任亞女，董作亮，羅慧景，張靚男，胡志東

（天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院醫(yī)學(xué)檢驗科，天津 300052）

糖尿?。―M）是因胰島素分泌不足和或胰島素抵抗而導(dǎo)致的一種慢性代謝性疾病，患病率在全球范圍內(nèi)不斷增加，其中2 型糖尿病（T2DM）占DM人群的90%以上。慢性持續(xù)性的高血糖水平極易引起腎臟、眼、心臟和神經(jīng)等組織器官發(fā)生病變，導(dǎo)致各種慢性并發(fā)癥的發(fā)生，常見慢性并發(fā)癥有糖尿病腎臟疾病（DKD）、糖尿病視網(wǎng)膜病變（DR）、糖尿病周圍神經(jīng)病變（DPN）、心血管疾病（CVD）等，是T2DM患者致死致殘的重要原因[1]。

DM 和甲狀腺疾病是內(nèi)分泌代謝疾病中較常見的兩種疾病，二者密切相關(guān)，T2DM 可加重甲狀腺功能異常的患病率，甲狀腺功能異?？蓪?dǎo)致T2DM 患病率升高，即使在甲狀腺功能正常的T2DM 人群中，甲狀腺激素（TH）水平與其患病率也相關(guān)[2-3]，但目前兩者共患病的機制尚未完全闡明?，F(xiàn)有研究顯示TH 和T2DM 慢性并發(fā)癥DKD[4]、DR[5]等發(fā)生可能相關(guān)，但目前有些研究結(jié)論相互矛盾。因TH 水平受到不同標準人群、不同地區(qū)碘攝入狀態(tài)等因素的影響，為進一步證實甲狀腺功能正常的T2DM 患者TH 水平與常見慢性并發(fā)癥的相關(guān)性，本研究以400例甲狀腺功能正常且長期在天津居住的T2DM 患者為研究對象進行分析，為T2DM 慢性并發(fā)癥的臨床診治提供參考依據(jù)。

1 對象與方法

1.1 對象 選取2021 年11 月—2022 年7 月于內(nèi)分泌科住院治療的甲狀腺功能正常的T2DM 患者400 例，其中男性211 例，女性189 例，年齡為20~92 歲，平均（55.15±14.02）歲，DM 病程為0~50.00 年，中位數(shù)為8.00 年。研究對象符合《中國2 型糖尿病防治指南（2020 版）》T2DM 診斷標準[6]，且長期在天津居住。排除標準：妊娠糖尿病、1 型糖尿病及其他類型的DM；腫瘤患者；既往有甲狀腺疾病、下丘腦、垂體及其他內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病者；有急性并發(fā)癥者；感染及嚴重心肝腎功能不全者。根據(jù)是否合并慢性并發(fā)癥，分為T2DM 合并慢性并發(fā)癥組（T2DM+C 組）（261 例）和單純T2DM 組（T2DM 組）（139 例）；根據(jù)合并的慢性并發(fā)癥，分為DKD 組（111 例）、DR 組（129 例）、DPN 組（121 例）和CVD 組（200 例）。

1.1.1 慢性并發(fā)癥的診斷標準 （1）DKD 是在確診T2DM 時或之后，在無尿路感染或其他腎臟疾病的情況下，持續(xù)存在尿白蛋白與肌酐比值（ACR）≥30 mg/g 和（或）估計腎小球濾過率（eGFR）＜90 mL/（min·1.73 m2）[6-7]；（2）DR 是在確診T2DM 時或之后，根據(jù)眼底視網(wǎng)膜成像結(jié)果（存在眼底新生血管、滲血、出血等）來診斷[6]。（3）DPN 臨床診斷標準：①T2DM 確診時或之后出現(xiàn)的周圍神經(jīng)病變；②神經(jīng)肌電圖檢查顯示2 條或以上神經(jīng)傳導(dǎo)速度異常。③排除其他原因?qū)е轮車窠?jīng)病變的疾病[8]。（4）CVD 診斷：在T2DM 確診時或之后出現(xiàn)了冠心病、腦血管疾病和周圍血管疾病等疾病[6]。

1.1.2 甲狀腺功能正常的診斷標準 按照醫(yī)院制定的生物參考區(qū)間進行診斷：游離三碘甲狀腺原氨酸（FT3）2.43~6.01 pmol/L，游離甲狀腺素（FT4）9.01~19.05 pmol/L，促甲狀腺激素（TSH）0.350~4.940 μIU/mL。

1.1.3 血脂異常的判定標準 根據(jù)《中國成人血脂異常防治指南（2016 年修訂版）》診斷標準，膽固醇（TC）≥6.2 mmol/L 或甘油三酯（TG）≥2.3 mmol/L或低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）≥4.1 mmol/L 或高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）≤1.0 mmol/L 診斷為血脂異常[9]。

1.2 資料收集 包括性別、年齡、體重指數(shù)（BMI）、DM 病程、慢性并發(fā)癥、高血壓史等。研究對象禁食8~10 h，于次日清晨抽取肘靜脈血3 mL，3 000 r/min離心10 min，采用雅培i2000SR 化學(xué)發(fā)光法免疫分析儀（美國雅培）及配套試劑檢測血清FT3、FT4、TSH水平，7600 型全自動生化分析儀（日本日立）及配套試劑檢測血清尿酸（URIC）、肌酐（CREA）、尿素（UREA）、TC、TG、HDL-C、LDL-C、ACR 水平，全自動糖化血紅蛋白分析儀G8（日本東曹）及配套試劑檢測糖化血紅蛋白（HbA1c）水平。

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理 采用SPSS 22.0 軟件進行統(tǒng)計學(xué)分析。正態(tài)分布計量資料用±s 表示，非正態(tài)分布計量資料以[M（P25，P75）]表示，兩組間比較采用獨立樣本t 檢驗或Mann-Whitney U 檢驗。計數(shù)資料用n（%）表示，組間比較采用χ2檢驗。二元Logistic 回歸分析T2DM 慢性并發(fā)癥影響因素。受試者工作特征（ROC）曲線分析FT3和DM 病程對T2DM 患者合并DKD、DR、DPN、CVD 風(fēng)險的預(yù)測價值。P<0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 T2DM+C 組和T2DM 組患者的臨床特征及實驗室指標比較 與T2DM 組比，T2DM+C 組FT3（t=7.420，P<0.001）水平明顯降低，高血壓患病率（χ2=14.790，P<0.001）、DM 病程（Z=-6.927，P<0.001）、年齡（t=-7.712，P<0.001）、BMI（t=-2.104，P=0.036）、UREA（t=-2.423，P=0.016）、ACR（Z=-6.935，P<0.001）水平明顯升高。

2.2 合并不同慢性并發(fā)癥組與T2DM 組患者臨床特征比較 與T2DM 組比，DKD 組高血壓患病率、吸煙率、年齡、BMI、DM 病程明顯升高；DR 組高血壓患病率、年齡、BMI、DM 病程明顯升高；DPN 組血脂異常率明顯降低，高血壓患病率、年齡、DM 病程明顯升高；CVD 組高血壓患病率、年齡、DM 病程明顯升高（P<0.05），見表1。

表1 不同慢性并發(fā)癥組和T2DM 組臨床特征比較[n（ %），M（ P25，P75），±s]Tab 1 Comparison of clinical features between different chronic complication groups and T2DM group[n（ %），M（ P25，P75），±s]

表1 不同慢性并發(fā)癥組和T2DM 組臨床特征比較[n（ %），M（ P25，P75），±s]Tab 1 Comparison of clinical features between different chronic complication groups and T2DM group[n（ %），M（ P25，P75），±s]

注：DM 病程：糖尿病病程；DKD：糖尿病腎臟疾??；DR：糖尿病視網(wǎng)膜病變；DPN：糖尿病周圍神經(jīng)病變；CVD：心血管疾病；BMI：體重指數(shù)

指標 T2DM 組（n=139） DKD 組（n=111） DR 組（n=129） DPN 組（n=121） CVD 組（n=200）男性 88（63.31）） 69（62.16） 64（49.61） 59（48.76） 108（54.00）高血壓 46（33.09） 67（60.36） 62（48.06） 77（57.85） 127（63.36）家族史 73（52.52） 57（51.35） 65（50.39） 61（50.41） 102（51.00）吸煙史 43（30.93） 52（46.85） 52（40.31） 31（25.62） 75（37.50）飲酒史 52（37.41） 44（39.64） 36（27.91） 28（23.14） 56（28.00）血脂異常 106（76.25） 76（68.47） 83（64.34） 74（61.16） 127（63.50）年齡（歲） 46.64±13.16 59.10±14.33 57.65±11.26 61.61±10.58 62.16±11.06 BMI（kg/m2） 26.41±3.96 28.14±4.14 27.66±3.92 27.11±3.66 27.30±3.54 DM 病程（年） 2.00（0.00，8.00） 12.50（5.00，17.75） 14.00（5.00，20.00） 14.50（10.00，20.00） 13.00（6.00，18.00）

2.3 合并不同慢性并發(fā)癥組與T2DM 組患者實驗室指標比較 與T2DM 組比，DKD 組FT3水平明顯降低，UREA、CREA、ACR 水平明顯升高；DR 組FT3水平明顯降低，ACR 水平明顯升高；DPN 組FT3水平明顯降低，UREA、ACR 水平明顯升高；CVD 組FT3、FT4水平明顯降低，UREA、CREA、ACR 水平明顯升高（均P<0.05），見表2~5。

表2 DKD 組和T2DM 組患者實驗室指標比較[M（ P25，P75），±s]Tab 2 Comparison of laboratory data between DKD group and T2DM group[M（ P25，P75），±s]

表2 DKD 組和T2DM 組患者實驗室指標比較[M（ P25，P75），±s]Tab 2 Comparison of laboratory data between DKD group and T2DM group[M（ P25，P75），±s]

注：DKD：糖尿病腎臟疾??；TSH：促甲狀腺激素；URIC：尿酸；CREA：肌酐；UREA：尿素；ACR：尿白蛋白與肌酐比值；FT3：游離三碘甲狀腺原氨酸；FT4：游離甲狀腺素；HbAlc：糖化血紅蛋白

組別 例數(shù) FT3（pmol/L） FT4（pmol/L）TSH（μIU/mL） HbA1c（%） UREA（mmol/L）URIC（mmol/L） CREA（mmol/L） ACR（mg/g）T2DM 組139 4.38±0.48 13.18±1.55 1.75±0.90 9.01±2.22 5.20±1.67 326.11±79.42 57.28±14.68 10.60（6.25，15.15）DKD 組 111 3.85±0.57 12.91±1.30 1.79±0.80 9.15±2.11 6.14±1.84 337.28±88.34 66.72±25.13 79.30（37.35，257.78）t/Z 6.243 1.148 -0.304 -0.400 -3.281 -0.823 -2.901 -9.473 P<0.001 0.253 0.762 0.690 0.001 0.412 0.004 <0.001

表3 DR 組和T2DM 組患者實驗室指標比較[M（ P25，P75），±s]Tab 3 Comparison of laboratory data between DR group and T2DM group[M（ P25，P75），±s]

表3 DR 組和T2DM 組患者實驗室指標比較[M（ P25，P75），±s]Tab 3 Comparison of laboratory data between DR group and T2DM group[M（ P25，P75），±s]

注：DR：糖尿病視網(wǎng)膜病變；TSH：促甲狀腺激素；URIC：尿酸；CREA：肌酐；UREA：尿素；ACR：尿白蛋白與肌酐比值；FT3：游離三碘甲狀腺原氨酸；FT4：游離甲狀腺素；HbAlc：糖化血紅蛋白

組別 例數(shù) FT3（pmol/L） FT4（pmol/L）TSH（μIU/mL） HbA1c（%） UREA（mmol/L）URIC（mmol/L） CREA（mmol/L） ACR（mg/g）T2DM 組 139 4.38±0.48 13.18±1.55 1.75±0.90 9.01±2.22 5.20±1.67 326.11±79.42 57.28±14.68 10.60（6.25，15.15）DR 組 129 3.91±0.51 12.89±1.41 1.60±0.82 8.96±2.02 5.68±1.76 298.63±76.97 60.25±24.08 26.40（9.90，76.00）t/Z 6.083 1.246 1.165 0.158 -1.778 2.247 -0.962 -4.920 P<0.001 0.215 0.246 0.875 0.077 0.056 0.338 <0.001

表4 DPN 組和T2DM 組患者實驗室指標比較[M（ P25，P75），±s]Tab 4 Comparison of laboratory data between DPN group and T2DM group[M（ P25，P75），±s]

表4 DPN 組和T2DM 組患者實驗室指標比較[M（ P25，P75），±s]Tab 4 Comparison of laboratory data between DPN group and T2DM group[M（ P25，P75），±s]

注：DPN：糖尿病周圍神經(jīng)病變；TSH：促甲狀腺激素；URIC：尿酸；CREA：肌酐；UREA：尿素；ACR：尿白蛋白與肌酐比值；FT3：游離三碘甲狀腺原氨酸；FT4：游離甲狀腺素；HbAlc：糖化血紅蛋白

組別 例數(shù) FT3（pmol/L） FT4（pmol/L）TSH（μIU/mL） HbA1c（%） UREA（mmol/L）URIC（mmol/L） CREA（mmol/L） ACR（mg/g）T2DM 組 139 4.38±0.48 13.18±1.55 1.75±0.90 9.01±2.22 5.20±1.67 326.11±79.42 57.28±14.68 10.60（6.25，15.15）DPN 組 121 3.81±0.54 12.78±1.29 1.67±0.85 8.40±2.07 5.79±1.53 307.18±82.00 59.22±17.23 25.80（9.98，66.35）t/Z 7.079 1.756 0.558 1.781 -2.302 1.477 -0.764 -5.100 P<0.001 0.081 0.578 0.077 0.023 0.142 0.446 <0.001

表5 CVD 組和T2DM 組患者實驗室指標比較[M（ P25，P75），±s]Tab 5 Comparison of laboratory data between CVD group and T2DM group[M（ P25，P75），±s]

表5 CVD 組和T2DM 組患者實驗室指標比較[M（ P25，P75），±s]Tab 5 Comparison of laboratory data between CVD group and T2DM group[M（ P25，P75），±s]

注：CVD：心血管疾病；TSH：促甲狀腺激素；URIC：尿酸；CREA：肌酐；UREA：尿素；ACR：尿白蛋白與肌酐比值；FT3：游離三碘甲狀腺原氨酸；FT4：游離甲狀腺素；HbAlc：糖化血紅蛋白

組別 例數(shù) FT3（pmol/L） FT4（pmol/L）TSH（μIU/mL） HbA1c（%） UREA（mmol/L）URIC（mmol/L） CREA（mmol/L） ACR（mg/g）T2DM 組 139 4.38±0.48 13.18±1.55 1.75±0.90 9.01±2.22 5.20±1.67 326.11±79.42 57.28±14.68 10.60（6.25，15.15）CVD 組 200 3.84±0.48 12.78±1.30 1.73±0.82 8.67±2.01 5.85±1.65 307.29±83.60 62.74±20.56 28.30（12.90，91.15）t/Z 8.060 2.033 0.172 1.173 -2.813 1.648 -2.121 -6.810 P<0.001 0.043 0.864 0.242 0.005 0.101 0.035 <0.001

2.4 T2DM 慢性并發(fā)癥的影響因素二元Logistic 回歸分析 分別以是否合并DKD、DR、DPN、CVD 作為因變量，將單因素分析中有統(tǒng)計意義的變量作為自變量納入二元Logistic 回歸分析，結(jié)果顯示，F(xiàn)T3降低、ACR 升高及DM 病程增加與T2DM 患者發(fā)生DKD、DR、CVD 高風(fēng)險相關(guān)；FT3降低、ACR 升高、DM 病程增加及高血壓患病率升高與T2DM 患者發(fā)生DPN 高風(fēng)險相關(guān)（P<0.05），見表6。

表6 Logistic 回歸分析T2DM 不同慢性并發(fā)癥的影響因素Tab 6 Logistic regression analysis of the factors affecting different chronic complications of T2DM

2.5 ROC 曲線評估FT3和DM 病程預(yù)測T2DM 慢性并發(fā)癥的患病風(fēng)險 FT3對發(fā)生DKD、DR、DPN、CVD 風(fēng)險預(yù)測：曲線下面積（AUC）依次為0.756、0.746、0.785 及0.783，有預(yù)測價值（P<0.05）；DM 病程對發(fā)生DKD、DR、DPN、CVD 風(fēng)險預(yù)測：AUC 依次為0.772、0.800、0.857 及0.806，有預(yù)測價值（P<0.05）；FT3與DM 病程二者聯(lián)合對發(fā)生DKD、DR、DPN、CVD 風(fēng)險預(yù)測：AUC 依次為0.818、0.830、0.880 及0.855，有預(yù)測價值（P<0.05），見圖1、表7。

圖1 ROC 曲線評估FT3、DM 病程及二者聯(lián)合預(yù)測T2DM 發(fā)生不同慢性并發(fā)癥的患病風(fēng)險Fig 1 ROC curves of FT3，duration of DM and their combined prediction of different chronic complications in T2DM

表7 T2DM 慢性并發(fā)癥危險因素的ROC 分析Tab 7 ROC analysis of risk factors for chronic complications of T2DM

3 討論

DKD 是慢性持續(xù)性高血糖水平導(dǎo)致腎臟結(jié)構(gòu)和功能出現(xiàn)損傷而導(dǎo)致的一種慢性腎臟疾病，是DM 死亡率顯著升高的重要病因。有研究發(fā)現(xiàn)甲狀腺功能正常的T2DM 患者，F(xiàn)T3水平與T2DM 患者DKD 的患病率呈負相關(guān)[4]。本研究也發(fā)現(xiàn)FT3可以預(yù)測T2DM 患者DKD 的患病風(fēng)險，AUC 為0.756，敏感度為72.9%，特異度為66.2%。腎臟和甲狀腺功能之間的關(guān)系越來越多的被了解，TH 可直接影響腎臟的發(fā)育、血流動力學(xué)、腎小球濾過率及Na+-H+穩(wěn)態(tài)等[10]，腎病綜合征[11]、慢性腎臟疾病[12]及急性腎損傷[13]等腎臟疾病患者中均出現(xiàn)T3水平的降低，在前瞻性研究中發(fā)現(xiàn)，左旋甲狀腺素（LT4）治療DKD時，可以顯著降低尿白蛋白排泄率[14]。高脂血癥和高血壓是DKD 患病的危險因素[6]。低TH 水平時，TC逆轉(zhuǎn)運功能和TG 代謝能力減弱[15]。高血壓患者易出現(xiàn)微血管損傷，導(dǎo)致外周T4脫碘途徑發(fā)生改變，F(xiàn)T3生成減少[16]。有學(xué)者提出T3水平的降低并非是甲狀腺功能發(fā)生了改變，而是外周T4代謝紊亂或結(jié)合蛋白合成發(fā)生改變，腎臟疾病的危險因素能夠干擾T4合成T3的正常過程（低FT3）[10]，這也解釋了為什么甲狀腺功能正常的DKD 患者FT3水平在正常范圍內(nèi)偏低。

DR 是由微血管病變及微循環(huán)障礙引起眼底發(fā)生特異性的改變而導(dǎo)致的一種疾病，其主要的危險因素有高血糖、高血壓和高脂血癥等。甲狀腺功能正常的T2DM 患者FT3水平降低與DR 患病率顯著相關(guān)[5]，本研究也得出相同結(jié)論，且FT3預(yù)測T2DM患者DR 患病風(fēng)險AUC 為0.746，敏感度為72.9%，特異度為69.6%。有學(xué)者推測T3能通過影響血管平滑肌的松弛度從而引起內(nèi)皮功能障礙，而內(nèi)皮功能障礙與DR 疾病的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)[17]。

DPN 在病程超過10 年的DM 患者中患病率高[18]，本研究中病程超過10 年的T2DM 患者DPN 患病率為55.68%，病程低于10 年患病率為15.92%，其確切發(fā)病機制尚不完全清楚，推測可能是代謝紊亂、氧化應(yīng)激和內(nèi)皮功能障礙等多因素共同作用的結(jié)果。本研究中DPN 組FT3水平低于T2DM 組，與鄧波等[19]研究結(jié)論一致，ROC 曲線評估FT3預(yù)測DPN的患病風(fēng)險，AUC 為0.785，敏感度為73.4%，特異度為74.3%，表明在T2DM 患者中，F(xiàn)T3對于DPN的患病風(fēng)險有一定的預(yù)測價值，可能是TH 水平和周圍神經(jīng)的再生有關(guān)系[20]，在TH 替代治療甲狀腺功能減退患者過程中，可明顯改善患者的神經(jīng)病變，促進神經(jīng)組織的再生[21]。

DM 患者發(fā)生CVD 的風(fēng)險比普通人群提高2~4 倍，DM、高血壓和高脂血癥等均是CVD 的獨立危險因素。上面已提及到TH 與高脂血癥和高血壓之間的關(guān)系。除此以外，心血管系統(tǒng)也是TH 腎前作用過程中重要的作用靶點，通過增強心肌收縮力，上調(diào)β-腎上腺素能受體結(jié)合位點的數(shù)量及提高心率等途徑對外周血管和心臟產(chǎn)生影響[22]。本研究ROC曲線評估FT3預(yù)測CVD 的患病風(fēng)險，AUC 為0.783，敏感度為71.1%，特異度為76.3%，表明FT3對于CVD 的患病風(fēng)險有一定的預(yù)測價值。

本研究未發(fā)現(xiàn)T2DM 慢性并發(fā)癥與TSH 和FT4水平之間的相關(guān)性，可能是因為TH 作用主要通過FT3與受體結(jié)合來調(diào)節(jié)靶基因的轉(zhuǎn)錄和蛋白的表達，甲狀腺功能正常時，T2DM 患者體內(nèi)FT3首先受到影響。目前國內(nèi)外對于TH 水平與T2DM 慢性并發(fā)癥的關(guān)系尚缺乏統(tǒng)一認識，這可能與納入試驗對象的標準、種族和碘攝入狀態(tài)等差異有關(guān)。同時，本研究為橫斷面研究，無法確定TH 水平與T2DM 慢性并發(fā)癥風(fēng)險升高的因果關(guān)系，進一步多中心和不同區(qū)域大群體的前瞻性研究可能會給出更明確的結(jié)果。

DM 病程是T2DM 合并慢性并發(fā)癥重要的危險因素之一，病程越長，合并慢性并發(fā)癥的風(fēng)險越高，所以盡早診斷、盡早控制DM 的發(fā)生、發(fā)展非常重要。綜上所述，甲狀腺功能正常的T2DM 慢性并發(fā)癥患者FT3水平在正常范圍內(nèi)降低，F(xiàn)T3單獨預(yù)測T2DM 慢性并發(fā)癥的發(fā)生有一定的應(yīng)用價值，與DM 病程聯(lián)合預(yù)測效果更佳。