穆祎 張弘

作者單位：哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院眼科醫(yī)院，哈爾濱 150001

患者，女，52 歲，因“右眼結(jié)膜腫物生長(zhǎng)8 個(gè)月”于2022年3月9日就診于哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院眼科醫(yī)院。結(jié)膜腫物自發(fā)現(xiàn)以來(lái)未見(jiàn)明顯增大，伴有眼部異物感、燒灼感，無(wú)視力障礙。患者曾于外院診斷為“雙眼屈光不正”和“右眼結(jié)膜炎”，給予配鏡及局部抗炎滴眼液治療，癥狀未見(jiàn)明顯緩解。既往史：骨關(guān)節(jié)病8個(gè)月，斑塊狀銀屑病十余年，雙眼重瞼手術(shù)史15 年，否認(rèn)外傷史及乙肝、結(jié)核等傳染病史?；颊?個(gè)月前因雙側(cè)手、腕及膝關(guān)節(jié)腫痛、活動(dòng)受限于外院就診，行風(fēng)濕四項(xiàng)、抗環(huán)瓜氨酸肽抗體及結(jié)核感染T細(xì)胞檢測(cè)，其結(jié)果顯示紅細(xì)胞沉降率24 mm/h（正常范圍：0～20 mm/h），類(lèi)風(fēng)濕因子882 IU/mL（正常范圍：0～15.9 IU/mL），其余檢查結(jié)果均正常，診斷為骨關(guān)節(jié)病，給予口服枸櫞酸托法替布片、塞來(lái)昔布和祛風(fēng)止痛膠囊治療。患者一般狀態(tài)良好，全身淺表淋巴結(jié)未觸及。眼科檢查示：視力右眼0.8，左眼1.0；眼壓右眼13 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），左眼15 mmHg；雙眼球眼位正，無(wú)突出，各方向眼球運(yùn)動(dòng)正常。右眼上瞼輕度腫脹，上穹隆及球結(jié)膜可見(jiàn)彌漫性橙紅色隆起，呈魚(yú)肉樣，表面光滑，質(zhì)軟，無(wú)壓痛，累及鼻側(cè)球結(jié)膜，可見(jiàn)瞼球黏連，顳側(cè)上瞼結(jié)膜充血明顯，下瞼結(jié)膜可見(jiàn)瘢痕（見(jiàn)圖1A-B），余未見(jiàn)明顯異常。眼前節(jié)光學(xué)相干斷層掃描成像（Anterior segment optical coherence tomography，AS-OCT）示：右眼鼻上部球結(jié)膜下腫物，內(nèi)部呈均勻中等信號(hào)（見(jiàn)圖2）；眼眶MRI平掃+增強(qiáng)示：右眼結(jié)膜增厚，T1加權(quán)像呈高信號(hào)，T2加權(quán)像呈中等信號(hào)，病變向顳側(cè)生長(zhǎng)，與鄰近淚腺區(qū)分界不清，增強(qiáng)掃描呈明顯強(qiáng)化；血常規(guī)、凝血項(xiàng)及感染性抗體檢查均無(wú)異常；肺部CT掃描未見(jiàn)明顯異常；頸部、腋窩和腹股溝淋巴結(jié)彩色多普勒超聲檢查未見(jiàn)異常；肝膽脾胰腺彩超示：肝臟彌漫性病變、肝囊腫、肝內(nèi)鈣化斑，全身未見(jiàn)轉(zhuǎn)移跡象。3月11日，患者在局部麻醉下行“右眼結(jié)膜腫物切除+羊膜移植”術(shù)，術(shù)中剪除右眼結(jié)膜及淚阜腫物送病理檢查。術(shù)后第3 d，患者右眼結(jié)膜充血水腫，縫線(xiàn)在位，羊膜與結(jié)膜對(duì)合良好（見(jiàn)圖1C），囑其出院并定期復(fù)查，繼續(xù)右眼局部治療，采用左氧氟沙星、1%醋酸潑尼龍及玻璃酸鈉滴眼液點(diǎn)右眼，4次/d。2周后復(fù)查，可見(jiàn)結(jié)膜充血水腫明顯減輕，拆除部分縫線(xiàn)（見(jiàn)圖1D）。術(shù)后第5 d，組織病理學(xué)檢查診斷為非霍奇金黏膜相關(guān)淋巴組織（Mucosa-associated lymphoid tissue，MALT）邊緣區(qū)B細(xì)胞淋巴瘤。HE染色示：彌漫增生的單一小圓形淋巴細(xì)胞（見(jiàn)圖3A）；免疫組織化學(xué)染色示：Ki-67指數(shù)約5%～10%（+） （見(jiàn)圖3B），CD20（+） （見(jiàn)圖3C），CD79α（+），PAX-5（+），CD30（-），CD10（-），BCL-6（-），MUM1（+），BCL-2（+），CD3（-），CD21（破碎FDC網(wǎng)+），CD5（-），CyclinD1（-），SOX-11（-），CD23（-），LEF-1（-），CD43（-）。3月23日，患者至血液科就診，入院后完善正電子發(fā)射斷層顯像（Positron emission tomography，PET）-CT，結(jié)果示右眼結(jié)膜術(shù)后改變，術(shù)區(qū)糖代謝未見(jiàn)確切異常，余未見(jiàn)明顯異常。因該患者病理診斷明確，且未發(fā)現(xiàn)除右眼外的全身其他部位病變，未進(jìn)行骨髓穿刺及化療，出院后予1%醋酸潑尼龍滴眼液點(diǎn)右眼2次/d，每周遞減1次，左氧氟沙星及玻璃酸鈉滴眼液點(diǎn)右眼4次/d，1%醋酸潑尼龍及左氧氟沙星使用2周后停用，并建議每3～6個(gè)月隨訪1次。

圖1.右眼原發(fā)性結(jié)膜MALT淋巴瘤患者眼前段照相Figure 1.Anterior segment photograph of the patient with primary conjunctival mucosa-associated lymphoid tissue (MALT) lymphoma in the right eye

圖2.右眼原發(fā)性結(jié)膜MALT淋巴瘤患者AS-OCT檢查Figure 2.Anterior segment optical coherence tomography (AS-OCT) of the patient with primary conjunctival mucosa-associated lymphoid tissue(MALT) lymphoma in the right eye

圖3.右眼原發(fā)性結(jié)膜MALT淋巴瘤患者組織病理學(xué)圖Figure 3.Histopathological images from the patient with primary conjunctival mucosa-associated lymphoid tissue (MALT) lymphoma in the right eye

討 論

原發(fā)性眼附屬器淋巴瘤是指原發(fā)于結(jié)膜、淚腺、眼瞼或眼眶的惡性淋巴細(xì)胞腫瘤，累及結(jié)膜者約占眼附屬器淋巴瘤的25%，其中MALT是最常見(jiàn)的組織病理學(xué)類(lèi)型[1]。眼附屬器MALT淋巴瘤（Ocular adnexal MALT lymphoma，OAML）多見(jiàn)于50～70 歲女性[2]，臨床過(guò)程相對(duì)惰性，預(yù)后良好。慢性炎癥、感染或自身免疫性疾病引起的長(zhǎng)期抗原刺激可導(dǎo)致反應(yīng)性淋巴組織增生，影響基因表達(dá)，誘導(dǎo)染色體異常，引起B(yǎng)細(xì)胞發(fā)生克隆性增殖，從而誘發(fā)OAML[3]。本例患者的年齡、性別以及自身免疫疾病病史均符合OAML的流行病學(xué)特征，但目前國(guó)內(nèi)外報(bào)道中僅發(fā)現(xiàn)骨關(guān)節(jié)炎合并結(jié)膜型MALT和慢性斑塊狀銀屑病伴發(fā)胃部MALT患者各1例[4-5]，本病例的既往史提示骨關(guān)節(jié)病或斑塊狀銀屑病與結(jié)膜型MALT的關(guān)系仍有待進(jìn)一步探討。

結(jié)膜型MALT多發(fā)生在穹隆結(jié)膜，可隱匿于眼瞼下，這提示我們?cè)谂R床診療過(guò)程中，翻轉(zhuǎn)眼瞼仔細(xì)檢查更有助于發(fā)現(xiàn)病變。結(jié)膜型MALT早期往往表現(xiàn)為結(jié)膜充血，伴該處結(jié)膜粗糙，有乳頭狀淋巴濾泡結(jié)節(jié)樣增生，似“魚(yú)卵樣”隆起，后逐漸增大融合成片，呈“鮭魚(yú)肉樣”外觀，可于眼瞼觸及，質(zhì)地中等，邊界不清，無(wú)觸痛[6]，這與本病例的表現(xiàn)一致。但結(jié)膜腫物種類(lèi)多樣，且臨床表現(xiàn)相似，臨床醫(yī)師在診斷中容易混淆。此時(shí)需結(jié)合影像學(xué)及組織學(xué)檢查結(jié)果，方能進(jìn)行鑒別診斷。

影像學(xué)檢查中，MRI掃描是OAML診斷的金標(biāo)準(zhǔn)，T1和T2加權(quán)像均以中等或稍高信號(hào)為主，增強(qiáng)掃描顯示較明顯的均勻強(qiáng)化[7]。PET-CT對(duì)惡性淋巴瘤的診斷、分期、預(yù)后評(píng)估均具有較大的優(yōu)越性，可用于檢測(cè)結(jié)外組織是否存在淋巴瘤性病變，對(duì)MALT進(jìn)行分期；對(duì)于手術(shù)不能完全切除者，PET-CT還能清楚顯示眼部殘留病灶。近年來(lái)，由于無(wú)創(chuàng)性AS-OCT檢查可以快速評(píng)估結(jié)膜病變，已被應(yīng)用于眼表腫瘤的診斷中，結(jié)膜淋巴瘤的特征表現(xiàn)為低反射的均質(zhì)性上皮下腫物[8]。組織病理學(xué)檢查是OAML確診的金標(biāo)準(zhǔn)，分型是影響患者預(yù)后的主要因素[9]。典型的 MALT 型淋巴瘤以邊緣區(qū)細(xì)胞浸潤(rùn)、濾泡植入和淋巴上皮病變?yōu)橹饕卣鱗10]，但單純根據(jù)病理學(xué)形態(tài)不能準(zhǔn)確區(qū)分淋巴組織增生的良、惡性，需要免疫組織化學(xué)染色進(jìn)一步確定其分型。OAML具有B細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞的免疫表型特點(diǎn)，表現(xiàn)為CD20及CD79α（+），CD5及CD3（-）。本病例的影像學(xué)和組織病理學(xué)結(jié)果均符合以上特點(diǎn)，可明確診斷為OAML。雖然大多數(shù)OAML患者僅累及眼部組織結(jié)構(gòu)，但少數(shù)患者可伴有其他結(jié)外部位的MALT淋巴瘤，對(duì)于此類(lèi)疾病的患者應(yīng)做全身系統(tǒng)性檢查。由于本病例無(wú)發(fā)熱、盜汗、咳嗽等不適，病程中體重?zé)o明顯下降，全身淺表淋巴結(jié)未觸及，全血細(xì)胞計(jì)數(shù)、感染性抗體以及肺部CT、PET-CT、淋巴結(jié)彩超檢查均未見(jiàn)異常，并在血液內(nèi)科進(jìn)行全身排查和評(píng)估，無(wú)轉(zhuǎn)移跡象，因此屬于局限于眼部的原發(fā)性MALT。

有些OAML病例癥狀和體征并不典型，需與其他結(jié)膜病變相鑒別。首先，該類(lèi)患者的癥狀不具有特異性，結(jié)膜充血水腫的體征與結(jié)膜炎相似，漏診、誤診可能造成病灶擴(kuò)散，延誤治療，嚴(yán)重者危害生命。因此，臨床上經(jīng)久不愈的結(jié)膜炎患者在就診時(shí)應(yīng)該警惕MALT淋巴瘤的可能性。此外，眼附屬器良性反應(yīng)性淋巴細(xì)胞增生和OAML均屬于淋巴增生性病變，鑒別主要基于免疫組織化學(xué)檢測(cè)免疫球蛋白的重鏈和輕鏈，OAML表現(xiàn)為單克隆性增生，而反應(yīng)性增生則具有多克隆性，必要時(shí)可通過(guò)PCR或流式細(xì)胞術(shù)檢測(cè)基因重排。需要注意的是，良性反應(yīng)性淋巴細(xì)胞增生有可能會(huì)在一定誘因下轉(zhuǎn)化為MALT淋巴瘤[11]，因此對(duì)于在同一部位反復(fù)生長(zhǎng)的腫物應(yīng)加以重視，密切隨訪。由于本例患者存在自身免疫性疾病史，基于其臨床表現(xiàn)，還應(yīng)與結(jié)膜淀粉樣變性進(jìn)行鑒別。淀粉樣變性好發(fā)于青壯年，無(wú)明顯性別差異，在眼部最常累及上穹窿和瞼結(jié)膜，呈粉紅色或黃色，可出現(xiàn)反復(fù)結(jié)膜下出血，并浸潤(rùn)提上瞼肌和其他組織[12]。AS-OCT中結(jié)膜淋巴瘤獨(dú)特的單一點(diǎn)狀低反射可與結(jié)膜淀粉樣變性的線(xiàn)狀高反射相區(qū)別[8]。其診斷的金標(biāo)準(zhǔn)為組織活檢，HE染色顯示無(wú)定型、無(wú)細(xì)胞的嗜酸性物質(zhì)，剛果紅染色陽(yáng)性和偏振光下蘋(píng)果綠雙折光現(xiàn)象具有特異性[13]。

OAML尚無(wú)公認(rèn)的治療指南，多由眼科、血液科、腫瘤科醫(yī)師根據(jù)病變部位及范圍、組織學(xué)類(lèi)型、腫瘤臨床分期等綜合考慮以確定最佳療法。治療方式包括手術(shù)、放療、化療、抗生素療法和免疫療法等。根據(jù)Ann Arbor分期系統(tǒng)對(duì)疾病進(jìn)行分期，I和II期采用手術(shù)和（或）局部放療[14]。手術(shù)應(yīng)在不損傷重要結(jié)構(gòu)的前提下盡可能切除腫瘤，對(duì)于手術(shù)切緣陰性者可隨訪觀察，陽(yáng)性者則需行局部放療。但多數(shù)MALT淋巴瘤沒(méi)有明確的界限，在臨床實(shí)際操作中很難確定手術(shù)切緣陰性。放療劑量根據(jù)腫瘤分級(jí)和類(lèi)型決定，劑量過(guò)低容易復(fù)發(fā)，而劑量過(guò)高易并發(fā)不良反應(yīng)。III和IV期采用利妥昔單抗（Rituximab，RTX）聯(lián)合化療作為一線(xiàn)治療[14]。近年來(lái)，臨床研究報(bào)道RTX局部注射可作為全身無(wú)侵犯的局限性O(shè)AML患者的一種簡(jiǎn)便、安全、有效的治療方式[15]，聯(lián)合自體血清還可使復(fù)發(fā)性結(jié)膜MALT淋巴瘤患者得到有效緩解[16]。本例患者在進(jìn)行結(jié)膜腫物切除時(shí)，由于病灶切除范圍較大，同時(shí)聯(lián)合羊膜移植術(shù)覆蓋缺損結(jié)膜區(qū)域。在結(jié)膜MALT淋巴瘤病理確診后，囑患者至血液內(nèi)科進(jìn)行全身排查，確定是原發(fā)于眼附屬器，不合并全身其他部位病變，為Ann Arbor分期I期。但由于此患者病灶呈彌散性分布，放療將引起嚴(yán)重的干眼癥，建議RTX局部注射及密切隨訪作為進(jìn)一步的治療方案。

綜上所述，結(jié)膜MALT淋巴瘤病因不明，發(fā)病隱匿，臨床表現(xiàn)多樣，缺乏特異性，給明確診斷增加了不少難度。若在臨床工作中見(jiàn)到單眼發(fā)病的結(jié)膜腫物，尤其是伴有自身免疫性疾病的患者，應(yīng)該考慮到眼附屬器淋巴瘤的可能性。組織病理學(xué)的特征性改變是其診斷必不可少的，聯(lián)合影像學(xué)檢查技術(shù)細(xì)致排查全身轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)，可以顯著降低該病的漏診和誤診率，繼而進(jìn)行正確的治療，最大限度地挽救患者的視力和生命。

利益沖突申明 本研究無(wú)任何利益沖突

作者貢獻(xiàn)聲明 穆祎：收集數(shù)據(jù)，參與選題、設(shè)計(jì)及資料的分析和解釋?zhuān)蛔珜?xiě)論文；對(duì)編輯部的修改意見(jiàn)進(jìn)行修改。張弘：參與選題、設(shè)計(jì)、資料的分析和解釋?zhuān)薷恼撐闹嘘P(guān)鍵性結(jié)果、結(jié)論，對(duì)編輯部的修改意見(jiàn)進(jìn)行核修