徐剛

髓質(zhì)海綿腎（medullary sponge kidney，MSK）伴腎結(jié)石是一種罕見的先天性腎臟疾病。據(jù)報(bào)道，MSK 全球發(fā)病率約為1/5 000～1/20 000，且通常呈散發(fā)性發(fā)病[1-3]，其特征為腎髓質(zhì)中存在多個(gè)小的囊性間隙，由集合管擴(kuò)張所致，該類囊腫可增大直徑至1～8 mm，影像學(xué)橫斷面檢查呈“海綿狀”，且表現(xiàn)為雙側(cè)發(fā)病[4-6]。目前關(guān)于MSK 的確切發(fā)病機(jī)制尚未完全清楚，但認(rèn)為與影響腎小管和集合管發(fā)育的遺傳因素有關(guān)[7]。MSK的臨床表現(xiàn)是多樣的，可從無癥狀到復(fù)發(fā)性尿路感染（urinary tract infection，UTI）、血尿、腎結(jié)石，甚至腎功能衰竭[8]。MSK 被視為良性疾病，腎結(jié)石是其主要并發(fā)癥之一，可能導(dǎo)致腎盂腎炎、UTI 和終末期腎病（end-stage renal disease，ESRD）。MSK 是雙側(cè)疾病，單側(cè)腎切除可以減少結(jié)石相關(guān)事件發(fā)生，但發(fā)生ESRD和死亡的風(fēng)險(xiǎn)仍然存在[9]。研究表明，對于存在結(jié)石危險(xiǎn)因素的MSK 患者，需使用檸檬酸鉀進(jìn)行預(yù)防性治療；對于無結(jié)石危險(xiǎn)因素的患者，預(yù)后往往較好[8]。本文將從MSK 伴結(jié)石的發(fā)病機(jī)制、流行病學(xué)、臨床表現(xiàn)、診斷、治療以及與其他疾病的聯(lián)系展開作一講座，以期為臨床MSK 伴結(jié)石的診治提供參考。

1 發(fā)病機(jī)制

關(guān)于MSK 的發(fā)病機(jī)制目前尚不清楚，可能與膠質(zhì)細(xì)胞源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（glial cell line-derived neurotrophic factor，GDNF）和受體酪氨酸激酶（rearranged during transfection，RET）突變有關(guān)[2]。GDNF 與RET 在腎發(fā)育中相互作用，如果后腎胚芽沒有適當(dāng)?shù)腉DNF誘導(dǎo)，腎單位的下部則無法生長和分化，可能導(dǎo)致腎臟發(fā)育異常。當(dāng)實(shí)驗(yàn)性敲除GDNF 時(shí)，GDNF 缺失小鼠則表現(xiàn)出腎發(fā)育不全[10]。RET 突變在男性患者中少見，但可導(dǎo)致輸尿管芽生長失敗、腎發(fā)育不全或再生障礙，以及遠(yuǎn)端腎單位發(fā)育異常，進(jìn)而導(dǎo)致囊腫形成，出現(xiàn)腎鈣質(zhì)沉著和遠(yuǎn)端腎小管酸中毒（renal tubular acidosis，RTA）[1]。

2 流行病學(xué)

MSK 伴結(jié)石是一種罕見的先天性腎臟疾病，由于其發(fā)病率隨著診斷方法和人群特征而異，故很難預(yù)測。由于MSK 多呈隱匿性發(fā)病或無癥狀，因此診斷率不高[8,11]。MSK 是含鈣腎結(jié)石復(fù)發(fā)的常見原因之一。研究表明，腎結(jié)石患者中MSK 患病率為12%～20%；而在女性、年齡＜20 歲的反復(fù)鈣結(jié)石患者中，MSK 患病率為20%～30%[2]。文獻(xiàn)報(bào)道，MSK 伴結(jié)石在腎結(jié)石患者中的發(fā)病率為0.5%～20.0%[12-14]。MSK 伴結(jié)石在女性中的發(fā)病率高于男性，男女比為1∶2[15]；且在20～40 歲人群中多見，但也有少數(shù)兒童或老年患者[16-17]。目前關(guān)于MSK 伴結(jié)石的遺傳因素尚不明確，多數(shù)病例被認(rèn)為是散發(fā)性的，而非家族性[7]。但也有一些家族性或遺傳性的MSK 伴結(jié)石的報(bào)道，提示可能存在一些易感基因或突變[8,13]。一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，編碼跨膜蛋白claudin-16 和鈣通道TRPV5 基因突變與MSK 伴結(jié)石的發(fā)生有關(guān)[16]。這些蛋白質(zhì)在調(diào)節(jié)腎小管中鈣、鎂轉(zhuǎn)運(yùn)過程中起著關(guān)鍵作用，其功能障礙可導(dǎo)致腎髓質(zhì)中囊性間隙形成[17]。環(huán)境因素也可能影響MSK 伴結(jié)石的發(fā)生、發(fā)展。一些已知的環(huán)境因素包括高鈉、高草酸鹽、高動物蛋白飲食習(xí)慣和水?dāng)z入量少等，均可增加尿液中成石鹽的濃度和過飽和度，從而促進(jìn)腎結(jié)石的形成[7,12]。此外，一些藥物或化學(xué)物質(zhì)也可能與MSK 伴結(jié)石有關(guān)，如抗生素、利尿劑、維生素C、乙二醇等[8,17]。

3 臨床表現(xiàn)

MSK 伴結(jié)石的臨床表現(xiàn)是多樣的，可從無癥狀到有嚴(yán)重的癥狀[12]，最常見的癥狀是復(fù)發(fā)性UTI，其發(fā)生率高達(dá)50%[8]。UTI 通常由腸道細(xì)菌引起，如大腸桿菌、克雷伯菌、變形桿菌等[17]。UTI 可導(dǎo)致尿頻、尿急、尿痛、腰背部不適等癥狀，并可引起腎盂腎炎、敗血癥等嚴(yán)重并發(fā)癥[8]。血尿是MSK 伴結(jié)石另一種常見臨床表現(xiàn)，其發(fā)生率約為30%[12]。血尿可為鏡下血尿或肉眼血尿，通常與腎結(jié)石或UTI 有關(guān)。血尿可持續(xù)數(shù)小時(shí)至數(shù)天，并可自行消退，亦或需要治療[17]。腎結(jié)石是MSK 最常見的并發(fā)癥之一，其發(fā)生率為60%～80%[8,12]。Fabris 等[16]對MSK 患者的結(jié)石成分進(jìn)行化學(xué)分析，結(jié)果顯示67%為磷酸鈣結(jié)石，33%為草酸鈣結(jié)石。腎結(jié)石可導(dǎo)致劇烈的腰部疼痛或腹部絞痛，并可放射至下腹部或會陰部。

4 診斷

MSK 伴結(jié)石的診斷主要依賴于影像學(xué)檢查，同時(shí)結(jié)合臨床表現(xiàn)和實(shí)驗(yàn)室檢查。由于MSK 伴結(jié)石的癥狀不典型，且與其他腎臟和泌尿系統(tǒng)疾病相似，因此MSK 伴結(jié)石常在偶然的影像學(xué)檢查中發(fā)現(xiàn)，如CT 或超聲。MSK 伴結(jié)石的特征性影像學(xué)表現(xiàn)包括腎髓質(zhì)中存在多個(gè)小的囊性間隙，可見“海綿狀”外觀[17]。腎結(jié)石在影像學(xué)檢查中很容易被發(fā)現(xiàn)。目前尚無單一的影像學(xué)檢查能夠完全診斷MSK 伴結(jié)石，不同的影像學(xué)檢查方法各有優(yōu)缺點(diǎn)：（1）靜脈尿路造影（intravenous urography，IVU）能顯示腎髓質(zhì)中的囊性間隙和腎結(jié)石，還可以評估腎功能和尿路通暢情況，以及是否存在其他泌尿系統(tǒng)異常等情況。IVU 曾被認(rèn)為是診斷MSK 伴結(jié)石的金標(biāo)準(zhǔn)[1,6]，由于對比劑在腎乳頭中聚集，可以觀察到“花束樣”或“刷子樣”的圖像，但也存在輻射劑量高、患者對比劑過敏、不能顯示非鈣化性結(jié)石等缺點(diǎn)。（2）CT 能清楚地顯示腎髓質(zhì)的囊性間隙和結(jié)石，是診斷和監(jiān)測MSK 伴結(jié)石的重要手段[18]。MSK 伴結(jié)石患者的CT 圖像特征是腎小盞附近的錐體乳頭區(qū)有簇狀、密叢狀、放射狀或多發(fā)性粟粒狀結(jié)石，還有一些細(xì)節(jié)表現(xiàn)如“胡椒鹽征”“感染氣體影征”“平行征”“眾星拱月征”等[19]。多層螺旋CT 較普通CT 更清晰，能提供更高分辨率的薄層軸向圖像。研究表明，多探測器CT 是診斷MSK 的有效替代方法之一[18]。在多探測器CT 圖像上，MSK 通常表現(xiàn)為腎乳頭內(nèi)的刷狀條紋和遠(yuǎn)端小管的囊性擴(kuò)張。但CT 檢查也存在輻射劑量較高等缺點(diǎn)。（3）超聲是一種無創(chuàng)、無輻射、價(jià)廉且方便的影像學(xué)檢查方法，能顯示腎髓質(zhì)中的囊性間隙和腎結(jié)石。對于腎乳頭充分鈣化或填充繼發(fā)結(jié)石的患者，B 超圖像仍有其特征性[6]。但超聲的缺點(diǎn)是受操作者技術(shù)水平和患者體型等因素影響較大，且不能顯示尿液中的對比劑[8]。

除了影像學(xué)檢查方法外，MSK 伴結(jié)石患者術(shù)中輸尿管軟鏡下腎乳頭表現(xiàn)也具有特征性表現(xiàn)[20]，如腎乳頭增大、囊性化、腎乳頭破潰以及腎乳頭切開后可見海綿樣組織等，這對于臨床診斷也有一定幫助。

然而，MSK 伴結(jié)石的確診還需要綜合考慮臨床癥狀和實(shí)驗(yàn)室檢查。實(shí)驗(yàn)室檢查涉及尿液分析、尿培養(yǎng)、血生化、血培養(yǎng)等，以評估患者代謝狀況、感染情況、腎功能和酸堿平衡等[2]。實(shí)驗(yàn)室檢查可以發(fā)現(xiàn)一些與MSK 伴結(jié)石有關(guān)的代謝紊亂疾病，如高鈣尿癥、低檸檬酸尿癥、高草酸尿癥、高尿酸尿癥、低鈉尿癥等[21-22]。此外，還應(yīng)與其他可能導(dǎo)致腎鈣質(zhì)沉著和腎結(jié)石的疾病進(jìn)行鑒別診斷，如甲狀旁腺功能亢進(jìn)、腎小管Ⅰ型酸中毒、高蛋白血癥、乳堿綜合征、結(jié)節(jié)病等[5]。

關(guān)于MSK 伴結(jié)石的分型，F(xiàn)orster 等[23]按腎盞及分側(cè)腎受累情況分為4 級：Ⅰ級病變只累及一個(gè)腎臟的單一乳頭；Ⅱ級病變累及雙側(cè)腎臟，但是每一個(gè)腎臟只累及一個(gè)乳頭；Ⅲ級病變累及一個(gè)腎臟的多個(gè)乳頭；Ⅳ級病變累及雙側(cè)腎臟，每個(gè)腎臟至少一個(gè)乳頭。

5 治療

MSK 伴結(jié)石的治療重點(diǎn)是預(yù)防和治療腎結(jié)石，及時(shí)處理相關(guān)并發(fā)癥。目前尚無特效方法可以根治MSK 伴結(jié)石，多數(shù)患者為良性病程，僅予保守治療、定期隨訪和復(fù)查處理。MSK 伴腎結(jié)石的保守治療包括飲食調(diào)整、多飲水、藥物治療。其中飲食調(diào)整包括增加液體攝入量，減少鈉攝入量，限制食用草酸鹽含量高的食物攝入；藥物治療包括使用噻嗪類利尿劑（可減少尿鈣排泄）或枸櫞酸鹽（可增加尿枸櫞酸鹽排泄并降低結(jié)石形成的風(fēng)險(xiǎn)）[24]。

對于大負(fù)荷結(jié)石、導(dǎo)致梗阻的腎結(jié)石或有相關(guān)并發(fā)癥（如腎盂腎炎、腎積水等）的患者，外科干預(yù)是一種重要的治療手段，具體適應(yīng)證可以參考?xì)W洲泌尿外科學(xué)會、美國泌尿外科協(xié)會、加拿大泌尿外科協(xié)會等發(fā)布的泌尿系結(jié)石治療指南[25]。對于腎乳頭內(nèi)結(jié)石導(dǎo)致的反復(fù)腰痛、血尿和UTI 的患者，國內(nèi)外已有較多輸尿管軟鏡碎石術(shù)、經(jīng)皮腎鏡碎石術(shù)的嘗試。有學(xué)者在輸尿管軟鏡下切開受累腎乳頭，然后處理淺表結(jié)石并試圖解除腎乳頭局部梗阻，結(jié)果發(fā)現(xiàn)對癥狀緩解和短期內(nèi)腎功能改善具有一定的效果[20]。然而，目前關(guān)于輸尿管軟鏡下腎乳頭切開術(shù)的適應(yīng)證、切開深度和長期療效仍不明確，需要更多大樣本和前瞻性研究證實(shí)。

UTI 是MSK 伴結(jié)石患者常見的并發(fā)癥之一，臨床上主要采取抗生素和對癥支持治療。抗生素應(yīng)根據(jù)尿培養(yǎng)及藥敏試驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行選擇。對于復(fù)發(fā)性UTI，可考慮長期使用低劑量抗生素預(yù)防或自我給藥的策略。對于嚴(yán)重的UTI，如腎盂腎炎、敗血癥等，需要采取住院治療和靜脈給藥。腎功能不全是MSK 伴結(jié)石患者罕見的并發(fā)癥之一，對于進(jìn)展性腎功能不全，需要采取透析或腎移植治療。

6 與其他疾病的聯(lián)系

MSK 是一種泌尿系統(tǒng)疾病，其結(jié)石形成原因與一些疾病存在關(guān)聯(lián)，如RTA、甲狀旁腺功能亢進(jìn)、原發(fā)性高草酸尿癥[2]。RTA 是指腎臟無法保持體液正常酸堿平衡的一組疾病，可能與腎小管內(nèi)碳酸氫根離子的轉(zhuǎn)運(yùn)缺陷有關(guān)。RTA 有4 種類型，其中第一型RTA（dRTA）與MSK 的發(fā)生最為密切。dRTA 會引起低鉀血癥、低鈣血癥、高氯性代謝性酸中毒等代謝異常。dRTA 的診斷主要依靠尿液pH 值、尿液陰離子間隙和碳酸氫根負(fù)荷試驗(yàn)等。MSK 還可能導(dǎo)致甲狀旁腺功能亢進(jìn)，但具體機(jī)制尚未明確。甲狀旁腺功能亢進(jìn)是指甲狀旁腺分泌過多的甲狀旁腺激素，可導(dǎo)致血鈣升高、骨質(zhì)流失。研究發(fā)現(xiàn)，MSK 患者的甲狀旁腺功能亢進(jìn)可能與RET 基因有關(guān)[26]。MSK 患者由于高鈣尿癥而出現(xiàn)負(fù)鈣平衡，可能導(dǎo)致或加重甲狀旁腺功能亢進(jìn)。但是MSK 是否會引起甲狀旁腺功能亢進(jìn)，還需要更多證據(jù)證實(shí)。原發(fā)性高草酸尿癥是一種罕見的遺傳性代謝紊亂，可導(dǎo)致體內(nèi)產(chǎn)生過多的草酸鹽并形成腎結(jié)石。原發(fā)性高草酸尿癥患者血清和尿液中的草酸鹽水平均明顯升高，使得尿液中的草酸鈣達(dá)到過飽和狀態(tài)并形成結(jié)石。原發(fā)性高草酸尿癥還會引起腎功能不全、腎性骨病、貧血等并發(fā)癥。

7 小結(jié)

MSK 伴結(jié)石是一種罕見的先天性腎髓質(zhì)異常，與腎結(jié)石形成風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)。MSK 伴結(jié)石的發(fā)病機(jī)制被認(rèn)為涉及腎小管發(fā)育和功能缺陷，以及鈣、鎂轉(zhuǎn)運(yùn)異常。MSK 伴結(jié)石可出現(xiàn)多種臨床表現(xiàn)，包括復(fù)發(fā)性UTI、血尿和腎結(jié)石等。MSK 伴結(jié)石通常在影像學(xué)檢查中偶然發(fā)現(xiàn)，治療重點(diǎn)是預(yù)防和治療腎結(jié)石，及時(shí)處理相關(guān)并發(fā)癥。目前關(guān)于MSK 伴結(jié)石的發(fā)病機(jī)制尚未明確，亦無統(tǒng)一的有效治療標(biāo)準(zhǔn)，未來的研究工作應(yīng)側(cè)重于確定MSK 伴結(jié)石的新危險(xiǎn)因素，根據(jù)患者個(gè)體代謝異常情況調(diào)整更有效的治療策略。