黃 蘭，蔡 寧，李金燕

（梧州市工人醫(yī)院血液內(nèi)科，廣西 梧州 543000）

地中海貧血（簡稱地貧）是指由于染色體基因缺陷導(dǎo)致珠蛋白鏈合成障礙的溶血性貧血，根據(jù)受累基因可分為α 和β 地貧，輸血依賴型β 地貧需要持續(xù)性、反復(fù)性輸血來維持生命。雖然通過長期輸注紅細(xì)胞能夠維持輸血依賴型β 地貧患者生命，但長期輸血后易導(dǎo)致β 珠蛋白鏈減少或缺失造成了過量的α 珠蛋白鏈沉淀在紅細(xì)胞中，表現(xiàn)出溶血性貧血、鐵過載現(xiàn)象，當(dāng)出現(xiàn)鐵過載后，可能出現(xiàn)心功能、肝功能衰竭，對患者生活質(zhì)量和生命安全造成嚴(yán)重威脅[1-2]。因此，尋找一種有效的治療方法延長患者輸血間隔甚至脫離輸血成為臨床亟待解決的問題。隨著近年來對鐵過載、鐵代謝在機(jī)體的深入研究，發(fā)現(xiàn)沙利度胺可提高地貧患者的血紅蛋白（Hb）水平，在改善組織缺血缺氧狀態(tài)方面有良好效果[3]。且本課題組前期的研究也顯示沙利度胺可作為一種血紅蛋白F（HbF）誘導(dǎo)劑，有利于增加HbF 的合成，對治療β 地貧有良好療效。因此，本研究旨在觀察沙利度胺聯(lián)合輸血治療對輸血依賴型β 地貧的應(yīng)用效果，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2018 年1 月至2021 年6 月期間梧州市工人醫(yī)院收治的40 例輸血依賴型β 地貧患者，以隨機(jī)數(shù)字表法分為兩組，各20 例。對照組患者中男性8 例，女性12 例；年齡21～31 歲，平均（26.35±2.43）歲。研究組患者中男性9 例，女性11 例；年齡21～32 歲，平均（26.55±2.48）歲。兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），組間可比。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合《重型β地中海貧血的診斷和治療指南》[4]中輸血依賴型β 地貧的診斷標(biāo)準(zhǔn)，并經(jīng)基因檢測及臨床嚴(yán)重程度診斷為輸血依賴型β 地貧患者；在出生后3～6 個(gè)月開始發(fā)病，臨床表現(xiàn)為嚴(yán)重的貧血，不輸血時(shí)Hb＜60 g/L。排除標(biāo)準(zhǔn)：近3 個(gè)月內(nèi)有使用過影響Hb 水平藥物；合并嚴(yán)重的心、肝、腎、腦等嚴(yán)重原發(fā)性疾病；精神障礙、有動(dòng)靜脈血栓病史；對本研究所用藥物成分過敏。本研究經(jīng)院內(nèi)醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有患者均簽署知情同意書。

1.2 治療方法對照組患者采用常規(guī)輸血治療，每次輸注紅細(xì)胞0.5 U/10 kg 體質(zhì)量，輸血時(shí)間3～4 h，1 次/2～3 周；患者輸血前Hb 為50～60 g/L，維持輸血后Hb 90～100 g/L，持續(xù)輸血時(shí)間12 個(gè)月。研究組患者在對照組的基礎(chǔ)上加用沙利度胺片（常州制藥廠有限公司，國藥準(zhǔn)字H32026129，規(guī)格：25 mg/片）口服治療，100 mg/次，1 次/d，于每晚入睡前服用。研究組患者輸血治療2 個(gè)月后不再進(jìn)行輸血治療，僅規(guī)律口服沙利度胺治療，治療時(shí)間均為12 個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo)①血常規(guī)與鐵代謝指標(biāo)。取治療前后患者清晨空腹靜脈血5 mL 置于乙二胺四乙酸（EDTA）抗凝管，經(jīng)3 500 r/min 轉(zhuǎn)速離心5 min，取血清，采用比色法檢測Hb 及血清鐵（SI）水平；應(yīng)用放射免疫雙抗原法檢測血清鐵蛋白（SF）濃度。②肝、腎功能指標(biāo)。血液采集及血清分離方法均同①，采用多通道分析儀（上海艾研生物科技有限公司，型號：PTC-200）檢測丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST），使用免疫比濁法檢測血清肌酐（Cr）、尿酸（UA）。③Hb 電泳分析。血液采集方法均同①，經(jīng)全自動(dòng)毛細(xì)管電泳儀（法國sebia公司，型號：Capillarys2 Flex piercing）分析，檢測成分包括HbF 和血紅蛋白A2（HbA2）；HbF 成人正常參考值≤2.0%，HbA2成人正常參考值為2.5%～3.5%。④輸血間隔和輸血量。比較兩組患者輸血間隔和輸血量。⑤紅細(xì)胞壽命。通過一氧化碳（CO）呼氣試驗(yàn)測定，紅細(xì)胞壽命（d）=Hb 濃度（g/L）×1.38/呼氣內(nèi)源性CO 濃度（ppm）。⑥不良反應(yīng)。統(tǒng)計(jì)兩組患者眩暈、便秘、大便次數(shù)減少、腹痛等發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 23.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件分析數(shù)據(jù)，計(jì)量資料均經(jīng)K-S 法檢驗(yàn)證實(shí)符合正態(tài)分布且方差齊，以()表示，行t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以[ 例(%)]表示，行χ2檢驗(yàn)。以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者血常規(guī)、鐵代謝指標(biāo)比較與治療前比，治療后兩組患者Hb 水平升高，血清SF、SI 水平均降低，且研究組上述指標(biāo)變化幅度更大，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），見表1。

表1 兩組患者血常規(guī)、鐵代謝指標(biāo)比較()

表1 兩組患者血常規(guī)、鐵代謝指標(biāo)比較()

注：與治療前比，*P＜0.05。Hb：血紅蛋白；SF：鐵蛋白；SI：血清鐵。

2.2 兩組患者肝、腎功能指標(biāo)比較與治療前比，治療后研究組患者AST、UA 指標(biāo)顯著下降，且顯著低于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）；對照組患者AST、UA，以及兩組患者的ALT、Cr 水平組間與組內(nèi)比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05），見表2。

表2 兩組患者肝、腎功能指標(biāo)比較()

表2 兩組患者肝、腎功能指標(biāo)比較()

注：與治療前比，*P＜0.05。ALT：丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶；AST：天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶；Cr：肌酐；UA：尿酸。

2.3 兩組患者HbF、HbA2電泳比較與治療前比，治療后兩組患者HbF 水平升高，HbA2含量降低，且研究組上述指標(biāo)變化幅度更大，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），見表3。

表3 兩組患者HbF、HbA2 電泳比較()

表3 兩組患者HbF、HbA2 電泳比較()

注：與治療前比，*P＜0.05。HbF：血紅蛋白F；HbA2：血紅蛋白A2。

2.4 兩組患者輸血間隔和輸血量比較研究組患者平均輸血間隔（20.50±3.42）d，顯著長于對照組（15.25±3.51）d；研究組患者單次平均輸血量（2.67±0.58）U，顯著少于對照組（3.58±0.69）U，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均t=4.791、4.515，均P＜0.05）。

2.5 兩組患者紅細(xì)胞壽命及不良反應(yīng)發(fā)生情況比較研究組患者紅細(xì)胞壽命（17.35±3.49）d，顯著長于對照組（14.65±2.85）d，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=2.680，P＜0.05）。治療期間對照組患者出現(xiàn)眩暈、便秘、大便次數(shù)減少、腹痛各1 例，不良反應(yīng)總發(fā)生率為20%（4/20）；研究組患者發(fā)生眩暈1 例，腹痛2 例，不良反應(yīng)發(fā)生率為15.00%（3/20），兩組患者調(diào)整飲食和休息后逐漸恢復(fù)正常，兩組不良反應(yīng)總發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.000，P＞0.05）。

3 討論

輸血依賴型β 地貧是由于β-株蛋白發(fā)生基因突變而導(dǎo)致的嚴(yán)重性貧血，目前主要依靠定期、高量輸血治療，并長期規(guī)范性使用鐵螯合劑。長時(shí)間輸血非常容易引發(fā)消化道不良反應(yīng)，加重患者病情。研究表明，輸血依賴型β 地貧患者出現(xiàn)鐵代謝障礙時(shí)，其肝、腎功能會(huì)出現(xiàn)同步性異?；瘧?yīng)答[5]，推測輸血依賴型β 地貧患者鐵代謝與肝、腎功能可能存在一定關(guān)聯(lián)。

沙利度胺是一種免疫調(diào)節(jié)藥物，具有抗血管生成的特性，既往有研究證實(shí)其能夠誘導(dǎo)γ 球蛋白基因的表達(dá)和促進(jìn)紅系前體細(xì)胞增殖；持續(xù)應(yīng)用沙利度胺能夠促進(jìn)紅細(xì)胞的生成，有改善和糾正貧血的作用，減少對輸血的依賴，對治療β 地貧有良好療效。血常規(guī)檢測能夠判斷患者貧血的嚴(yán)重程度，在輸血依賴型β 地貧患者中，Hb 含量降低是主要的血液學(xué)特征[6]。本研究中，治療后研究組患者Hb 含量高于對照組，說明聯(lián)合應(yīng)用沙利度胺能夠有效提高輸血依賴型β 地貧患者體內(nèi)的Hb 水平。鐵代謝指標(biāo)中，SI 能直接反映出機(jī)體鐵負(fù)荷情況，SF 指標(biāo)是機(jī)體內(nèi)鐵貯存狀態(tài)的敏感因素，也是反映體內(nèi)是否存在鐵過載或鐵缺乏的指標(biāo)，SF 指標(biāo)水平會(huì)隨著患者年齡的增長、輸血量增加而升高。輸血依賴型β 地貧患者的鐵代謝主要受輸血影響，由于反復(fù)的輸血治療，進(jìn)入體內(nèi)的紅細(xì)胞被吞噬后產(chǎn)生了大量的鐵，造成鐵過載，引起肝、腎等多個(gè)器官損傷[7]。本研究中，治療后研究組患者SF、SI 水平低于對照組，說明沙利度胺能夠改善輸血依賴型β 地貧患者鐵沉積情況。原因可能是，服用沙利度胺后增加了促紅細(xì)胞生成素的含量，降低了鐵調(diào)素水平，使得轉(zhuǎn)鐵蛋白受體和紅細(xì)胞生成素受體被激活，改善了貧血患者的鐵代謝情況。

本研究中，兩組患者在肝腎功能方面的分析結(jié)果顯示，與治療前比，治療后研究組患者AST、UA 指標(biāo)顯著下降，且顯著低于對照組；對照組患者AST、UA，以及兩組患者的ALT、Cr 水平組間與組內(nèi)比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，原因可能是，聯(lián)合應(yīng)用沙利度胺后患者輸血量減少、輸血間隔的延長，也在一定程度上減輕輸血繼發(fā)的鐵過載，并有效降低肝臟、腎臟鐵負(fù)荷情況。慢性貧血患者鐵過載是腎功能損傷的主要機(jī)制，沙利度胺可能是通過抑制炎癥反應(yīng)來降低腎毒性，對于地貧患者而言，沙利度胺能夠保護(hù)腎臟、延緩腎功能惡化[8]。本研究經(jīng)電泳分析發(fā)現(xiàn)，治療后研究組患者HbF 水平較對照組升高，HbA2含量下降。提示沙利度胺對提高輸血依賴型β 地貧患者的Hb 水平有顯著效果，且能長時(shí)間維持在較高水平。沙利度胺可能通過氧自由基（ROS）途徑誘導(dǎo)HbF 產(chǎn)生，從而刺激患者紅細(xì)胞生成，改善貧血狀態(tài)，使得HbF 維持在較高水平，還可能與沙利度胺增強(qiáng)GATA-1 和EKLF 基因的表達(dá)，誘導(dǎo)成人前體紅細(xì)胞γ 基因的開放有關(guān)[9-10]。

另外，本研究中研究組平均輸血間隔長于對照組，單次平均輸血量少于對照組。對照組患者每月需花費(fèi)更多時(shí)間和金錢住院輸血治療；研究組患者加用沙利度胺治療后，延長了輸血依賴型β地貧患者的間隔輸血時(shí)間，且不影響單次輸血量，從而降低了輸血需求。治療后，研究組患者紅細(xì)胞壽命明顯延長，且治療期間兩組患者未見明顯血液毒性等不良反應(yīng)，研究組患者未因不良反應(yīng)而調(diào)整用藥劑量，患者耐受性及依從性良好，說明聯(lián)合應(yīng)用沙利度胺安全性良好。

綜上，沙利度胺聯(lián)合輸血治療能夠有效提高Hb 水平，減少輸血依賴型β 地貧患者體內(nèi)鐵沉積、改善鐵代謝情況和降低肝腎鐵負(fù)荷，并能減少單次輸血量，安全性良好。但本研究選取樣本量較少，研究結(jié)果可能存在差異，后期應(yīng)擴(kuò)大樣本量進(jìn)一步研究，證實(shí)本研究結(jié)果。