁忌證、不良反應）、制備方法、藥典相關頁面和適應癥不屬于《食品和藥品法》附表A 所列疾病紙質材料。回答的內容為“是”或“否”，如果所有問題的回答均為“是”，則屬于藥典證據(jù)，且僅需提供1 份支持性參考文獻。支持性參考文獻必須為以下1 種材料：1 份公認藥典專著相關頁的副本；1 份由權威機構出版的專著、標準。如果參考文獻的出版版本不是英語或法語，應提供原版的文件和英文或法文的翻譯版。當參考文獻的適應證為嚴重疾病、病癥或異常身體狀態(tài)（如癌癥、抑郁癥、酗酒）時，允許修訂產品許可證申請表，以使其符合非處方產品的范疇。

中藥產品應符合國家藥品標準，且其推薦劑量、配伍情況、質量標準等內容應與《中國藥典》、《中國藥品標準》或國家藥品監(jiān)督管理局批準使用的說明書中的證據(jù)相同或相當。

3.2.2 其他類型的傳統(tǒng)藥物證據(jù) 如果“傳統(tǒng)藥典證據(jù)類別清單”中任何一個問題的回答為“否”，則屬于其他類型的傳統(tǒng)藥物證據(jù)，應當提供至少2 篇相互獨立的支持推薦使用條件的參考文獻。相互獨立的參考文獻是指不引用同一來源，或彼此不引用的信息作為關于成分的傳統(tǒng)用法的主要信息來源。如果相關文獻只有1 篇或多個文獻都回溯到同一個來源文件，權威專家的意見可作為第2 個參考資料。專家意見可用于補充文獻中未提供的信息或作為補充信息，以支持先前批準成分的新用途。

在使用專家意見時，應考慮經驗、教育程度、專家人數(shù)和利益沖突等因素。這些因素和提供的任何其他相關信息將有助于專家意見的權重。

3.3 證明多種藥用成分組合具有合理性的證據(jù)

多種藥用成分組合的傳統(tǒng)藥物需要提供1 份組合的基本原理說明，具體流程見圖1。組合的基本原理說明應著重闡釋每種藥用成分在產品推薦的使用條件中的具體作用，且應與提交的證據(jù)一致。對于沒有特定格式的組合原理，應提供每種藥用成分存在的原因，以及每種藥用成分對產品整體功效和安全性的影響或貢獻。

圖1 多藥用成分產品的組合原理Fig.1 Combination principle of multi medicinal component products

二陳湯由半夏、陳皮（橘紅）、茯苓、生姜、烏梅和甘草組成，為燥濕祛痰劑。半夏為君藥，具有祛化痰祛濕、和胃降逆的功效；陳皮為臣藥，具有化痰理氣的功效；茯苓、生姜和烏梅為佐藥，具有健脾滲濕、止嘔和胃的功效，能夠強化君藥的作用；甘草為使藥，具有和中健脾的功效，能夠調和諸藥。若擬申請的中藥產品以二陳湯為基礎配方，但用黃芩代替半夏，則申請人需要在中醫(yī)理論的基礎上解釋為什么這種組合理論替代是可以接受的。在所提交的證據(jù)中，需要考慮黃芩和半夏的藥性（如溫、寒等）、歸經（如肺、脾、肝等）和功效（如緩解氣滯、清熱、祛濕等），證明黃芩和半夏的特征和作用機制必須相同，具有互換性。

4 傳統(tǒng)藥物的證據(jù)評估模板

為了提高以傳統(tǒng)藥物聲明途徑進行產品許可證申請的證據(jù)的準確性，保證產品許可證申請證據(jù)材料符合最低質量標準，天然健康產品理事會從申請者角度為傳統(tǒng)聲明途徑證據(jù)制定了證據(jù)標準和證據(jù)評估模板，協(xié)助申請人準備完整和高質量的產品許可證申請。此傳統(tǒng)藥物證據(jù)評估模版不作為申請材料提交給天然健康產品理事會。

證據(jù)評估模板是一種用于幫助申請人審查證據(jù)的工具，是在準據(jù)標準的基礎上設計形成的評估表格，確保申請人提交的產品許可證申請材料是完整的，并能夠充分支持擬申請產品的安全性和有效性。表1 為證據(jù)評估模板。證據(jù)評估模板包括一系列關于產品中每種藥用成分的問題，以及一個與產品推薦用途或用途相關的問題。除第5 題外，申請人應根據(jù)其對產品中各藥用成分所提交證據(jù)對于每個問題進行批判性評估，回答“是”或“否”。對于第5 題，申請人應僅根據(jù)產品的推薦用途或用途的措辭回答“是”（√）或“否”（×）。對證據(jù)評估模板中的任何問題回答“否”，意味著產品許可證申請嚴重不足，不符合最基本的證據(jù)要求。

表1 證據(jù)自評模板Table 1 Evidence self-assessment template

5 加拿大傳統(tǒng)藥物申請路徑和證據(jù)材料對我國的啟示

為了更好地進入海外醫(yī)藥市場，不僅需要中醫(yī)藥事業(yè)不斷創(chuàng)新高質量發(fā)展，還“走出去”，讓更多的人了解和認可中醫(yī)藥，以敏銳的“嗅覺”實時關注和深入研究相關法律法規(guī)，引導和協(xié)助中成藥以傳統(tǒng)藥物的身份進入加拿大天然健康產品市場。

5.1 加強合作，破除文化差異壁壘，形成中醫(yī)藥多語言版本翻譯共識

由于中西方之間存在文化差異，對中成藥的安全性、有效性和質量控制的評價要求與國際主流的法規(guī)體系存在差異，中成藥海外注冊仍然存在阻礙。申請人必須提交英語或法語版本的傳統(tǒng)藥物安全性、有效性支持性的參考文獻，如果出版物不是英語或法語，則應提供英語版或法語版的譯版章節(jié)。中醫(yī)藥需要與時俱進，通過了解探究不同國家文化背景、語言表述習慣和方式，實現(xiàn)中醫(yī)藥術語的精準翻譯。由中醫(yī)藥管理人員牽頭，組成由中醫(yī)藥臨床專家、中醫(yī)藥古籍專家、外國文學專家和專業(yè)翻譯人員的翻譯團隊，保證內容翻譯準確、語義符合表達習慣的標準化文字材料，并形成中醫(yī)藥文字材料翻譯要求和規(guī)范，以指導更多中醫(yī)藥文字材料的準確翻譯。標準的中醫(yī)藥外文翻譯材料既可以打破中醫(yī)藥企業(yè)在實現(xiàn)中藥產品海外注冊時語言方面的阻礙，又可以實現(xiàn)中醫(yī)藥文化的變裝，使之與海外國家在語言上、文化上相融相通，激發(fā)中醫(yī)藥文化的魅力，起到弘揚發(fā)展中醫(yī)藥文化的作用。

5.2 開展證據(jù)自查工作，建立符合國情的證據(jù)評估模板

在遞交傳統(tǒng)聲明申請的最終階段，加拿大政府推薦申請人使用聲明的證據(jù)標準和證據(jù)評估模板作為一種工具用來進行最終檢查，有助于幫助申請人審查證據(jù)，確保作為傳統(tǒng)聲明提交的證據(jù)是完整的，提高雙方的效率。我國新修訂的《藥品管理法》提出了“四個最嚴”的要求，強調了利用嚴格的藥品管理制度保護和促進公眾健康、保障藥品的安全、有效、可及[8]。構建適宜我國的證據(jù)標準和證據(jù)評估模板，能夠進一步保證我國藥品質量，嚴格把控藥品質量，在不同藥品申請途徑的最后關卡保證藥品申請證據(jù)材料的全面和準確。針對不同的場景和申請類型，建立符合我國國情的證據(jù)評估標準和模板，開展證據(jù)自查工作，加快證據(jù)評估流程，提高評審通過率。

5.3 及時反饋證據(jù)提交過程中的問題，制定針對性的指導性文件

加拿大衛(wèi)生部根據(jù)目前天然健康產品生產許可證中傳統(tǒng)藥物類別的申請過程中存在的問題和反饋，及時制定了針對傳統(tǒng)藥物注冊全過程的指導指南，為行業(yè)和醫(yī)療保健從業(yè)人員提供有關如何遵守法律規(guī)定提供建議。我國法律文件具有高度概括、語言凝練的特點，但對于文化水平不同、知識背景不同的申請者而言，難以全面地理解和運用政策文件，缺少從反饋中再次提出指導意見的行政文件。從政策制定者的角度，建議根據(jù)利益相關者的反饋，以及藥品注冊過程中科學評審員、評估官和提交協(xié)調員獲得的經驗及時出臺一些具有針對性的指南、指導文件，構建政策文件體系。

6 結語

中醫(yī)藥國際化發(fā)展是我國重要的戰(zhàn)略目標之一，實現(xiàn)中藥產品在海外醫(yī)藥市場的合法注冊和上市是實現(xiàn)中藥國際化的“敲門磚”。中藥相關產品屬于加拿大健康產品傳統(tǒng)藥物的范疇、梳理和分析傳統(tǒng)藥物注冊和進口管理相關的政策文件，根據(jù)申請材料的目的，梳理構建加拿大健康產品傳統(tǒng)藥物資質證據(jù)材料體系，形成中藥相關產品傳統(tǒng)藥物途徑注冊路徑。加拿大傳統(tǒng)藥物資質證據(jù)材料要求內容清晰、層次分明，支撐材料以醫(yī)學古籍為主，便于中藥產品檢索和收集相關證據(jù)。同時引入證據(jù)自查模版，逐項排查證據(jù)的完整性和全面性，幫助申請人提高獲得產品許可證審批的效率，為我國中藥企業(yè)進入加拿大市場提供具有實踐意義與參考。

利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突