任耀亮 馬一萍 李小靜 王新宇

（北京清河醫(yī)院血液科，北京，100192）

老年人群在急性髓系白血病患者群體中屬于高發(fā)群體，具有較高復發(fā)率。根據相關流行病學調查結果顯示，該疾病在白血病中的占比同慢性白血病相比，發(fā)病率相對較高，發(fā)病率約為0.016‰，其發(fā)熱、出血、貧血等臨床癥狀表現(xiàn)均會對急性髓系白血病患者的長期生存率造成嚴重不良影響，且由于患者年齡均相對較大，機體狀態(tài)也相對較差，大多數患者無法耐受高強度化療，在一定程度上會提高早期病死率，整體預后效果也相對較差[1-2]。在既往臨床研究中發(fā)現(xiàn)，單一采用地西他濱治療該疾病雖然具有一定臨床應用價值，但臨床應用安全性并不高，極易誘發(fā)不良反應，嚴重影響患者生存質量[3]。在單一的地西他濱治療方法的基礎上加入維奈克拉后，其實際的臨床治療效果會有所提升，并且在整體用藥安全性方面具有一定的安全保障。本研究旨在探究地西他濱聯(lián)合維奈克拉的臨床應用效果，報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

在2020年3月—2022年3月北京清河醫(yī)院收治的復發(fā)急性髓系白血病患者中選擇50例患者作為研究對象，根據隨機數表法分為對照組及觀察組，每組25例。對照組男18例，女7例；年齡60～78歲，平均年齡（67.89±4.39）歲。觀察組男17例，女8例；年齡62～80歲，平均年齡（67.76±4.46）歲。兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），有可比性。所有患者及家屬均知情同意參與本研究并簽署知情同意書，且本研究已被北京清河醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會批準。

1.2 納入與排除標準

納入標準：①符合《老年急性髓系白血病中西醫(yī)結合診療專家共識》[4]的相關診斷標準；②基于標準化方案展開誘導化療，化療2個療程后，并未達到完全緩解標準；③第一次麻醉誘導后已符合完全緩解標準，但6個月后產生復發(fā)情況或6個月后產生復發(fā)情況并且再次化療臨床療效依舊未改善；④始終存在髓外白血病癥狀。

排除標準：①合并血液感染或其他感染疾病；②存在腎臟功能障礙者；③合并嚴重心肺疾病者；④合并其他類別血液疾病者；⑤病歷資料缺失者。

1.3 方法

對照組單純應用地西他濱。誘導治療：20 mg/m2地西他濱[生產企業(yè)：齊魯制藥（海南）有限公司，國藥準字H20140051，規(guī)格：50 mg/支]與250 mL 0.9%氯化鈉注射液進行混合，在化療開始第1～5天展開靜脈滴注。待病情得到緩解后，繼續(xù)進行4個療程的鞏固治療，28 d為1個療程，鞏固治療與誘導治療相同。

觀察組應用維奈克拉+地西他濱。誘導治療：（1）維奈克拉：第1天開始給予患者100 mg維奈克拉片（生產企業(yè)：愛爾蘭AbbVie Ireland NL B.V，國藥準字HJ20202255，規(guī)格：100 mg×14片），第2天給予患者200 mg維奈克拉片，第3～28天給予患者400 mg維奈克拉片，服用1次/d。（2）地西他濱：與對照組治療方式相同。待病情得到緩解后，繼續(xù)進行4個療程的鞏固治療，28 d為1個療程，直至復發(fā)，鞏固治療與誘導治療相同。兩組經過6個月隨訪后評定其臨床療效。

1.4 觀察指標

臨床療效：以《血液病診斷及療效標準》[5]為依據，男性患者的血紅蛋白≥100 g/L，女性患者的血紅蛋白≥90 g/L并且各項臨床癥狀已消失，紅細胞系及巨核細胞系指標水平處于正常范圍內，外周血不存在白血病細胞，為完全緩解（CR）；各指標最少有一項達到完全緩解標準，骨髓原始粒細胞比例在5%～20%，判定為部分緩解（PR）；經6個月隨訪后，其上述指標沒有達到標準值，即判定為未緩解（NR）?？偱R床療效（緩解率）（ORR）=（CR+PR）例數/總例數×100%。

血常規(guī)指標：分別在治療前后抽取患者靜脈血5 mL，通過血細胞分析儀（生產企業(yè)：優(yōu)利特公司，規(guī)格：URIT-5160）對白細胞計數（WBC）、血小板計數（PLT）、血紅蛋白（HB）水平展開測定。其中WBC參考值為3.5～9.5×109/L； PLT參考值為100～400×109/L； HB參考值：女性：110～150 g/L，男性：120～160 g/L。

不良反應：包括貧血、肺功能受損、肺部感染、骨髓抑制、白細胞減少、惡心嘔吐。不良反應發(fā)生率=（貧血+肺功能受損+肺部感染+骨髓抑制+白細胞減少+惡心嘔吐）例數/總例數×100%。

1.5 統(tǒng)計學分析

采用SPSS 26.0統(tǒng)計學軟件對數據進行處理分析，計數資料用[n（%）]表示，組間比較采用χ2檢驗；計量資料以（±s）表示，組間比較采用t檢驗。P＜0.05表示差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者臨床治療效果比較

相較于對照組，觀察組總緩解率明顯更高，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩組患者臨床治療效果比較 [n（%）]

2.2 兩組患者血常規(guī)指標比較

治療前，兩組患者血常規(guī)指標比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；治療后，兩組HB水平和PLT水平得到一定提升，WBC均有所降低，觀察組HB、PLT水平均高于對照組，而WBC則明顯低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見表2。

表2 兩組患者血常規(guī)指標比較 （±s）

表2 兩組患者血常規(guī)指標比較 （±s）

注：與同組治療前比較，*P＜0.05。

組別例數HB（g/L）WBC（×109/L）PLT（×109/L）治療前治療后治療前治療后治療前治療后對照組2580.44±4.43104.36±5.02*8.49±2.816.72±1.17*76.37±6.5584.26±3.42*觀察組2580.36±4.41108.36±5.21*8.53±2.175.67±1.03*76.38±6.5987.32±3.51*t 0.0642.7640.0563.3680.0053.122 P 0.9490.0080.9550.0020.9960.003

2.3 兩組患者不良反應發(fā)生率比較

對照組不良反應總發(fā)生率為56.00%，觀察組為60.00%，兩組比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），見表3。

表3 兩組患者不良反應發(fā)生率比較 [n（%）]

3 討論

有數據統(tǒng)計，我國白血病自然發(fā)病率介于3/10萬～4/10萬，并呈現(xiàn)出不斷上升趨勢。既往針對白血病的研究中，其發(fā)病機制與病因較為復雜，并且經過大量臨床研究后，該疾病病因研究得到了一定的進展，但從整體角度而言，卻依舊無法完全了解[6-7]。大量文獻資料中顯示，白血病主要的影響因素包括環(huán)境和細胞遺傳物質，兩者相互作用后會增加白血病的發(fā)生風險[8-9]。在長期電離子輻射或者化學物質影響下會出現(xiàn)白血病，或者患者服用了細胞毒性藥物或者受到病毒感染也會誘發(fā)急性髓系白血病，威脅患者生命安全。

經相關研究表明，白血病的臨床癥狀表現(xiàn)和患者的骨髓造血功能發(fā)生損害存在一定的相關性，由于白細胞具有穿滲進入組織的作用，部分臨床癥狀表現(xiàn)也與其特性存在一定聯(lián)系[10]。其中骨髓造血破壞可能誘發(fā)的癥狀為產生青腫、點狀出血、貧血、持續(xù)發(fā)燒且感染經久不愈等；由于血癌細胞滲透到組織內而引起的臨床主要癥狀相對較多，如皮膚產生硬塊、食欲不振、惡心嘔吐、牙齦出血腫脹、關節(jié)疼痛等。急性髓系白血病作為一類造血干細胞的典型惡性克隆性疾病，臨床中在對年輕急性髓系白血病患者展開治療期間主要選擇化療、造血干細胞移植和靶向治療等，部分患者在接受有效治療后可長期生存。但由于急性髓系白血病老年患者臟器儲備功能會隨著年齡的增加而有所降低，且并發(fā)癥相對較多，因此大多數患者無法耐受標準強度化療，且極易產生化療藥物耐藥情況[11-12]。大約有70.00%病情有所緩解患者最終出現(xiàn)復發(fā)情況，并演變成為難治性白血病，治療失敗現(xiàn)象隨之產生，并最終導致患者病死[13]。對于不符合強化化療條件的復發(fā)急性髓系白血病老年患者，臨床中主要選擇地西他濱展開治療，在眾多轉移酶抑制劑中，地西他濱屬于典型特異性抑制劑的一種，通過主動參與DNA甲基化過程，能使甲基化譜式發(fā)揮逆轉作用。并且該藥物在脫氧胞苷激酶磷酸化后能將其轉變成磷酸原，以此來達到和DNA相互作用的效果[14]。另外，地西他濱通過與DNA進行融合后并參與滲透中，能起到抑制DNA合成的效果，以此來達到誘導癌細胞死亡的作用，充分發(fā)揮細胞毒作用。

由于地西他濱可促進白血病細胞分化、衰老、凋亡，從而起到治療腫瘤的效果，因此其被廣泛應用于急性髓系白血病患者治療中。但單獨應用地西他濱具有持續(xù)時間短、反應率低、治療失敗后再治療效果不佳等一系列問題，因此應考慮與其他藥物聯(lián)合應用，提高完全緩解率的同時，提高患者耐受性[15]。維奈克拉屬于一種強效口服Bcl-2選擇性抑制劑，該藥物可與Bcl-2家族蛋白BH3結構域相結合，從而對Bcl-2蛋白的表達產生抑制作用，內源性線粒體凋亡通路得以激活，在一定程度上可加快腫瘤細胞凋亡速度[16]。本研究結果顯示，觀察組總緩解率明顯高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；兩組復發(fā)急性髓系白血病老年患者在進行治療前各血常規(guī)指標對比，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；而在兩組患者治療后，其HB、PLT水平均得到明顯提升并且WBC水平也到了一定的降低，相較于對照組的患者，觀察組HB、PLT水平均更高，WBC水平更低，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；觀察組的不良反應總發(fā)生率高于對照組，但兩組比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），說明維奈克拉與地西他濱聯(lián)合用藥不會增加治療風險，其結果也可能與本研究樣本量較少存在一定關系，需在后續(xù)研究中擴大納入樣本量來驗證其結果。在地西他濱基礎上加入維奈克拉對復發(fā)急性髓系白血病患者展開治療，可在提高患者疾病緩解率的同時，血常規(guī)水平也有所改善，具有一定應用價值[17]。誘導化療作為急性髓系白血病的主要治療手段，通過該方法進行治療后能夠達到完全緩解病情的目的，在得到一定的緩解后，再開始對患者展開鞏固、強化治療，擇期對患者展開干細胞移植治療[18]。即便如此，在對患者展開治療期間，也需要追求個體化，即根據患者個體年齡、病情、身體情況、經濟條件及是否患有其他系統(tǒng)疾病，并與醫(yī)院實際條件以及醫(yī)護人員技術水平相結合，結合患者的具體情況和病情發(fā)展來制訂個性化的治療方案，在制訂期間酌情對方案展開相應調整[19]。老年患者在進行治療并且達到了完全緩解的目的后，該方法能鞏固患者的治療干預效果，確保其能在后續(xù)病情恢復和改善的過程中發(fā)揮出主要治療地位，對急性髓系白血病持續(xù)緩解時間、患者生存率以及復發(fā)時間均具有決定性作用，若并未在患者完全緩解后進一步對患者展開強化及鞏固治療，復發(fā)率幾乎可達到100.00%。除去由于患者經濟條件原因而無法得到更好治療外，目前醫(yī)學水平只能夠治好部分急性髓系白血病患者，而并未治好的患者，部分是由于病情難治，部分則是未獲得規(guī)范化治療，說明應在患者完全緩解后盡快對患者展開強化及鞏固治療，從而延長患者生存時間[20]。

綜上所述，對于復發(fā)急性髓系白血病老年患者而言，維奈克拉與地西他濱聯(lián)合治療后，可以改善患者血常規(guī)，提高患者生活質量，臨床療效顯著，值得臨床應用。