郝丹丹 徐紅日 李雅莉 張路遙 馬洪皓 劉通 劉鳳儀 楊麗娟

肺炎克雷伯桿菌(Klebsiellapneumoniae)是目前我國呼吸科、急診科、重癥監(jiān)護(hù)病房、老年科等最常見的引起重癥肺炎、膿毒癥的病原微生物之一,最容易引起肺部感染[1]。近年來隨著碳青霉烯類、β-內(nèi)酰胺類廣譜抗菌藥物的廣泛使用,肺炎克雷伯桿菌耐藥形勢異常嚴(yán)峻。我國細(xì)菌耐藥監(jiān)測網(wǎng)最新數(shù)據(jù)顯示,肺炎克雷伯桿菌對碳青霉烯類抗生素的耐藥率保持在23%以上[2]。多重耐藥、高毒力和耐碳青霉烯類抗生素的肺炎克雷伯桿菌所導(dǎo)致的社區(qū)獲得性肺炎(community acquired pneumonia,CAP)和醫(yī)院獲得性肺炎(hospital acquired pneumonia,HAP)治療棘手,病死率高,是目前全世界共同面對的醫(yī)療難題[3-6]。本課題組前期實(shí)驗(yàn)研究及臨床研究均證實(shí)中醫(yī)藥可減輕細(xì)菌感染所致炎性損傷,有效延緩或抑制、逆轉(zhuǎn)細(xì)菌耐藥,改善重癥肺炎的臨床癥狀[7-10]。本研究通過收集肺炎克雷伯桿菌肺炎患者的臨床四診資料,探析耐藥肺炎克雷伯桿菌肺炎患者的中醫(yī)證素分布規(guī)律及證候特點(diǎn),旨在為中醫(yī)藥治療肺炎克雷伯桿菌肺炎提供實(shí)驗(yàn)依據(jù)。

1 對象與方法

1.1 對象

本研究收集2013年1月1日至2021年1月31日在北京中醫(yī)藥大學(xué)東直門醫(yī)院及北京中醫(yī)藥大學(xué)第三附屬醫(yī)院住院病例中確診為肺炎克雷伯桿菌肺炎的患者。最終收集符合納入標(biāo)準(zhǔn)病例共200例,男性患者119例(占總病例數(shù)的59.50%),女性患者81例(占總病例數(shù)的40.50%)。將患者按年齡分為3組,中青年組(≤59歲)、老年組(60～79歲)和高齡老人組(≥80歲),患者平均年齡為(79±11.81)歲。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

參考《中國成人社區(qū)獲得性肺炎診斷和治療指南(2016年版)》[11]及《中國成人醫(yī)院獲得性肺炎與呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎診斷和治療指南(2018年版)》[12]中CAP、HAP及重癥肺炎的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn)

(1)年齡≥18歲;(2)符合CAP或HAP的診斷標(biāo)準(zhǔn);(3)痰培養(yǎng)結(jié)果為肺炎克雷伯桿菌單一或優(yōu)勢菌株;(4)臨床資料完整。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn)

(1)痰培養(yǎng)顯示混合菌感染;(2)臨床資料嚴(yán)重缺失,無法進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析者。

1.5 病例調(diào)查表制定

根據(jù)有關(guān)最新國內(nèi)外文獻(xiàn)報道,并結(jié)合專家意見,制定本研究的病例調(diào)查表。主要內(nèi)容包括:(1)一般情況:患者姓名、年齡、性別、入院日期、住院天數(shù)、發(fā)病季節(jié)及入住科室等基本資料;(2)患者生命體征、既往史及個人史;(3)患者入院時主要西醫(yī)臨床癥狀、體征、輔助檢查、痰培養(yǎng)及藥敏結(jié)果和中醫(yī)四診資料;(4)確定診斷、轉(zhuǎn)歸預(yù)后及初始治療療效。

1.6 中醫(yī)證素采集量表制定

參考朱文鋒《證素辨證學(xué)》[13]中《證候辨證素量表》,將患者原始病歷資料中相關(guān)癥狀名稱標(biāo)準(zhǔn)化,例如將“乏力”標(biāo)準(zhǔn)化為“倦怠乏力”等,并經(jīng)過專家討論論證,制定針對肺炎克雷伯桿菌肺炎的中醫(yī)證素采集量表。量表內(nèi)容由始因、寒熱、汗出、疼痛部位、疼痛性質(zhì)、頭身不適感、睡眠與情志及聲音、咳痰喘、飲食口味、大便、小便、經(jīng)帶精液、出血、神志面色、頭面五官體征、頸胸腹部體征、形體肌膚體征、舌象、脈象、血液檢查共20個部分組成。

1.7 研究方法

本研究采用橫斷面調(diào)查方法:(1)數(shù)據(jù)量表的采集記錄由兩名高年資住院醫(yī)師職稱以上的人員完成。為確保數(shù)據(jù)采集的準(zhǔn)確性和真實(shí)性,在研究調(diào)查開展前,對相關(guān)錄入人員進(jìn)行信息采集與量表填寫的集中培訓(xùn),培訓(xùn)方式主要以線下會議為主。通過北京中醫(yī)藥大學(xué)東直門醫(yī)院和北京中醫(yī)藥大學(xué)第三附屬醫(yī)院的住院病歷系統(tǒng)填寫病例調(diào)查表及中醫(yī)證素采集量表。數(shù)據(jù)采集完成后,使用Microsoft Excel軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)錄入,并建立相關(guān)數(shù)據(jù)庫進(jìn)行保存。(2)將納入患者以是否為多重耐藥菌感染、是否產(chǎn)超廣譜β-內(nèi)酰胺酶(extended spectrum beta-lactamases,ESBLs)、是否耐碳青霉烯類抗生素進(jìn)行分組,比較各組別間中醫(yī)病位證素、病性證素及證候表現(xiàn)的差異性,并分析其與中醫(yī)證素的相關(guān)性。

1.8 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié)果

2.1 肺炎克雷伯桿菌耐藥情況

根據(jù)肺炎克雷伯桿菌是否為耐藥菌對本研究中納入的病例進(jìn)行分組,其中耐藥肺炎克雷伯桿菌肺炎患者148例,占比74.00%,且肺炎克雷伯桿菌多數(shù)為多重耐藥菌(multi-drug resistant bacteria,MDR),其耐藥現(xiàn)狀非常嚴(yán)峻。此處耐藥指藥敏結(jié)果中存在任意一種抗菌藥物耐藥(包括中介),多重耐藥為藥敏結(jié)果中存在≥3類抗菌藥物耐藥[11]。具體見表1。

表1 200例肺炎克雷伯桿菌肺炎患者耐藥情況統(tǒng)計(jì)

根據(jù)細(xì)菌對抗菌藥物的耐藥率、中介率和敏感率,以有效百分比進(jìn)行描述統(tǒng)計(jì)。本研究中肺炎克雷伯桿菌對抗菌藥物的耐藥性依次為頭孢噻肟(56.29%)、哌拉西林(56.20%)、頭孢他啶(53.85%)、氨芐西林舒巴坦(53.33%)、頭孢吡肟(52.31%)、氨曲南(51.01%)、哌拉西林他唑巴坦(46.47%)、環(huán)丙沙星(46.36%)、慶大霉素(46.15%)、左氧氟沙星(45.45%)、美羅培南(42.64%)、亞胺培南(41.12%)、復(fù)方磺胺甲噁唑(36.94%)、阿米卡星(31.28%)、氯霉素(28.48%)。阿米卡星敏感性最高,為67.18%,其次為復(fù)方磺胺甲噁唑、氯霉素、美羅培南、亞胺培南。

本研究中2013年1月1日至2021年1月31日多重耐藥肺炎克雷伯桿菌(multiple drug-resistant Klebsiella pneumoniae,MDRKP)檢出率整體呈上升趨勢。不同耐藥機(jī)制的肺炎克雷伯桿菌在不同年齡組患者的分布中,產(chǎn)超廣譜β-內(nèi)酰胺酶肺炎克雷伯桿菌(extended spectrum beta-lactamases Klebsiella pneumoniae,ESBLs-KP)和耐碳青霉烯肺炎克雷伯桿菌(carbapenem resistant Klebsiella pneumoniae,CRKP)在高齡病例組(≥80歲)中的檢出率分別達(dá)52.94%、58.82%?？梢姳狙芯恐懈啐g病例肺炎克雷伯桿菌肺炎多為多重耐藥菌肺炎,且其耐藥機(jī)制以產(chǎn)ESBLs和產(chǎn)碳青霉烯酶為主。具體見圖1、表2、表3。

圖1 2013～2020年間MDRKP檢出率變遷

表2 200例肺炎克雷伯桿菌肺炎患者藥敏情況統(tǒng)計(jì)

表3 不同年齡組肺炎克雷伯桿菌肺炎患者ESBLs-KP及CRKP檢出情況[例(%)]

2.2 多重耐藥肺炎克雷伯桿菌肺炎患者證素分布

多重耐藥肺炎克雷伯桿菌肺炎患者證素表現(xiàn)以肺、痰為主,占比分別為90.83%、92.50%。與非多重耐藥肺炎克雷伯桿菌肺炎比較,多重耐藥肺炎克雷伯桿菌肺炎病位證素除肺、表以外,在心、心神、腎、經(jīng)絡(luò)、脾證素的表現(xiàn)頻率相對較高;病性證素除氣滯外,其余證素的表現(xiàn)頻率均高于非多重耐藥肺炎克雷伯桿菌肺炎。見表4、表5。

表4 200例肺炎克雷伯桿菌肺炎患者病位證素分布情況[例(%)]

表5 200例肺炎克雷伯桿菌肺炎患者病性證素分布情況[例(%)]

2.3 產(chǎn)ESBLs肺炎克雷伯桿菌肺炎證素與證候特點(diǎn)

產(chǎn)ESBLs肺炎克雷伯桿菌肺炎患者以咳嗽(84.52%)、吐痰(80.95%)、痰黏難咯(65.48%)等證候表現(xiàn)為主,體征以肺部濕啰音(77.38%)較為多見。舌象以黯紅舌、赤舌為主,舌苔以苔膩或苔黃為主,脈象以滑、細(xì)、弦多見。具體見表6、表7。

表6 產(chǎn)ESBLs肺炎克雷伯桿菌肺炎患者中醫(yī)證候與體征統(tǒng)計(jì)[n=84,例(%)]

表7 產(chǎn)ESBLs肺炎克雷伯桿菌肺炎患者脈象、舌象統(tǒng)計(jì)[n=84,例(%)]

以是否產(chǎn)ESBLs將肺炎克雷伯桿菌肺炎患者分為兩組,對其證素進(jìn)行卡方檢驗(yàn)/連續(xù)校正卡方檢驗(yàn)/Fisher確切概率法檢驗(yàn),結(jié)果為產(chǎn)ESBLs肺炎克雷伯桿菌肺炎患者與非產(chǎn)ESBLs肺炎克雷伯桿菌肺炎患者相比,病位證素肺的出現(xiàn)頻率較低(88.10% vs 96.55%),病位證素心神、經(jīng)絡(luò)與病性證素閉、氣不固的出現(xiàn)頻率相對較高(15.48% vs 2.59%,8.33% vs 1.72%,20.24% vs 3.45%,8.33%vs1.72%),兩者差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。這些數(shù)據(jù)表明,產(chǎn)ESBLs肺炎克雷伯桿菌肺炎患者入院時其臨床癥狀多表現(xiàn)為循環(huán)系統(tǒng)或神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn),即中醫(yī)營分證候表現(xiàn)多見,不以典型肺部感染征象為首發(fā)癥狀。具體見表8、表9。

表8 非產(chǎn)ESBLs肺炎克雷伯桿菌肺炎和產(chǎn)ESBLs肺炎克雷伯桿菌肺炎患者病位證素比較[例(%)]

表9 非產(chǎn)ESBLs肺炎克雷伯桿菌肺炎和產(chǎn)ESBLs肺炎克雷伯桿菌肺炎患者病性證素比較[例(%)]

2.4 CRKP肺炎患者證素與證候特點(diǎn)

CRKP肺炎患者以咳嗽(89.89%)、吐痰(84.27%)、痰粘難咯(68.54%)、氣喘(50.56%)等證候表現(xiàn)為主,體征以肺部濕啰音(82.02%)較為多見,舌質(zhì)以黯紅舌為主,舌苔以膩、黃苔為主,脈象以滑脈、細(xì)脈多見。見表10、表11。

表10 CRKP肺炎患者中醫(yī)證候與體征統(tǒng)計(jì)[n=89,例(%)]

表11 CRKP肺炎患者脈象與舌象統(tǒng)計(jì)[n=89,例(%)]

以是否耐碳青霉烯類抗生素將肺炎克雷伯桿菌肺炎患者分為兩組,對其證素進(jìn)行卡方檢驗(yàn)/連續(xù)校正卡方檢驗(yàn)/Fisher確切概率法檢驗(yàn),結(jié)果發(fā)現(xiàn)與CSKP肺炎患者相比,CRKP肺炎患者證素表的出現(xiàn)頻率低(0.00% vs 5.41%),證素心神、閉的出現(xiàn)頻率較高(14.61% vs 2.70%,16.85% vs 5.41%),兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)?？梢奀RKP肺炎患者入院時,可能無明顯表證,而營分證邪陷心包之神昏者相對較多。具體見表12、表13。

表12 CRKP肺炎與CSKP肺炎病位證素比較[例(%)]

表13 CRKP肺炎與CSKP肺炎病性證素比較[例(%)]

3 討論

下呼吸道感染是全球第四大死亡原因,細(xì)菌是引起下呼吸道感染的主要病原微生物[14]。目前臨床上肺炎初始抗感染治療往往采用經(jīng)驗(yàn)性治療方案,但長期、大量不規(guī)范使用抗菌藥物易導(dǎo)致細(xì)菌耐藥的滋生[15]。細(xì)菌耐藥監(jiān)測存在一定的空間差異性,通過具體分析肺炎克雷伯桿菌耐藥情況,可為臨床治療肺炎克雷伯桿菌所致肺部感染提供客觀依據(jù)。歐洲有關(guān)數(shù)據(jù)報道[16],肺炎克雷伯桿菌多重耐藥率約為61.40%,國內(nèi)也有調(diào)查表明肺炎克雷伯桿菌多重耐藥率高達(dá)50%[17]。本研究中MDRKP檢出率達(dá)60.00%,與上述報道相符。本研究發(fā)現(xiàn)高齡老人更容易檢出耐藥菌株,其中ESBLs-KP和CRKP在高齡老人的檢出率超過50%,提示高齡老人由于免疫功能低下,更容易感染MDRKP。陳素明等[18]研究亦表明,老年人免疫功能相對低下,更易成為多重耐藥菌感染的高危人群。此外,本研究還發(fā)現(xiàn),當(dāng)前肺部感染中的肺炎克雷伯桿菌多重耐藥甚至泛耐藥問題嚴(yán)重,抗菌藥物的選擇壓力空前增加,且體外藥敏試驗(yàn)結(jié)果和體內(nèi)實(shí)際抗菌藥物的作用不盡相同,所剩無幾的針對泛耐藥肺炎克雷伯桿菌的抗感染治療藥物費(fèi)用普遍較昂貴,肺炎克雷伯桿菌感染所致的肺炎臨床救治顯得棘手。在這種情況下,臨床治療用藥須密切關(guān)注當(dāng)?shù)丶?xì)菌耐藥情況,靈活調(diào)整抗感染方案,精準(zhǔn)用藥,以提高治療效果。

近年來,多項(xiàng)研究表明,ESBLs-KP和CRKP在全球范圍廣泛流行[19]。本研究通過對產(chǎn)ESBLs肺炎克雷伯桿菌肺炎與CRKP肺炎的臨床特征研究總結(jié),發(fā)現(xiàn)其臨床表現(xiàn)以咳嗽、吐痰、痰粘難咯、肺部濕啰音為主,與馬江偉等[20]總結(jié)CAP的臨床癥狀及體征相比,痰粘難咯是此兩種耐藥肺炎克雷伯桿菌肺炎的共同表現(xiàn)。在舌脈上,產(chǎn)ESBLs肺炎克雷伯桿菌肺炎與CRKP肺炎舌色以黯紅舌為主,舌苔以膩、黃苔為主,脈象多見滑脈、細(xì)脈。邵海云等[21]研究認(rèn)為,舌質(zhì)紫黯程度與患者瘀血程度呈正相關(guān),黯紅舌是血瘀輕證的表現(xiàn)?！侗嫔嘀改稀酚性?“黃苔者,病在里?！薄恫焐啾孀C新法》指出:“黃如蠟敷舌上,濕溫痰滯之候,故苔無孔而膩。”《脈理宗經(jīng)》曰:“夫滑為陽,多主痰液?！薄秲?nèi)經(jīng)》脈象闡述部分提到“細(xì)則氣衰”。本研究納入的病例中60歲以上老年人居多,這也體現(xiàn)了老年人肺炎正氣虧虛,痰瘀互結(jié),實(shí)中有虛,虛中夾實(shí)的病理特點(diǎn)。

辨證論治是中醫(yī)基于宏觀層面的治療大法,而證素辨證是對微觀層面精準(zhǔn)把控治療的關(guān)鍵所在。證素辨證使中醫(yī)藥臨床研究更加規(guī)范化、簡易化,操作性更強(qiáng),也使中醫(yī)辨證論治體系更為完善[22]。本研究通過證素辨證研究發(fā)現(xiàn),多重耐藥肺炎克雷伯桿菌肺炎患者證素表現(xiàn)以肺、痰為主。既往肺部感染的中醫(yī)證素研究中,肺、痰證素亦占據(jù)主導(dǎo)地位[23-24],表明多重耐藥肺炎克雷伯桿菌肺炎仍然以邪犯肺位,痰濁阻滯為主要病機(jī)特征。

耐藥菌肺炎據(jù)其特點(diǎn)可參照中醫(yī)“風(fēng)溫肺熱病”辨治,其病機(jī)特點(diǎn)復(fù)雜,多位醫(yī)家從多個角度對其病因病機(jī)及治療做出了分析總結(jié)[25]。耐藥肺炎克雷伯桿菌肺炎從屬其類,可并而論之。本研究發(fā)現(xiàn),產(chǎn)ESBLs肺炎克雷伯桿菌肺炎與證素心神、經(jīng)絡(luò)、閉、氣不固的相關(guān)性更高,CRKP肺炎證素以心神、閉的出現(xiàn)頻率較高;并且以上兩種耐藥肺炎克雷伯桿菌肺炎多見于老年人。多項(xiàng)臨床研究證實(shí),老年肺炎多起病隱匿,發(fā)病時肺部感染癥狀多不典型,多數(shù)老年肺炎患者以意識障礙為首發(fā)表現(xiàn)[26-27],這與本研究中兩類耐藥肺炎克雷伯桿菌肺炎證素特點(diǎn)相一致。正如葉天士所云:“溫邪上受,首先犯肺,逆?zhèn)餍陌??！憋L(fēng)溫肺熱病病位在肺,與心包同居上焦,且老人多屬正氣虧虛之體,極易逆?zhèn)餍陌霈F(xiàn)營分證候。這也提示,針對已出現(xiàn)神昏、譫語等營分證候表現(xiàn)的病情重的老年人肺炎患者,充分意識到多重耐藥菌感染所致可能,可結(jié)合相關(guān)診治指南,規(guī)范合理選用抗感染藥物,盡早開展中西醫(yī)結(jié)合綜合救治,獲得更佳療效。

綜上所述,多重耐藥肺炎克雷伯桿菌肺炎以肺、痰證素表現(xiàn)為主,其中產(chǎn)ESBLs肺炎克雷伯桿菌肺炎和CRKP肺炎證素以心神、閉為主要表現(xiàn),臨證中如老年人出現(xiàn)意識障礙表現(xiàn)為神昏、譫語等營分證候,提示病情重,應(yīng)盡早規(guī)范送檢標(biāo)本,明確致病微生物種類及其耐藥特點(diǎn),積極施以中西醫(yī)結(jié)合綜合救治,從而扭轉(zhuǎn)病勢。中醫(yī)辨治耐藥肺炎克雷伯桿菌感染所致肺炎時尤其應(yīng)重視標(biāo)本兼顧,扶正與祛邪并施。