汪學靜，馬燕，石紅蕾

聊城市第二人民醫(yī)院 小兒內科，山東 聊城 252600

兒童良性癲癇是小兒癲癇最常見的類型之一，具有特發(fā)于兒童時期（2～14 歲）、有明顯遺傳因素、良性部分發(fā)作、臨床表現與腦電圖（往往伴中央顳區(qū)棘波）有一定特征、青春期前自愈等特點，5～10歲為發(fā)病高峰，男孩多于女孩。該病多于睡眠期局灶性發(fā)作，以口咽部感覺異常、運動性發(fā)作最為常見，主要表現為流涎、唇舌僵硬、不能吞咽、一側肢體陣攣性抽動、軀體感覺障礙等，嚴重影響兒童身心健康及生長發(fā)育[1]。目前針對兒童良性癲癇以控制癲癇發(fā)作為主要治療目的，大多數患兒采用抗癲癇藥物單藥治療即可獲得良好效果[2]。但越來越多證據顯示其預后并非都是良性，部分患兒不能達到完全無發(fā)作或伴睡眠中癲癇性電持續(xù)狀態(tài)（ESES，即棘波指數≥85%）者對藥物反應性差，最終可引起認知損害及精神行為異常。因此，采用耐受性良好且合理的聯合用藥方案有利于提高治療效果、改善患兒生活質量。吡侖帕奈為新型抗癲癇藥物，能抑制神經元過度興奮、控制癲癇發(fā)作，是臨床治療兒童良性癲癇的常用藥[3]。左乙拉西坦片為吡咯烷酮類抗癲癇新藥，有減少癇性放電、保護神經功能等作用，是當前兒童良性癲癇的一線治療用藥[4]。故而本研究采用左乙拉西坦片聯用吡侖帕奈治療兒童良性癲癇，取得了較好的臨床療效。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2020 年5 月—2021 年12 月聊城市第二人民醫(yī)院收治的78 例良性癲癇患兒，其中男46 例，女32 例；體質量20.17～46.85 kg，平均體質量（34.43±8.26）kg；年齡4～12 歲，平均年齡（9.20±1.51）歲；病程6 個月～5 年，平均病程（2.35±0.52）年。

納入標準：（1）滿足兒童良性癲癇的診斷標準[5]；（2）入組前發(fā)作頻率≥1 次/月；（3）年齡4～12 歲；（4）伴中央顳區(qū)棘波和ESES；（5）患兒家屬自愿簽訂知情同意書；（6）無吡侖帕奈使用禁忌證；（7）家屬能遵醫(yī)囑要求堅持長期、規(guī)律給患兒用藥。

排除標準：（1）繼發(fā)性癲癇或難治性癲癇；（2）存在急慢性感染、免疫缺陷或血液系統(tǒng)疾??；（3）對左乙拉西坦片中任何成分過敏；（4）伴孤獨癥譜系障礙或注意缺陷多動障礙等共患?。唬?）肝腎功能不全；（6）合并葡萄糖-半乳糖吸收不良或遺傳性半乳糖不耐受；（7）伴有進行性神經系統(tǒng)疾病或占位性病變。

1.2 藥物

左乙拉西坦片由珠海聯邦制藥股份有限公司中山分公司生產，規(guī)格0.25 g/片，產品批號202004032、202 107095；吡侖帕奈片由衛(wèi)材（中國）藥業(yè)有限公司生產，規(guī)格2 mg/片，產品批號200357A、211189A。

1.3 分組和治療方法

按隨機數字表法將所有患者分為對照組和治療組，每組各39 例。其中對照組男22 例，女17 例；體質量20.31～46.85 kg，平均體質量（34.95±8.58）kg；年齡4～12 歲，平均年齡（9.38±1.62）歲；病程8 個月～5 年，平均病程（2.41±0.63）年。治療組男24 例，女15 例；體質量20.17～45.78 kg，平均體質量（34.03.±7.94）kg；年齡4～12 歲，平均年齡（8.92±1.34）歲；病程6 個月～5 年，平均病程（2.23±0.44）年。兩組基線資料相比差異無統(tǒng)計學意義，具有可比性。

每位患兒均接受相同的合理膳食、作息規(guī)律、保證充足的休息時間、避免不良因素等非藥物治療。對照組口服吡侖帕奈片，起始劑量根據患兒體質量計算，體質量＞30 kg 為2 mg/d、20～30 kg 為1 mg/d，睡前吞服，每隔2 周加量1 次，每次加量為1 個起始劑量，直至以4 mg/d 的劑量維持治療。治療組在對照組基礎上口服左乙拉西坦片，起始劑量每次10 mg/kg，2 次/d，每隔2 周加量1 次，每次加量為1 個起始劑量（如第1 次加量后劑量調整為每次20 mg/kg，2 次/d），直至以每次30 mg/kg，2次/d 的劑量維持治療。兩組療程均為6 個月。

1.4 療效判定標準[6]

顯效：治療后，療效指數（N）≥75%；有效：治療后，50%≤N＜75%；改善：治療后，25%≤N＜50%；無效：治療后，N＜25%。

N＝治療前后發(fā)作頻率差值/治療前發(fā)作頻率

總有效率＝（顯效例數＋有效例數＋改善例數）/總例數

1.5 觀察指標

1.5.1 癲癇發(fā)作情況 統(tǒng)計兩組治療前后癲癇發(fā)作頻率（次/月）、持續(xù)時間（次/min）。

1.5.2 國立醫(yī)院癲癇發(fā)作嚴重程度量表（NHS3）評分 共包含意識喪失、摔倒、恢復時間等7 個項目，評分范圍為1～27 分，得分越高則癲癇發(fā)作的程度越嚴重[7]。

1.5.3 腦電圖相關指標 治療前后使用 EEG-1200C 型視頻腦電圖儀（日本光電公司）監(jiān)測患兒24 h 動態(tài)腦電圖，記錄至少一個完整睡眠周期，由描記結果分析受試患兒癇性放電情況，計算兩組癇性放電率。

癇性放電率＝癇性放電例數/總例數

1.5.4 P300 潛伏期、波幅 治療前后運用NDI-092型肌電誘發(fā)電位儀（上海海神醫(yī)療公司）采集試驗患兒P300 成分的波幅和潛伏期，檢查操作均于安靜屏蔽的檢查室內進行，受檢患兒保持注意力集中，在非靶刺激與靶刺激中做出相應的判斷和反應。

1.5.5 血清細胞因子水平 治療前后抽取所有患兒3 mL 空腹肘靜脈血，離心（3 000 r/min，15 min）分離血清，分裝，凍存待測。選用HM-SY96S 型酶標儀（山東恒美科技）檢測血清高遷移率族蛋白B1（HMGB1）、腫瘤壞死因子（TNF）-α、膠質纖維酸性蛋白（GFAP）、γ-氨基丁酸（GABA）水平，試劑盒（酶聯免疫法）均購自杭州艾康生物，操作均按說明書進行。

1.6 不良反應觀察

記錄受試患兒相關不良反應情況。

1.7 統(tǒng)計學分析

2 結果

2.1 兩組臨床療效比較

治療后，治療組總有效率是94.87%，顯著高于對照組的79.49%（P＜0.05），見表1。

表1 兩組臨床療效比較Table 1 Comparison on clinical efficacy between two groups

2.2 兩組患者癲癇發(fā)作頻率、持續(xù)時間和NHS3 評分比較

治療后，兩組癲癇發(fā)作頻率、NHS3 評分均顯著降低，持續(xù)時間均顯著縮短（P＜0.05）；且以治療組降低更顯著（P＜0.05），見表2。

表2 兩組癲癇發(fā)作頻率、持續(xù)時間和NHS3 評分比較（）Table 2 Comparison on seizure frequency,duration and NHS3 score between two groups ()

表2 兩組癲癇發(fā)作頻率、持續(xù)時間和NHS3 評分比較（）Table 2 Comparison on seizure frequency,duration and NHS3 score between two groups ()

與同組治療前比較：*P＜0.05；與對照組治療后比較：▲P＜0.05*P <0.05 vs same group before treatment;▲P <0.05 vs control group after treatment

2.3 兩組癇性放電率和P300 潛伏期、波幅比較

治療后，兩組癇性放電率、P300 潛伏期均顯著縮短，P300 波幅均顯著增加（P＜0.05）；且以治療組改善更顯著（P＜0.05），見表3。

表3 兩組癇性放電率和P300 潛伏期、波幅比較Table 3 Comparison on epileptic discharge rate,P300 latency and amplitude between two groups

2.4 兩組血清HMGB1、TNF-α、GFAP、GABA 水平比較

治療后，兩組血清HMGB1、TNF-α、GFAP 水平均顯著下降，GABA 水平均顯著上升（P＜0.05）；且治療后，治療組血清HMGB1、TNF-α、GFAP、GABA 水平均顯著優(yōu)于對照組（P＜0.05），見表4。

表4 兩組血清HMGB1、TNF-α、GFAP、GABA 水平比較（）Table 4 Comparison on serum HMGB1,TNF-α,GFAP and GABA levels between two groups ()

表4 兩組血清HMGB1、TNF-α、GFAP、GABA 水平比較（）Table 4 Comparison on serum HMGB1,TNF-α,GFAP and GABA levels between two groups ()

與同組治療前比較：*P＜0.05；與對照組治療后比較：▲P＜0.05*P <0.05 vs same group before treatment;▲P <0.05 vs control group after treatment

2.5 兩組不良反應比較

對照組發(fā)生嗜睡2 例，頭暈、易激怒各1 例，不良反應發(fā)生率是10.26%；治療組發(fā)生嗜睡2 例，乏力、易激怒、食欲不振、頭暈各1 例，不良反應發(fā)生率是15.38%，兩組不良反應發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學意義。

3 討論

資料顯示，我國兒童癲癇患病率約0.345%，其中兒童良性癲癇伴中央顳區(qū)棘波占15%～25%，是小兒神經系統(tǒng)常見疾病[8]。該病為多病因疾病，主要是由先天腦發(fā)育畸形、遺傳代謝病、圍產期腦損傷、顱內感染、神經皮膚綜合癥等因素引起神經興奮與抑制障礙，從而導致腦電改變。傳統(tǒng)觀念認為兒童良性癲癇無神經系統(tǒng)異?；蛘J知功能損傷，預后良好，然而發(fā)作間期放電在非快速眼動睡眠期顯著增加，可出現癲癇性電持續(xù)狀態(tài)現象產生多樣化發(fā)作形式，導致高級皮層功能受累引發(fā)神經心理損傷[9]。且兒童處于認知發(fā)育的關鍵時期，癲癇的發(fā)作性與反復性可導致神經遞質異常興奮、缺氧、乳酸中毒等不良反應，損傷神經元及代謝活動，引起神經元脫失、膠質細胞增生、鈣離子超載、海馬結構變化等一系列病理生理變化，并根據癲癇發(fā)作類型、起病年齡、持續(xù)時間、發(fā)作頻率、病程等的不同，對患兒認知、精神心理、社會功能等造成不同程度的不可逆損害，故及時、規(guī)范的治療對改善患兒預后尤為重要。從安全、有效、經濟等方面考慮，口服抗癲癇藥物仍是目前兒童良性癲癇各種治療手段（藥物、外科手術、生酮飲食等）中的主要方法，理想的治療目標是盡可能降低藥物不良反應、抑制癇性放電及達到癲癇完全無發(fā)作、保護認知功能[10]。隨著不同作用機制、耐受性良好的新型抗癲癇藥物的出現，機制互補、療效疊加、無額外不良反應的抗癲癇藥物聯合用藥有助于提高治療指數及改善患兒預后。

吡侖帕奈是第3 代潛在的廣譜抗癲癇藥物，口服吸收快速而完全，主要可通過選擇性拮抗突觸后膜重要的興奮性神經遞質—谷氨酸的受體，抑制興奮性神經遞質活性及癲癇發(fā)作，達到安全有效地治療兒童良性癲癇的目的[11]。左乙拉西坦作為新型作用機制的抗癲癇藥物，其發(fā)揮良好抗癲癇效果的途徑可能包括：①阻滯高電壓激活的N-型鈣離子通道；②解除負性變構劑，通過提高GABA 水平而阻礙神經元回路形成；③結合腦內突觸囊泡蛋白2A，從而直接作用于癲癇活動區(qū)，抑制癇性放電；④維持突觸興奮-抑制功能平衡、抗繼發(fā)的興奮毒性損傷、抗氧化應激等作用，可發(fā)揮一定的神經保護效應[12]。同時本品因可用于癲癇單獨治療、不受其他藥物與食物影響、治療指數高、不良反應輕微等優(yōu)點而成為兒童良性癲癇治療的較佳選擇。李志鵬等[13]研究表明，左乙拉西坦可能通過重塑癲癇相關皮層區(qū)域及丘腦、癥狀（語言、運動、認知等）相關腦區(qū)的灰質結構，對伴中央顳區(qū)棘波的良性癲癇患兒發(fā)揮良好的抗癲癇及抑制神經損傷的作用。同時相關文獻顯示，針對良性癲癇伴中央顳區(qū)棘波患兒給予左乙拉西坦治療相較傳統(tǒng)抗癲癇藥物在提高臨床療效、控制癲癇發(fā)作等方面更具優(yōu)勢，且對患兒P300 潛伏期和智力水平亦有更積極的影響，患兒耐受性較好[14]。另外，有報道指出，癲癇患兒存在一定的認知功能損害，事件相關電位P300 能客觀反映患兒認知功能受損情況，患兒主要表現為P300 潛伏期延長，P300 波幅降低[15]。本研究中，較之對照組（79.49%），治療組總有效率（94.87%）顯著提高；治療后，治療組癲癇發(fā)作頻率、持續(xù)時間、發(fā)作程度（NHS3 評分）均較對照組改善更顯著，且癇性放電率顯著低于對照組，P300 潛伏期顯著短于對照組，P300 波幅顯著大于對照組。同時對照組與治療組不良反應發(fā)生率（10.26%vs15.38%）無明顯差異，且均未見嚴重不良事件。說明左乙拉西坦片聯合吡侖帕奈治療兒童良性癲癇具備良好的有效性與安全性，利于患兒癇性放電及認知功能的改善。

炎癥反應與兒童良性癲癇的發(fā)生發(fā)展密切相關。HMGB1 作為致炎因子網絡的中心環(huán)節(jié)，主要存在于細胞核內，當良性癲癇患兒神經元及神經膠質細胞受損時，HMGB1 被釋放至胞外，并通過激活核轉錄因子-κB 與TNF-α、白細胞介素-6 等促炎因子，促進N-甲基-D-天冬氨酸介導的鈣離子流入胞內，調節(jié)谷氨酸代謝酶表達等途徑，導致神經元過度興奮，誘導癲癇發(fā)作；而腦組織損傷和炎癥反應的加劇，致使HMGB1 進一步釋放，形成惡性循環(huán)，加重患兒病情[16]。TNF-α 為重要的促炎因子，可通過破壞血腦屏障通透性和完整性、促進白細胞浸潤和炎性細胞因子分泌、增強細胞毒活性、促使膠質細胞活化增生、上調相關受體表達來提高神經元興奮性等作用，參與神經元異常放電及良性癲癇的反復發(fā)作[17]。GFAP 是判斷中樞神經發(fā)育狀況的特異性標志物，可維持星形角質細胞的基本形態(tài)，其表達異常增高可導致鉀離子穩(wěn)態(tài)調節(jié)功能紊亂，引起神經元異常興奮，其血清水平高低可反映良性癲癇患兒神經損傷程度[18]。兒童良性癲癇的發(fā)病與大腦皮質化學介質失衡有關，GABA 作為腦內主要抑制性神經遞質，可通過與受體結合產生開放氯離子通道、促使突觸后膜超極化等作用，防止神經元過度興奮，同時其對大腦皮質、丘腦、海馬等部位起著重要調控作用，參與調節(jié)神經系統(tǒng)功能，血中GABA 水平異常下降可促使癲癇發(fā)作及認知功能下降[19]。本研究中，治療后治療組對血清HMGB1、TNF-α、GFAP 水平的降低作用及對血清GABA 水平的升高作用均較對照組更顯著；提示兒童良性癲癇采用左乙拉西坦片聯合吡侖帕奈治療在減輕患兒體內炎癥反應、調節(jié)氨基酸類神經遞質表達方面更具優(yōu)勢。

綜上所述，左乙拉西坦片聯合吡侖帕奈治療兒童良性癲癇有確切療效，在控制患兒癲癇發(fā)作、減少癇性放電、改善認知功能方面均可獲得較為滿意的效果，并可進一步降低血清HMGB1、TNF-α、GFAP 水平及升高血清GABA 水平，且安全性較好，值得臨床推廣應用。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突