劉雯青 王亞星

作者單位：首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京同仁醫(yī)院 北京市眼科研究所 眼科學(xué)與視覺科學(xué)北京市重點實驗室，北京 100005

隨著近視患病率的不斷增加，高度近視的患病率也在逐年升高，預(yù)計到2050年，全球?qū)⒂薪?0億近視患者，其中超過10億為高度近視[1]。對于高度近視的患者不僅需要考慮光學(xué)校正后的視覺質(zhì)量提升，同時應(yīng)關(guān)注高度近視導(dǎo)致的嚴重的、可致盲性眼部并發(fā)癥，包括高度近視黃斑病變、青光眼、孔源性視網(wǎng)膜脫離等問題，對這些病理性改變進行早期識別和控制，是減少高度近視致盲的關(guān)鍵。

青光眼是以特征性視神經(jīng)萎縮和視野缺損為表現(xiàn)的一類不可逆性致盲性眼病，而高度近視被證實是青光眼的重要危險因素，在高度近視人口激增的時代，它在青光眼發(fā)病危險因素中所占的比重將越來越顯著。高度近視主要與原發(fā)性開角型青光眼（POAG）關(guān)系密切[2]。亞洲人群中正常眼壓型青光眼的比例可占POAG的52%～92%，而在高度近視并發(fā)的青光眼中，這個比例可能更高[3]。POAG起病隱匿、進展較為緩慢，發(fā)病早期對視力影響較小，患者常因就診較晚錯過最佳治療時機。

已有多項研究表明，高度近視和青光眼之間存在共病性和關(guān)聯(lián)性[2,4-5]，但二者之間的關(guān)聯(lián)性和相互作用機制仍存在許多未知。深入了解青光眼與高度近視的聯(lián)系，對于疾病的預(yù)防、早期發(fā)現(xiàn)和治療都具有至關(guān)重要的作用。

1 流行病學(xué)研究

國內(nèi)外多項流行病學(xué)研究已經(jīng)證實，高度近視的人群更容易患青光眼。在美國北加州的一項基于社區(qū)人群的橫斷面研究調(diào)查中觀察到[4]，近視與青光眼患病率增加之間存在明顯正相關(guān)，尤其是高度近視與青光眼患病率之間的關(guān)聯(lián)更為顯著[高度近視優(yōu)勢比（OR，Odds ratio）為2.24，低度近視OR為1.30]，并且這些關(guān)聯(lián)在色素性青光眼及正常眼壓型青光眼中更為明顯。該研究還指出，這些關(guān)聯(lián)在較為年輕的人群（≤65歲）中更為強烈。另外，新加坡眼病流行病學(xué)研究也報道了類似的結(jié)果[2]，即患有POAG的參與者與未患有POAG的參與者相比，具有更大的等效球鏡度數(shù)和更長的眼軸。當(dāng)眼軸長度≥25.2 mm時，POAG的患病率將是眼軸長度＜23.5 mm者的3.3倍。高度近視作為青光眼發(fā)病的危險因素，不僅在以上橫斷面研究中存在，其發(fā)病率危險因素還在本團隊進行的一項基于人群的10 年隨訪研究中得到了首次報道，研究發(fā)現(xiàn)與正視眼相比，高度近視使得罹患青光眼的風(fēng)險增加了7.3倍[6]。

高度近視已被確立為青光眼的一個獨立且強有力的風(fēng)險因素，這一點已經(jīng)得到了多方面的明確證據(jù)支持，引起了越來越多研究者的關(guān)注。鑒于近視和高度近視的患病率逐年上升，近視并發(fā)青光眼的問題可能會逐漸成為一個重要的臨床和公共衛(wèi)生問題。對其相關(guān)性背后的機制探索，是對疾病深入了解并進行有效防治的關(guān)鍵。

2 高度近視和青光眼具有相關(guān)的遺傳背景

高度近視與青光眼在遺傳因素方面存在一些相似性。以往有研究發(fā)現(xiàn)，近視和青光眼相關(guān)的基因之間有一些共通之處，其中包括與眼球組織結(jié)構(gòu)發(fā)育和形態(tài)學(xué)改變相關(guān)的基因變異，如眼球壁生長及形態(tài)的相關(guān)基因（HGF、TGFβ、bFGF、IGF、WNT等）以及細胞外基質(zhì)代謝相關(guān)基因（COL5A、COL4A、COL8A、ADAMTS等）[7-11]。此外，現(xiàn)有研究中還存在升壓基因?qū)W說理論，用于闡釋高度近視與青光眼之間的關(guān)系。目前已有研究證實，高度近視和青光眼患者與正常人相比對糖皮質(zhì)激素的反應(yīng)性更高，這可能是由于高度近視與青光眼患者的小梁網(wǎng)存在對糖皮質(zhì)激素高反應(yīng)性的受體?；颊咝×壕W(wǎng)中分布的更廣泛、更密集的TIGR受體可能是高度近視患者眼壓升高的機制[12]。

盡管現(xiàn)有研究已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了一些相關(guān)基因的突變，但這些遺傳變異難以完全解釋高度近視與青光眼之間的關(guān)聯(lián)。未來該領(lǐng)域深入研究的方向之一是探究遺傳背景信息在高度近視和青光眼發(fā)病與進展過程中的時序關(guān)系和主次關(guān)系。這將有助于更好地理解這兩種眼疾之間的遺傳學(xué)聯(lián)系，為相關(guān)疾病的預(yù)防和治療提供更有效的方法。

3 高度近視和青光眼在結(jié)構(gòu)方面的相關(guān)性

高度近視和青光眼的結(jié)構(gòu)學(xué)領(lǐng)域是當(dāng)前研究的熱點。在這兩種疾病中，視神經(jīng)乳頭是共同的關(guān)鍵部位。探索它們在結(jié)構(gòu)學(xué)上的一些共同特征或許有助于解釋高度近視與青光眼易感性之間的關(guān)聯(lián)[13]。

高度近視和青光眼患者通常都表現(xiàn)出視神經(jīng)乳頭的形態(tài)學(xué)改變。在高度近視中，由于眼軸的伸長，視神經(jīng)乳頭可能呈現(xiàn)出傾斜、扁平化或橢圓形等特征。這種結(jié)構(gòu)學(xué)改變可能導(dǎo)致視網(wǎng)膜和視神經(jīng)乳頭的拉伸，增加視神經(jīng)損傷的風(fēng)險。另一方面，在青光眼中，視神經(jīng)乳頭受到眼內(nèi)壓增加的影響，可能會出現(xiàn)凹陷和萎縮。視神經(jīng)乳頭的這些改變可能與青光眼的發(fā)病和進展密切相關(guān)。

3.1 視盤傾斜

視盤傾斜和扭轉(zhuǎn)是高度近視眼特征性的形態(tài)學(xué)表現(xiàn)之一[14]。有研究表明，高度近視眼中視盤傾斜和扭轉(zhuǎn)的患病率分別高達81.2%和48.3%[15]。視盤傾斜與青光眼及其視神經(jīng)病變的嚴重程度同樣存在密切關(guān)系[16]。藍山眼病研究中發(fā)現(xiàn)19%視盤傾斜的患者存在視野缺損[17]，且這部分患者比未發(fā)生視野缺損的人群近視度數(shù)更高。Chen等[16]認為視盤傾斜比每增加0.1，出現(xiàn)視野損害的風(fēng)險增加0.76倍。且有研究表明，近視性視盤旋轉(zhuǎn)的方向?qū)?yīng)視網(wǎng)膜神經(jīng)纖維層缺損的位置，與視野缺損的位置具有相關(guān)性[18-19]。盡管高度近視并發(fā)青光眼機制不明，Kerrigan-Baumrind等[20]認為，視盤傾斜可能是其易感性的機制之一，研究者推測，視盤傾斜導(dǎo)致視神經(jīng)插入的角度發(fā)生改變，繼而可能引起篩板承受的機械壓力增加，該應(yīng)力作用于視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細胞層而導(dǎo)致青光眼的發(fā)生。盡管過去已經(jīng)進行了一系列關(guān)于高度近視和青光眼視盤傾斜的研究，但由于高度近視視盤傾斜類型的復(fù)雜性，目前尚缺乏公認的定義和度量方法。對視盤傾斜等形態(tài)表現(xiàn)進行數(shù)字化、結(jié)構(gòu)化研究可能是解決這些難點的關(guān)鍵。

3.2 視盤旁萎縮弧

視盤旁萎縮弧（Parapapillary atrophy，PPA）既往被稱為近視弧、視盤新月，與近視等密切相關(guān)，是眼底易于被觀察與評估的標志性結(jié)構(gòu)。PPA依據(jù)其解剖結(jié)構(gòu)的不同，可以分為α區(qū)、β區(qū)、γ區(qū)和δ區(qū)等[13]。多項研究已經(jīng)證實PPA中β區(qū)與青光眼的發(fā)病和發(fā)展相關(guān)。北京眼病研究中發(fā)現(xiàn)，與中國成年人的正常眼相比，青光眼患者的乳頭旁萎縮β區(qū)明顯更大且發(fā)生頻率更高[21]；日本一項基于人群的研究也有相同的發(fā)現(xiàn)[22]。Zhang等[23]利用光學(xué)相干斷層掃描（OCT）首次進行了以人群為基礎(chǔ)的新PPA分區(qū)的探索，發(fā)現(xiàn)在正常人群中，β區(qū)與年齡相關(guān)性較大且與青光眼的相關(guān)性較強，而γ區(qū)主要與眼軸長度相關(guān)。Yamada等[24]研究中表明，具有較大β區(qū)寬度的患者視野缺損的進展速度更快；Sung等[25]也發(fā)現(xiàn)，較大的視盤傾斜程度、較低視盤周圍血管密度都與較大的新β區(qū)的寬度相關(guān)，且與γ區(qū)無關(guān)。Jonas等[26]研究認為，β區(qū)的存在和大小與青光眼視神經(jīng)損傷的存在和數(shù)量相關(guān)，且空間上也存在關(guān)聯(lián)。

PPA，尤其是β區(qū)PPA，可能與青光眼神經(jīng)損傷存在相關(guān)性。但由于PPA在高度近視眼中普遍存在，PPA有無的診斷學(xué)價值有限。為了更好地了解PPA與青光眼損傷之間的關(guān)聯(lián)，未來需要應(yīng)用更先進的影像技術(shù)、圖像處理技術(shù)和三維重建技術(shù)等，對PPA進行更深入的結(jié)構(gòu)化和量化分析，以探索其與青光眼神經(jīng)損傷之間的潛在聯(lián)系。這樣的研究有望提供更深層次的見解，有助于我們更準確地了解這兩種眼病之間的相互作用，并在臨床上提供更精準的診斷和治療方法。

3.3 篩板

篩板是視盤的深層組織部分，無髓鞘的視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細胞軸突從中穿過。篩板一直以來被認為是青光眼神經(jīng)節(jié)細胞軸突損傷的關(guān)鍵部位。既往研究發(fā)現(xiàn)，在眼軸長度＞26.5 mm的高度近視眼中，篩板結(jié)構(gòu)明顯薄于非高度近視眼[27]。Takayama等[28]利用掃頻OCT發(fā)現(xiàn)，篩板的缺損在近視眼中十分常見，與非近視性青光眼相比，近視相關(guān)性青光眼篩板缺損的發(fā)生率更高。進而，一些研究發(fā)現(xiàn)，高度近視相關(guān)的篩板形態(tài)學(xué)改變和青光眼之間存在顯著的關(guān)聯(lián)性。Miki等[29]和Sawada等[30]研究表明，高度近視的篩板缺損是青光眼視神經(jīng)損害的征兆，可發(fā)生于臨床尚未發(fā)現(xiàn)神經(jīng)病變的早期階段。Han等[31]研究發(fā)現(xiàn)，篩板的缺損與視野損害的位置具有較高一致性。

隨著高度近視眼軸的拉長，后極部包括篩板在內(nèi)的多種結(jié)構(gòu)會發(fā)生形變和重塑。篩板結(jié)構(gòu)和生物力學(xué)特征的改變可能在高度近視并發(fā)青光眼的機制中起重要作用，目前相關(guān)學(xué)說主要來源于兩方面：首先，隨著高度近視眼軸的伸長，篩板變得更薄，這可能導(dǎo)致篩板對穿過的視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細胞的軸突產(chǎn)生潛在的剪切作用，從而阻礙軸漿運輸；其次，由于篩板變薄，縮短了具有眼內(nèi)壓與球后腦脊液壓力之間的距離，繼而產(chǎn)生跨篩板壓力差增加，導(dǎo)致青光眼易感性增加[32]。對高度近視眼中篩板的研究可能是揭示青光眼發(fā)生機制的關(guān)鍵。然而，由于篩板位置隱蔽且目前成像設(shè)備的局限，限制了這一領(lǐng)域研究的進一步發(fā)展。期待未來技術(shù)的更新能夠突破這些限制，推動這一領(lǐng)域的研究取得更大的進展。

4 高度近視發(fā)生青光眼的血流機制

血流學(xué)說一直是青光眼發(fā)生機制的重要理論之一。近年來，光學(xué)相干斷層掃描血管成像技術(shù)（OCT angiography，OCTA）的廣泛應(yīng)用，對高度近視合并青光眼發(fā)生的血流機制有了更深入的探索。多項研究顯示[33-35]，與正常眼相比，高度近視和青光眼視網(wǎng)膜微血管密度均降低，與單純高度近視眼相比，合并青光眼的高度近視眼在早期便可出現(xiàn)明顯的視網(wǎng)膜血流密度降低，且隨著青光眼病程的進展血流密度將持續(xù)降低。視乳頭區(qū)域（尤其篩板）血供主要來自位于硬腦膜與后鞏膜的融合點附近Zinn-Haller動脈環(huán)[36]，由于高度近視時后極部鞏膜伸長，動脈環(huán)和篩板之間的距離增大，可能從解剖結(jié)構(gòu)上揭示高度近視合并青光眼的血流機制[5]。盡管在青光眼的研究中，眼壓機制通常被看作是主要的病理機制，而血流機制則相對被視為輔助性因素，同時在實驗?zāi)Ｐ椭幸蚕鄬T乏。然而，對于高度近視并發(fā)青光眼這種情況，尤其是那些正常眼壓青光眼的案例，血流機制可能在疾病的發(fā)生和發(fā)展中起到更為重要的角色。

5 高度近視合并青光眼的臨床難點

高度近視和青光眼作為獨立又相關(guān)的眼病，隨著患病率逐年提高，可能造成嚴重的視覺健康問題甚至公共健康問題。高度近視合并青光眼在臨床上存在諸多難點和挑戰(zhàn)。首先，診斷存在困難。高度近視本身就會引起許多眼底改變，包括視盤形態(tài)改變、視網(wǎng)膜和脈絡(luò)膜退化等，這些改變可能掩蓋了青光眼的一些典型表現(xiàn)，如視盤杯化擴大。診斷高度近視眼中的青光眼可能具有一定的挑戰(zhàn)性。其次，由于高度近視眼球的解剖特點，對疾病進展的監(jiān)測帶來一定的困難。例如，視盤形態(tài)的改變可能與青光眼無關(guān)，而是由于高度近視自身的眼底改變引起；高度近視發(fā)展導(dǎo)致的視野損害可能與青光眼進展的視野損害造成混淆。再者，治療和管理上的挑戰(zhàn)。在治療上，因為眼壓可能在正常范圍，所以單純降眼壓的策略可能無法達到理想的效果。醫(yī)療工作者希望探索其他的治療手段，如改善眼部血流或神經(jīng)保護等，但目前這些手段的療效尚缺乏更多臨床研究證據(jù)。

綜上，高度近視與青光眼之間的關(guān)系是眼科領(lǐng)域一個復(fù)雜而至關(guān)重要的研究方向。隨著近視患病率的不斷增加以及高度近視相關(guān)并發(fā)癥如青光眼發(fā)病的增加，解決這種關(guān)聯(lián)對于公共眼健康至關(guān)重要。流行病學(xué)研究已經(jīng)確立了高度近視與青光眼之間的明顯聯(lián)系，尤其在亞洲人群中。遺傳背景、結(jié)構(gòu)改變和血流機制都是造成這種關(guān)聯(lián)的因素。然而，由于二者的臨床表現(xiàn)相似，高度近視合并青光眼的診斷、監(jiān)測和治療仍然存在挑戰(zhàn)。進一步探索高度近視與青光眼之間的相互作用和潛在機制，將為改進預(yù)防策略和有針對性的治療提供指導(dǎo)，最終有益于患者的視覺健康和福祉。

利益沖突申明 本研究無任何利益沖突

作者貢獻聲明 王亞星：參與選題、設(shè)計及資料的分析和解釋，修改論文中關(guān)鍵性結(jié)論，對編輯部的修改意見進行修改。劉雯青：參與選題、設(shè)計、資料的分析和解釋，撰寫論文，根據(jù)編輯部的修改意見進行核修