李明宇 綜述 高麗 審校

間質(zhì)性肺疾?。╥nterstitial lung disease，ILD）是一組異質(zhì)性肺實質(zhì)疾病的總稱。ILD 病因復(fù)雜多樣，藥物性間質(zhì)性肺疾?。╠rug-induced interstitial lung disease，DIILD）又稱藥物性肺炎或藥物性肺毒性，是指藥物引起肺部炎癥并可能導(dǎo)致肺間質(zhì)纖維化[1]。盡管隨著醫(yī)生在臨床中應(yīng)用抗癌藥物的經(jīng)驗積累，抗癌藥物引發(fā)的不良事件也得以重視，但與藥物性肝腎損傷相比，藥物性肺炎未引起足夠的重視；且DIILD 臨床表現(xiàn)缺乏特異性，很難與其他病因引起的肺部癥狀鑒別。本文對已發(fā)表的抗癌藥物相關(guān)DIILD 流行病學(xué)及危險因素進行綜述，以期為進一步認識此類藥物的不良事件提供幫助。

1 流行病學(xué)

系統(tǒng)綜述顯示每年DIILD 發(fā)病率為4.1～12.4例/百萬人，占所有ILD 病例的3%～5%；抗癌藥物占所有DIILD 報告病例的23%～51%[1]。受抗癌藥物作用機理及不同癌癥發(fā)病率等多方面影響，抗癌藥物相關(guān)DIILD 發(fā)生率存在差異，研究提示化療藥物及哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）抑制劑可能與最高的DIILD 發(fā)生率相關(guān)（最高可見于54%的治療患者）[2]。下述依照不同藥物種類加以具體分析。

1.1 化療藥物

1.1.1 博來霉素 被用于觸發(fā)小鼠纖維化模型外，也被用于治療淋巴瘤和生殖細胞腫瘤。博來霉素相關(guān)DIILD 因腫瘤類型及治療方案不同而發(fā)病率不等：在博來霉素、依托泊苷、順鉑（bleomycin，etoposide，cisplatin，BEP）治療的生殖細胞腫瘤中，發(fā)病率為5%～16%；阿霉素、博來霉素、長春花堿、達卡巴嗪（adriamycin，bleomycin，vinblastine，dacarbazine，ABVD）治療霍奇金淋巴瘤中為10%～53%[3]。博來霉素相關(guān)肺毒性的發(fā)生通常意味著預(yù)后較差，盡管目前相關(guān)研究表明ABVD 治療方案適時停用博來霉素有助于減少肺毒性的發(fā)生，并且不會對療效產(chǎn)生影響[4]，但仍需進一步規(guī)范該治療策略。

1.1.2 吉西他濱 發(fā)生肺毒性的發(fā)生率為0.1%～2.5%，這種毒性在與其他藥物聯(lián)合時可接近20%[3]。國際多中心Ⅲ期研究報道的吉西他濱聯(lián)合紫杉醇從治療至發(fā)生ILD 中位時間為86 天[5]。日本一項以全國數(shù)據(jù)庫為基礎(chǔ)的回顧性研究，在25 924 例吉西他濱治療的患者中發(fā)現(xiàn)428 例DIILD，在開始治療后的第3、6、12個月累積發(fā)生率分別為1.1%、1.5%、1.9%[6]。上述數(shù)據(jù)提示在應(yīng)用吉西他濱的患者中初始治療3 個月后篩查胸部CT 為可行的時間節(jié)點。

1.1.3 紫杉烷類 被廣泛用于各種惡性腫瘤，包括乳腺癌、卵巢癌和肺癌等。目前，常用臨床藥物包括紫杉醇和多西他賽等。然而在大多數(shù)臨床試驗中紫杉烷相關(guān)不良反應(yīng)較少，薈萃分析也很少，由此紫杉烷引起的肺毒性總體發(fā)生率較難評估?，F(xiàn)有數(shù)據(jù)顯示盡管紫杉烷類引發(fā)的ILD 總體發(fā)生率不超過5%，且更多見于高劑量紫杉醇或多西他賽中，但部分病例報道中相關(guān)死亡率高達40%，仍需要關(guān)注[7]。在紫杉烷類治療期間，發(fā)生ILD 最常見于給藥后3 周內(nèi)[8]。

盡管多項研究提示對于吉西他濱或紫杉醇誘發(fā)的DIILD 并不會影響總體死亡率及總生存期[9]，但需意識到先前存在ILD，在應(yīng)用化療藥物中出現(xiàn)間質(zhì)性肺疾病急性加重（acute exacerbation of interstitial lung disease，AE-ILD）與更短的總生存期相關(guān)，胸部CT 中表現(xiàn)為普通型間質(zhì)性肺炎（usual interstitial pneumonia，UIP）的ILD 較非UIP-ILD 有著更高的加重概率（82%∶31%）[10]。

1.2 酪氨酸激酶抑制劑

DIILD 作為酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitor，TKI）治療相關(guān)死亡事件中最常見的病因，占死亡病例的58%；吉非替尼、厄洛替尼、阿法替尼、奧西替尼引起ILD 發(fā)生率分別為1.3%～2.2%、0.6%～1.5%、0.2%～0.6%、3.0%[11]。而在美國食品藥品監(jiān)督管理局不良事件報告系統(tǒng)中，2004 年至2022 年期間奧西替尼表現(xiàn)出了最多的DIILD（24.5%），吉非替尼與DIILD 的相關(guān)性最強[12]。不同數(shù)據(jù)庫及臨床研究報道顯示，TKI 相關(guān)肺毒性通常是早期事件，奧西替尼中位發(fā)病時間為40 天（四分位數(shù)間距16～84 天）[13]；厄洛替尼和吉非替尼在開始治療的4 周內(nèi)發(fā)病率最高[14]。因此在應(yīng)用TKI 過程中有必要早期監(jiān)測DIILD的發(fā)生。

1.3 mTOR 抑制劑

主要用于治療腎細胞癌和神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，包括西羅莫司、依維莫司等。一項薈萃分析匯總了5 項臨床試驗顯示2 233 例依維莫司治療的惡性腫瘤患者DIILD 發(fā)生率為10.4%（所有級別）和2.4%（3～4 級）[15]，發(fā)生時間為治療開始后2～6 個月[16]。

mTOR 抑制劑也被用于器官移植的抗排斥劑，3項Ⅲ期隨機對照試驗顯示mTOR 抑制劑發(fā)生肺炎的發(fā)生率為0.4%[17]，遠低于抗癌治療過程中DIILD 發(fā)生率。提示腫瘤患者在應(yīng)用mTOR 抑制劑時更應(yīng)關(guān)注DIILD 的發(fā)生。

1.4 免疫檢查點抑制劑

免疫檢查點抑制劑（immune checkpoint inhibitor，ICI）包括程序性細胞死亡-1（programmed cell death-1，PD-1）抗體及程序性細胞死亡配體-1（programmed cell death-ligand 1，PD-L1）抗體。薈萃分析顯示ICI 相關(guān)肺炎發(fā)病率約2.6%；然而臨床研究和相關(guān)數(shù)據(jù)庫報道的ICI 相關(guān)肺炎發(fā)病率為3%～11%不等，有的甚至高達19%，其死亡率可高達10%以上[18]。從接受ICI治療至出現(xiàn)肺炎中位時間2.3（0.2～27.4）個月，其中42%的患者發(fā)生于治療開始的2 個月內(nèi)[14]。除肺炎外，ICI 相關(guān)不良事件還包括皮疹、腹瀉、肝炎等，然而肺炎是ICI 致死性不良事件的主要原因，且在影像上表現(xiàn)出明顯的肺炎卻仍無癥狀的患者，也可能出現(xiàn)迅速進展的呼吸衰竭[19]。盡管尚未明確該癥狀存在是否對預(yù)后產(chǎn)生影響，但出于發(fā)病率及死亡率的考慮，應(yīng)對ICI 相關(guān)肺炎的發(fā)生引起關(guān)注。

1.5 抗體藥物偶聯(lián)化合物

抗體藥物偶聯(lián)化合物（antibody drug conjugated compounds，ADC）作為近幾年新型制劑，相關(guān)不良事件被陸續(xù)報道。曲妥珠單抗德魯替康（trastuzumab deruxtecan，T-DXd）單藥治療的匯總分析中，DIILD 發(fā)生率為15.4%，約77%的患者肺炎級別≤2 級，最常發(fā)生在治療的前12 個月[20]。

亟需關(guān)注的問題是不同國家地區(qū)尚未對DIILD產(chǎn)生統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，對抗癌過程中發(fā)生的ILD 仍需進一步排除是否為腫瘤自身原因造成，由此需警惕對陽性病例產(chǎn)生的偏倚。多數(shù)臨床研究會將肺部狀況較差的患者排除在外，因此現(xiàn)實世界里真實的DIILD 發(fā)生率或許更高，臨床醫(yī)生對抗癌藥物肺部不良事件的重視也不應(yīng)僅限于ILD。

2 分級

不良反應(yīng)事件評價標(biāo)準(zhǔn)（CTCAE）作為首個腫瘤治療相關(guān)毒性的綜合評價標(biāo)準(zhǔn)，其目的在于評估器官受損嚴重程度并指導(dǎo)治療決策。目前，CTCAE 5.0版本肺炎分級（表1）在多部專家共識中均作為評估DIILD 嚴重程度的參考指標(biāo)[2，21]。中國2023 年發(fā)布的抗腫瘤藥物相關(guān)間質(zhì)性肺病診治專家共識[2]也將美國臨床腫瘤協(xié)會免疫相關(guān)不良事件中肺不良反應(yīng)分級（表2）作為評估DIILD 嚴重程度的另一指標(biāo)。

表1 CTCAE 5.0 版本肺炎分級[2，21]

表2 美國臨床腫瘤協(xié)會免疫相關(guān)不良事件中肺不良反應(yīng)分級[2]

3 危險因素分析

目前，絕大多數(shù)抗腫瘤藥物引發(fā)ILD 的共同危險因素包括：年齡增長、既往肺部慢病史（慢性阻塞性肺疾病、支氣管擴張等）、既往存在ILD、胸部腫瘤、胸部放療史及抗腫瘤藥物聯(lián)合[22]。由于抗腫瘤藥物分型眾多，不同種類藥物有不同藥代動力學(xué)及作用機制靶點，具體化某一類藥物潛在的ILD 危險因素將為個體化監(jiān)測藥物不良反應(yīng)提供可能?，F(xiàn)依據(jù)已有證據(jù)闡述不同藥物類型除上述共同危險因素外，藥物特有因素將逐一敘述。

3.1 化療藥物

博來霉素所致ILD 相關(guān)危險因素有博來霉素累積劑量高（＞400 mg 或＞40 萬單位）、年齡＞40 歲、腎功能受損[23]。吉西他濱發(fā)生ILD 的危險因素包括：年齡＞70 歲、吸煙指數(shù)≥20 包年、化療藥物聯(lián)合、癌癥晚期和肺癌；其中年齡＞80 歲和肺癌是DIILD 的最強預(yù)測因子[6]。在紫杉烷類相關(guān)研究中，盡管每周低劑量給藥方式較每3 周高劑量給藥緩解率更佳，但會導(dǎo)致更高的肺炎發(fā)生率[8]。有學(xué)者提出糖化血紅蛋白≥5.8%是肺癌患者化療相關(guān)ILD 的危險因素[24]，并且需要進一步驗證。抗血管生成藥物貝伐單抗可減少晚期非鱗狀非小細胞肺癌患者化療相關(guān)AE-ILD[25]。基于此報道，未來探究抗血管生成藥物在減少化療患者DIILD 發(fā)生或許是可行的研究方向。

3.2 TKI

有研究顯示，患者男性、年齡≥55 歲、美國東部腫瘤協(xié)作組體能狀態(tài)評分（ECOG PS）≥2 分、有對側(cè)肺轉(zhuǎn)移、1 年內(nèi)有放射治療史、吸煙史、存在肺部感染、合并心臟病，肺正常面積＜50% 是此類藥物發(fā)生ILD 的危險因素[26]。藥物自身特點，在應(yīng)用PD-1 抗體之后立即予以第三代TKI（奧西替尼）較應(yīng)用第一、二代TKI 觀察到顯著的ILD 發(fā)生[27]。薈萃分析顯示與表皮生長因子受體-酪氨酸激酶抑制劑（epidermal growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitors，EGFR-TKI）單藥治療相比，EGFR-TKI 聯(lián)合抗血管生成藥物可顯著降低亞洲人群ILD 發(fā)生風(fēng)險（風(fēng)險比為0.46）[28]。由此為臨床減少此類不良事件提供了可行的方案。

3.3 mTOR 抑制劑

在應(yīng)用mTOR 抑制劑患者中既往接受肽受體-放射性核素和化療更容易出現(xiàn)包括ILD 在內(nèi)的嚴重不良反應(yīng)[29]。與常識不同，一項多中心、多國回顧性隊列研究顯示在治療神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤時應(yīng)用依維莫司發(fā)生DIILD 的患者較無DIILD 的患者有更長的總生存期（77 個月∶52 個月），多因素分析顯示依維莫司相關(guān)DIILD 是總生存期改善的正向預(yù)測因子[30]。在BOLERO-2 試驗中亞洲人群較非亞洲人群更易在應(yīng)用依維莫司時發(fā)生ILD（23.5%∶14.1%）[31]。有研究提示，患者男性、血容量過多、開始時予以負荷劑量、藥物低谷濃度水平高于推薦濃度均被認為是西羅莫司誘導(dǎo)ILD 發(fā)生的危險因素[17]；藥物自身特點中當(dāng)患者因使用西羅莫司發(fā)生ILD 時，更換為依維莫司出現(xiàn)癥狀的改善或緩解，這可能與依維莫司更親水性有關(guān)[32]。2023 年發(fā)表的一項以法國4 個中心數(shù)據(jù)庫為基礎(chǔ)，回顧分析2001 年至2020 年mTOR-ILD 在器官移植與腫瘤中的差異，結(jié)果顯示腫瘤患者并發(fā)ILD 除頻率與時間早于移植外，在臨床、功能、放射學(xué)、病理及預(yù)后均無差異[33]。因此，mTOR 抑制劑在器官移植中的相關(guān)研究結(jié)果也可能為其在抗腫瘤中的應(yīng)用提供參考。

3.4 ICI

薈萃分析顯示ICI 相關(guān)肺炎發(fā)生風(fēng)險常出現(xiàn)在首次應(yīng)用（4.3%∶2.8%）[34]。ECOG PS≥2 分和吸煙指數(shù)≥50 包年更容易發(fā)生DIILD，ECOG PS≥2 分是預(yù)測CTCAE≥3 級唯一危險因素（敏感度為40.0%，特異性為88.0%）；在藥物自身特點中，PD-1 抗體較PDL1 抗體更容易發(fā)生DIILD[35]。有待進一步商榷的是盡管抗腫瘤藥物聯(lián)合被認為是DIILD 的危險因-素，但薈萃分析表明PD-L1 抗體聯(lián)合化療藥物較單用PD-L1 可降低晚期非小細胞肺癌患者任何級別的肺炎發(fā)生率[36]。年齡＜60 歲在幾項研究中也被認為與DIILD 發(fā)生有關(guān)[37]。

3.5 ADC

有研究顯示，患者年齡＜65 歲、T-DXd 劑量＞6.4 mg/kg，血氧飽和度＜95%，中度/重度腎損害、肺部基礎(chǔ)疾病史、自腫瘤確診以來時間＞4 年、種族差異是T-DXd 發(fā)生ILD 的危險因素[20]。ADC 發(fā)生ILD的危險因素仍需更多高質(zhì)量臨床研究來揭示和驗證。

4 結(jié)語與展望

近些年隨著抗癌制劑數(shù)量不斷增加，與這些藥物相關(guān)的DIILD 病例量也可能隨之增加。盡管DIILD嚴重時可能危及生命，若早發(fā)現(xiàn)、早治療，其對患者的預(yù)后是可控的。腫瘤學(xué)領(lǐng)域的DIILD 有效管理需要腫瘤科、放射科、肺科及藥理科密切的多學(xué)科互動，以期早發(fā)現(xiàn)、早干預(yù)且評估相關(guān)藥物的風(fēng)險和益處。此外，必要的醫(yī)學(xué)科普可以確?；颊呙芮嘘P(guān)注自身的癥狀和病情。除上述抗腫瘤藥物之外，臨床醫(yī)師也有必要知悉患者正在使用的有可能導(dǎo)致DIILD 的非治療癌癥藥物，以確保治療收益最大化。

本文無影響其科學(xué)性與可信度的經(jīng)濟利益沖突。