呂娜,喬虹

(哈爾濱醫(yī)科大學附屬第二醫(yī)院內(nèi)分泌科,哈爾濱 150081)

當今社會,隨著人們生活水平的提高,糖尿病的患病率逐年上升。根據(jù)美國糖尿病協(xié)會診斷標準,2017年我國大陸糖尿病總患病率已達12.8%[1],其中2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus,T2DM)占90%以上并持續(xù)增長。T2DM主要由代謝紊亂引起,患者一般會依次經(jīng)歷胰島功能抵抗、胰島功能受損、胰島功能衰竭3個階段,尤其第1個階段與癌癥及其他眾多代謝性疾病息息相關。

惡性腫瘤作為一種威脅人們生命健康的疾病,與糖尿病有著千絲萬縷的關系。流行病學研究顯示,與非糖尿病患者相比,糖尿病患者總體癌癥及部分特異性癌癥的發(fā)生風險增加,其中包括結直腸癌(colorectal cancer,CRC)。CRC是我國第二大高發(fā)癌種,其造成的社會負擔非常嚴重,且病因與諸多因素有關,如飲食、環(huán)境、遺傳、運動等。近來,有許多證據(jù)表明糖尿病是CRC發(fā)生的影響因素。研究發(fā)現(xiàn)擁有糖尿病個人史的人群與擁有CRC家族史的人群在50歲之前發(fā)生CRC的風險接近,是正常人的2倍[2]。雖然1型糖尿病(type 1 diabetes mellitus,T1DM)和T2DM均會增加癌癥的發(fā)生風險,但隨著T2DM發(fā)病率的增加,人們更多關注T2DM與癌癥的關系及相關機制。另外,研究表明T2DM患者更易發(fā)生癌癥[3],當然包括CRC在內(nèi)[2]。2010年,Giovannucci等[4]也指出患有糖尿病(主要是T2DM)的人群更易患CRC。因此,研究T2DM與CRC的相關性及潛在機制具有重要意義。

1 T2DM與CRC的相關性

T2DM患者CRC的發(fā)病率顯著升高。Peeters等[5]通過英國臨床實踐研究數(shù)據(jù)鏈,選取300039例T2DM患者及同等例數(shù)且年齡、性別等方面與之均匹配的非T2DM人群進行隨訪,發(fā)現(xiàn)T2DM人群患CRC的風險較非T2DM人群增加了1.3倍,與之前報道的T2DM患者的CRC的相對風險為1.2～1.5倍[6]相一致。Pearson-Stuttard等[7]對29項相關薈萃分析進行歸納總結,發(fā)現(xiàn)T2DM增加CRC的發(fā)生風險,并指出這一關聯(lián)被觀察性證據(jù)有力支持。然而,相較于T2DM,Sona等[8]進行的癌癥亞部位薈萃分析發(fā)現(xiàn)T1DM與CRC無相關性。

反過來,CRC患者是糖尿病高發(fā)的一個群體,尤其是二者共同的危險因素即肥胖所引起的胰島素抵抗不僅在CRC中發(fā)揮著促生長作用,還會引起這類患者血糖發(fā)生異常,最終發(fā)展為T2DM。Singh等[9]發(fā)現(xiàn)在CRC確診后的5年內(nèi),與非CRC患者相比,CRC患者糖尿病的年發(fā)病率增加。而且,CRC術后及晚期患者為了更好地防止復發(fā)和治療,一般會選用糖皮質激素及靶向藥物。糖皮質激素會損害胰島β細胞功能及降低胰島素敏感性,同樣癌癥靶向藥物也會減弱胰島素敏感性,增加胰島素抵抗[10]。

2 T2DM對CRC發(fā)生發(fā)展的影響

有研究表明隨著T2DM患者病程的延長,胰島素分泌下降,CRC的發(fā)生風險無上升趨勢[11,12]。另外,T2DM患者CRC發(fā)生率會有一個高峰時間點或時間段。Hu等[12]分析了T2DM病程長短與癌癥發(fā)生風險的關系,通過統(tǒng)計自患者診斷T2DM開始到第一個癌癥被確診時的糖尿病病程,并將病程劃分為7個時間段,發(fā)現(xiàn)在T2DM前期,癌癥的發(fā)生風險明顯增加,而在T2DM病程達到8年之后,癌癥發(fā)生風險并沒有增加,其中T2DM患者CRC的發(fā)病高峰在8～10年。

此外,T2DM對于CRC的發(fā)展也有一定的影響。Ottaiano等[13]通過研究T2DM與轉移性大腸癌預后的關系,發(fā)現(xiàn)T2DM合并CRC患者較單純CRC患者的淋巴結轉移更明顯,遠處器官累及更多。另外,有研究指出雖然T2DM不增加CRC晚期發(fā)生率和CRC患者的癌癥特異性死亡率,但是會使CRC患者的全因死亡率增加[14],即T2DM合并CRC患者的死亡率高于單純CRC患者,且多死于其他原因。

3 T2DM誘導CRC發(fā)生發(fā)展的潛在機制

T2DM是一種以胰島β細胞功能缺陷為病理生理學特征的代謝性疾病,基本特征包括胰島素抵抗、高胰島素血癥及高血糖等。這些基本特征是T2DM誘導癌癥尤其是結直腸癌發(fā)生發(fā)展的重要機制。其中胰島素抵抗存在于T2DM整個病程,所形成的高胰島素血癥對癌細胞的增殖有很大作用[15]。此外,涉及的潛在機制還可能包括炎癥反應[16]、外源性胰島素[10]等。

3.1 胰島素抵抗

胰島素抵抗在T2DM早期居于主要地位,是指各種原因引起的靶器官或靶組織對葡萄糖攝取和利用率下降,使機體代償性分泌更多的胰島素從而維持血糖穩(wěn)定,是產(chǎn)生內(nèi)源性高胰島素血癥的主要原因。據(jù)報道,胰島素抵抗除了與糖、脂、蛋白質代謝異常有關外,還與胰腺癌、結直腸癌、乳腺癌等癌癥的發(fā)生發(fā)展緊密關聯(lián)。由胰島素抵抗所分泌的過多的胰島素,一方面可直接與癌細胞表面的胰島素受體結合,促進癌細胞的增殖和侵襲;另一方面,可刺激肝臟產(chǎn)生胰島素樣生長因子-1(insulin-like growth factor 1,IGF-1),與癌細胞表面的IGF-1受體結合發(fā)揮促生長的作用。此外,高胰島素血癥可以降低循環(huán)中的胰島素樣生長因子結合球蛋白水平,增加IGF-1的生物可利用度。胰島素可直接和間接發(fā)揮作用,但間接產(chǎn)生的IGF-1的促有絲分裂作用強于胰島素[4]。近年來有體外研究表明,循環(huán)中高水平的胰島素可通過多條信號通路發(fā)揮作用。Lu等[17]發(fā)現(xiàn),經(jīng)胰島素處理,大腸癌細胞上的磷脂酰肌醇-3-激酶/蛋白激酶可磷酸化并激活下游信號雷帕霉素/糖原合成酶激酶3β,促進胰島素抵抗,誘發(fā)大腸癌細胞增殖。此外,絲裂原活化蛋白激酶通路的磷酸化也參與大腸癌細胞的生長。他們還通過聚合酶鏈式反應和明膠酶譜法測定大腸癌細胞分泌的基質金屬蛋白酶-2(matrix metallopeptidase 2,MMP2),得出胰島素處理可使MMP2活性增強、從而有利于大腸癌細胞發(fā)生遷移的結論。

3.2 高血糖

長期存在的胰島素抵抗使胰島β細胞凋亡,機體無法分泌相應的胰島素,最終導致T2DM患者處于高血糖狀態(tài)。Vulcan等[18]發(fā)現(xiàn)在男性中,血糖水平的高低與CRC發(fā)生緊密相關。慢性高血糖會影響機體的能量代謝,引起氧化應激反應,還會造成微觀上DNA的損傷,使正常細胞向惡性細胞轉變。眾所周知,癌細胞即使在有氧條件下,也會優(yōu)先利用糖酵解而非氧化磷酸化來獲取三磷酸腺苷(adenosine triphosphate,ATP)進行生長,即Warburg效應。長期的高血糖環(huán)境對于癌細胞來說是一個良好的培養(yǎng)皿,可以促進癌細胞快速生長與增殖。此外,高血糖會使胰島素和IGF-1表達增多,從而間接促進癌細胞增殖。體外試驗研究表明,高血糖使晚期糖基化終末產(chǎn)物表達增多,促進晚期糖基化終末產(chǎn)物與受體結合進而介導細胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶(extracellular regulated protein kinases, ERK)/特異性蛋白1(specificity protein 1, SP1)/MMP2通路,導致大腸癌細胞的遷移[19]。晚期糖基化終末產(chǎn)物的受體與炎癥反應有一定關系,如可增加白細胞介素-6的表達,而白細胞介素-6對大腸癌的發(fā)生有促進作用[20]。雖然高血糖促進CRC的發(fā)生發(fā)展,但在無胰島素存在的情況下,高血糖一般無法使癌細胞增殖[17],這可能是T1DM與CRC無相關性的重要原因。此外,Giovannucci等[21]發(fā)現(xiàn)相較于高血糖,高胰島素血癥對腫瘤有著更為關鍵性的作用。

3.3 炎癥反應

炎癥是機體對病原體感染和組織損傷后的一種保護性應答反應。正常情況下,在受到外界影響后,機體可產(chǎn)生各種細胞因子使自身仍處于一種相對穩(wěn)定狀態(tài),但若慢性炎癥長期存在,則產(chǎn)生許多炎癥細胞、炎癥介質及因子,如腫瘤浸潤淋巴細胞、腫瘤相關巨噬細胞、C-反應蛋白、腫瘤壞死因子-α、白細胞介素-6等,這些炎癥物質可通過核因子激活的B細胞的κ輕鏈增強通路、信號轉導及轉錄激活因子3通路、活性氧和活性氮通路促進CRC的發(fā)生[22]。此外,慢性炎癥可使T2DM患者的胰島素抵抗及高血糖進一步加重,三者共同形成一個有利于癌細胞生存的環(huán)境。

3.4 外源性胰島素

當T2DM最終發(fā)展至胰島β細胞功能衰竭階段時,需使用胰島素進行治療。外源性胰島素治療對于癌癥的影響目前存在很大爭議。如前所述,在生理學機制上,胰島素具有促生長作用,與其相應受體結合后可激活下游信號通路,發(fā)揮作用。Liu等[23]發(fā)現(xiàn)中效或長效與速效胰島素或胰島素類似物合用后可明顯增加癌癥的風險。而Carstensen等[24]認為使用胰島素后,糖尿病患者CRC的患病率雖然升高,但是低于未用胰島素治療的糖尿病患者,且隨著胰島素使用時間的延長,大腸癌的發(fā)病風險并沒有增高,反而下降,發(fā)病高峰出現(xiàn)在胰島素使用后的1年內(nèi)。這說明外源性胰島素的促生長及促有絲分裂作用可能弱于內(nèi)源性胰島素。此外,關于胰島素治療對IGF-1是否有影響目前尚缺乏大規(guī)模的動物及臨床研究,這有待進一步探索。

3.5 腸道自主神經(jīng)損傷及菌群失調(diào)

T2DM患者往往存在腸道自主神經(jīng)病變,即腸道蠕動減弱,表現(xiàn)為腹脹、便秘,腸道排空時間延長。若食物在腸道內(nèi)儲留時間過長,會產(chǎn)生菌群失調(diào)和有毒代謝物,使腸道內(nèi)環(huán)境發(fā)生變化,腸道黏膜防御屏障變?nèi)?菌群移位,促進炎癥反應的發(fā)生。有研究發(fā)現(xiàn)CRC患者體內(nèi)由細菌產(chǎn)生的脂多糖可使全身的炎癥反應加重,進一步促進癌細胞的生長[25]。因此,腸道菌群紊亂所造成的炎癥反應可能是T2DM患者CRC發(fā)生風險增加的機制之一。此外,腸道黏膜還具有免疫調(diào)節(jié)功能,菌群失調(diào)可能影響機體局部的免疫能力,使癌細胞發(fā)生免疫逃逸,具體涉及到的機制還需進一步探索。

4 其 他

除上文闡述的T2DM作為獨立危險因素誘導CRC發(fā)生發(fā)展的機制外,目前還有一些T2DM與CRC共同危險因素涉及的機制也受到學者們的重視。近年來,人們發(fā)現(xiàn)生物鐘紊亂與T2DM及癌癥的發(fā)生緊密相關。生物鐘是生物體生命活動的一種內(nèi)在節(jié)律性,如飲食行為、睡眠時間、清醒時間等。尤其是輪班工作造成的睡眠時間減少可引起晝夜節(jié)律紊亂,被認為是人類的致癌物。關于睡眠時間減少對機體影響的假說還未完善,但是褪黑激素被抑制這一假說已被提出[26]。褪黑激素主要是由松果體合成的具有晝夜節(jié)律的激素,多于凌晨在循環(huán)中達最高量。人體中,褪黑激素作為調(diào)節(jié)生物鐘激素的一員,對內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)起著重要作用,尤其是血糖控制。褪黑激素不僅可通過與褪黑激素受體結合,促進胰島β細胞分泌胰島素,還可改善靶組織及靶細胞對胰島素的敏感性[27]。有動物實驗研究表明若將褪黑激素受體1敲除,可引起全身胰島素抵抗,進而發(fā)生高血糖[27]。此外,褪黑激素可通過多種機制及通路抑制大腸癌的生長、遷移及侵襲,如癌細胞為了適應生存,通過糖酵解來獲取能量,而褪黑激素可下調(diào)這一途徑中的酶,從而抑制糖酵解,減弱癌細胞的增殖[28]。因此,生物鐘紊亂會造成T2DM與CRC的風險大大增加,在未來我們可通過糾正生物鐘紊亂而達到預防T2DM和CRC發(fā)生的目的。

2020年,代謝相關脂肪性肝病(metabolic associated fatty liver disease,MAFLD)指南的完善,使MAFLD與T2DM和CRC的關系成為爭議的熱點。MAFLD是以胰島素抵抗、代謝功能障礙為主的脂肪肝病,可加重肝臟和全身胰島素抵抗,引發(fā)高血糖。此外,MAFLD可致炎癥反應產(chǎn)生,誘發(fā)活性氧,使癌癥的發(fā)生率增加[29]。Lee等[30]進行了一項納入8933017例患者的隊列研究,結果發(fā)現(xiàn)單純MAFLD患者發(fā)生CRC風險比率很高。因此,MAFLD可能是T2DM和CRC的共同危險因素,其相關機制是進一步深入研究的重點。

綜上,糖尿病與結直腸癌的發(fā)生發(fā)展十分緊密,尤其是T2DM。T2DM可通過胰島素抵抗、高血糖、炎癥反應、外源性胰島素、腸道自主神經(jīng)損傷及菌群失調(diào)等機制誘導癌細胞的發(fā)生和發(fā)展。因此,對T2DM尤其是前期患者要盡可能早期篩查結直腸癌,防止疾病向不可控的方向發(fā)展。此外,生物鐘紊亂與MAFLD的發(fā)現(xiàn),警示我們要有一個健康的生活方式。關于T2DM誘發(fā)結直腸癌的機制復雜多樣,仍有待我們進一步研究。