陳奕樺,聶志紅,余 匯,韓雨欣,張熙民,林智超,徐榮霖,陸麗明,李 榮,羅川晉

復(fù)方丹參片由丹參、三七、冰片3味中藥組成,以丹參為君、三七為臣、冰片為佐使[1]。丹參活血通經(jīng)、祛瘀止痛;三七活血化瘀、消腫止痛[2];冰片開竅醒神、清熱止痛為佐使藥,可提高君藥丹參中丹參素的生物利用度,促進(jìn)血腦屏障對丹參素的通透性[3]。三藥相伍更具活血化瘀、理氣止痛等功效,常用于氣滯血瘀所致的胸痹,癥見胸悶、心前區(qū)刺痛及冠心病心絞痛等癥候者。除心腦血管系統(tǒng)疾病外,該藥還可廣泛用于消化系統(tǒng)[4]、神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)[5-6]、泌尿系統(tǒng)[7]等多系統(tǒng)疾病。近年來復(fù)方丹參片的臨床療效[8]、有效成分含量測定[9]、藥代動力學(xué)研究及體外藥效學(xué)實(shí)驗(yàn)[10]等領(lǐng)域均有大量文獻(xiàn)報(bào)道,且目前缺乏相關(guān)的文獻(xiàn)計(jì)量學(xué)研究,傳統(tǒng)的文獻(xiàn)統(tǒng)計(jì)方式已較難滿足該藥在文獻(xiàn)計(jì)量學(xué)方面的研究需求。本研究從文獻(xiàn)計(jì)量學(xué)角度分析,綜合運(yùn)用CiteSpace與VOSviewer等可視化分析軟件構(gòu)建知識圖譜,綜合分析復(fù)方丹參片相關(guān)領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)與發(fā)展趨勢。

CiteSpace軟件是由陳超美教授團(tuán)隊(duì)?wèi)?yīng)用Java語言開發(fā)的一款信息可視化軟件,通過對特定領(lǐng)域文獻(xiàn)進(jìn)行計(jì)量,探索學(xué)科領(lǐng)域演化的關(guān)鍵路徑及發(fā)展趨勢,并通過繪制可視化圖譜分析學(xué)科演化的潛在動力[11]。VOSviewer軟件是荷蘭萊頓大學(xué)的Waltman教授與Eck教授共同研發(fā)的文獻(xiàn)計(jì)量學(xué)可視化分析工具,其基于共引分析理論對特定領(lǐng)域內(nèi)的大量文獻(xiàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析,通過知識圖譜的形式展示出學(xué)科知識架構(gòu)、研究熱點(diǎn)演變規(guī)律及熱點(diǎn)分布情況[12]。本研究基于CiteSpace 6.1.R6與VOSviewer 1.6.18進(jìn)行文獻(xiàn)計(jì)量學(xué)評價(jià),通過知識圖譜回顧歷史研究內(nèi)容,客觀整體論述復(fù)方丹參片相關(guān)研究熱點(diǎn)與發(fā)展趨勢,以期為復(fù)方丹參片的研究提供科學(xué)引導(dǎo),不斷提高其藥物有效性并開拓復(fù)方丹參片的臨床應(yīng)用范圍與治療路徑。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)數(shù)據(jù)來源

以中國知網(wǎng)(CNKI)為數(shù)據(jù)來源進(jìn)行檢索。檢索1994年1月1日—2022年12月31日中國知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫收錄的以“復(fù)方丹參片”為主題的相關(guān)中文文獻(xiàn)。共檢索出1 326條文獻(xiàn),勾選“期刊論文”與“學(xué)位論文”,最終保留1 137條文獻(xiàn)用于可視化分析。

1.2 研究方法

1.2.1 VOSviewer

檢索的中文文獻(xiàn)題錄以CNKI中“Refworks”格式導(dǎo)出,將數(shù)據(jù)文件導(dǎo)入VOSviewer 1.6.18后,其參數(shù)設(shè)置如下:Type of analysis選擇Co-authorship,Unit of analysis選擇Authors,Counting method選擇Full counting;Minimum number of documents of an author為2。Type of analysis選擇Co-occurrence,Unit of analysis選擇Keywords,Counting method選擇Full counting;Minimum number of occurrences of a keyword為3。

1.2.2 CiteSpace

檢索的中文文獻(xiàn)題錄以CNKI中“Refworks”格式導(dǎo)出,導(dǎo)出的文件以“download_＊＊.txt”格式命名,導(dǎo)入CiteSpace 6.1.R6軟件進(jìn)行分析,設(shè)置參數(shù)如下:文獻(xiàn)時(shí)間分區(qū)為1994年1月—2022年12月,時(shí)間切片(year per slice)為“1”;主題詞來源(term source)默認(rèn)全選;節(jié)點(diǎn)類型(node types)依次調(diào)整為關(guān)鍵詞(keywords)、機(jī)構(gòu)(institution)。閾值(top N per slice)均設(shè)為50,修剪(pruning)設(shè)置為pathfinder,pruning the merged network,pruning sliced networks,進(jìn)行圖譜剪枝。綜合各節(jié)點(diǎn)的頻次、中介中心性、聯(lián)系程度等信息,繪制機(jī)構(gòu)合作網(wǎng)絡(luò)、關(guān)鍵詞共現(xiàn)、聚類、突現(xiàn)等圖譜。其中關(guān)鍵詞共現(xiàn)圖譜中高頻詞的確定根據(jù)T值來計(jì)算,T=[-1+(1+8I)1/2]/2,其中T為高頻詞出現(xiàn)的最低頻次,I為關(guān)鍵詞的個(gè)數(shù)[13];關(guān)鍵詞聚類圖譜的繪制利用對數(shù)似然比(LLR)算法提取關(guān)鍵詞,聚類模塊值Q>0.3與聚類平均輪廓值S>0.5即合理,且S越大則每個(gè)聚類中的關(guān)鍵詞同質(zhì)性越強(qiáng)[14]。圖譜中機(jī)構(gòu)、關(guān)鍵詞節(jié)點(diǎn)半徑、字號越大表示其出現(xiàn)的頻次越多,節(jié)點(diǎn)之間的連線越粗、顏色越深表明節(jié)點(diǎn)間共現(xiàn)關(guān)系越強(qiáng)[15],而節(jié)點(diǎn)的外圈紫色厚度則反映該元素的中心度大小,越大表示該元素作為媒介的能力越強(qiáng)[16]。

2 結(jié) 果

2.1 發(fā)文量統(tǒng)計(jì)

共檢索到與復(fù)方丹參片相關(guān)研究的中文文獻(xiàn)1 326篇,年發(fā)文量在1994—2022年整體呈波動式發(fā)展,其間每間隔數(shù)年研究熱度會突然上升。近3年該領(lǐng)域發(fā)文量較平穩(wěn),在未來有一定的發(fā)展空間。詳見圖1。

圖1 1994—2022年復(fù)方丹參片相關(guān)文獻(xiàn)年發(fā)文量分布趨勢

2.2 研究機(jī)構(gòu)分析

在跨機(jī)構(gòu)研究方面,出現(xiàn)了2個(gè)地區(qū)核心的合作網(wǎng)絡(luò)關(guān)系。首先是以廣州白云山和記黃埔中藥有限公司為核心,環(huán)繞北京中醫(yī)藥大學(xué)、南京中醫(yī)藥大學(xué)、天津中醫(yī)藥大學(xué)等研究機(jī)構(gòu)在內(nèi)的緊密合作關(guān)系;其次是以中國中醫(yī)研究院西苑醫(yī)院為核心,囊括軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院放射醫(yī)學(xué)研究所、首都醫(yī)科大學(xué)安貞醫(yī)院等跨機(jī)構(gòu)的緊密合作網(wǎng)絡(luò)。詳見圖2。發(fā)文量頻次≥5次的機(jī)構(gòu)詳見表1。

表1 1994—2022年復(fù)方丹參片相關(guān)領(lǐng)域發(fā)文量頻次≥5次的機(jī)構(gòu)分布

2.3 作者合作網(wǎng)絡(luò)分析

以覃仁安為核心的合作團(tuán)隊(duì),與王德勤、李楚源及匡艷輝3位研究者有較為緊密的合作關(guān)系,研究方向集中在復(fù)方丹參片的臨床應(yīng)用及藥物作用機(jī)制探索方面。詳見圖3。在納入的1 185篇文獻(xiàn)中,作者覃仁安代表的節(jié)點(diǎn)數(shù)量大,累計(jì)發(fā)文量16篇。按節(jié)點(diǎn)大小排序,發(fā)文量5篇以上的作者見表2。由此可見,覃仁安等團(tuán)隊(duì)形成了領(lǐng)域內(nèi)的核心作者團(tuán)隊(duì)。

表2 1994—2022年復(fù)方丹參片相關(guān)領(lǐng)域發(fā)文量≥5篇的作者分布

圖3 1994—2022年復(fù)方丹參片相關(guān)領(lǐng)域作者合作網(wǎng)絡(luò)圖

2.4 關(guān)鍵詞分析

2.4.1 關(guān)鍵詞共現(xiàn)

在關(guān)鍵詞共現(xiàn)網(wǎng)絡(luò)中,通常將中心度>0.1的節(jié)點(diǎn)在網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)中標(biāo)識,以便找到熱點(diǎn)研究方向。按關(guān)鍵詞中心度值大小進(jìn)行排序,依次是冠心病、心絞痛、丹參、療效、丹酚酸B。關(guān)鍵詞共現(xiàn)網(wǎng)絡(luò)圖生成355個(gè)關(guān)鍵詞節(jié)點(diǎn),即I=355,據(jù)此計(jì)算出高頻詞出現(xiàn)的最低頻次T值為24。詳見圖4。復(fù)方丹參片相關(guān)領(lǐng)域關(guān)鍵詞共現(xiàn)密度視圖詳見圖5。列出頻次≥10次的關(guān)鍵詞,頻次居前3位的關(guān)鍵詞為高頻關(guān)鍵詞,依次為冠心病(104次)、心絞痛(84次)、丹參(30次)。詳見表3。復(fù)方丹參片的研究熱點(diǎn)主要集中在特定疾病研究、中成藥及中醫(yī)臨床應(yīng)用等方面。

表3 1994—2022年復(fù)方丹參片相關(guān)領(lǐng)域頻次≥10次的關(guān)鍵詞

圖4 1994—2022年復(fù)方丹參片相關(guān)領(lǐng)域關(guān)鍵詞共現(xiàn)網(wǎng)絡(luò)圖

圖5 1994—2022年復(fù)方丹參片相關(guān)領(lǐng)域關(guān)鍵詞共現(xiàn)密度視圖

2.4.2 關(guān)鍵詞聚類

利用局部線性回歸算法對關(guān)鍵詞進(jìn)行標(biāo)簽提取,獲得9個(gè)聚類,分別為冠心病、丹參、復(fù)方丹參、心肌缺血、氣虛血瘀、治療組、含量測定、丹酚酸B、中成藥,其聚類模塊化值(Q)>0.3,說明此次聚類效果結(jié)構(gòu)顯著;其平均輪廓值(S)>0.5,說明此次聚類同質(zhì)性強(qiáng),信度高。9個(gè)聚類方向囊括三大方向:疾病研究(#0冠心病、#3心肌缺血)、藥物研究(#1丹參;#2復(fù)方丹參;#6含量測定;#7丹酚酸B)、臨床研究(#4氣虛血瘀;#5治療組;#10中成藥),可知疾病研究、藥物研究、臨床研究為復(fù)方丹參片的主要研究方向。詳見圖6、表4。

表4 1994—2022年復(fù)方丹參片相關(guān)領(lǐng)域聚類分布情況

圖6 1994—2022年復(fù)方丹參片相關(guān)領(lǐng)域關(guān)鍵詞聚類分布圖

2.4.3 關(guān)鍵詞突現(xiàn)

關(guān)鍵詞突現(xiàn)度集中反映某一階段該研究領(lǐng)域文獻(xiàn)新的研究主題和內(nèi)容的關(guān)注強(qiáng)度。立足于突現(xiàn)分析,本研究得到了有關(guān)復(fù)方丹參片研究的23個(gè)突現(xiàn)詞,按突現(xiàn)關(guān)鍵詞強(qiáng)度排序,居前10位的依次為丹酚酸B、冠心病、療效、臨床觀察、丹參、白云山、指紋圖譜、心肌缺血、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、治療。2001年復(fù)方丹參片用于治療并開展臨床研究得到了有效關(guān)注。隨后在研究過程中發(fā)現(xiàn)了有效成分丹酚酸B,在2005—2010年研究熱點(diǎn)集中在有效成分丹酚酸B的研究,并將研究范圍擴(kuò)展至治療心肌缺血。2005—2013年,研究熱點(diǎn)集中于復(fù)方丹參片的質(zhì)量控制與指紋圖譜的測定,有關(guān)復(fù)方丹參片的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及藥理實(shí)驗(yàn)不斷得到研究。2019—2022年,復(fù)方丹參片對氧化應(yīng)激的影響正在成為后續(xù)研究熱點(diǎn)。詳見圖7。

圖7 1994—2022年復(fù)方丹參片相關(guān)領(lǐng)域關(guān)鍵詞突現(xiàn)分析圖

2.5 現(xiàn)代藥理學(xué)研究進(jìn)展

結(jié)合人工信息檢索并基于現(xiàn)有研究結(jié)果分析顯示,復(fù)方丹參片中丹參及三七的主要有效成分為:丹參素、原兒茶醛、丹酚酸B、隱丹參酮、丹參酮Ⅰ、丹參酮ⅡA、三七皂苷R1、人參皂苷Rg1、人參皂苷Rb1[17]。丹參的主要活性成分為丹參酚酸類水溶性與二萜醌類脂溶性成分,包括丹參素、原兒茶醛、丹酚酸B、隱丹參酮、丹參酮Ⅰ、丹參酮ⅡA,具有舒張血管、保護(hù)心肌、抗氧化、抗凝、抗動脈粥樣硬化、保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞的作用[18];三七的主要活性成分為三七總皂苷、槲皮素等[19],包括三七皂苷R1、人參皂苷Rg1、人參皂苷Rb1,具有降低心肌耗氧量、抗心律失常、抗動脈粥樣硬化、抗血小板聚集的作用[20]。

3 討 論

本研究綜合運(yùn)用CiteSpace 6.1.R6軟件與VOSviewer 1.6.18軟件,對CNKI數(shù)據(jù)庫收錄的1994—2022年復(fù)方丹參片相關(guān)領(lǐng)域的中文核心文獻(xiàn)進(jìn)行了可視化分析。分析結(jié)果顯示復(fù)方丹參片相關(guān)領(lǐng)域總體發(fā)文量呈波動式發(fā)展,在未來有一定的發(fā)展空間。通過對作者聚類分析顯示,該領(lǐng)域研究主題主要集中在藥物對各系統(tǒng)疾病尤其是心血管系統(tǒng)疾病的臨床回顧性研究、基礎(chǔ)研究及藥物等方面;構(gòu)建作者關(guān)系網(wǎng)絡(luò)顯示,相關(guān)作者在該領(lǐng)域內(nèi)通過緊密的團(tuán)隊(duì)溝通進(jìn)行了良好的合作。同時(shí),關(guān)鍵詞突現(xiàn)分析顯示,1996年開始出現(xiàn)關(guān)鍵詞“丹參酮ⅡA”,2002年開始出現(xiàn)關(guān)鍵詞“臨床研究”“丹參片”“丹酚酸B”,2007年開始出現(xiàn)關(guān)鍵詞“大鼠”“心肌缺血”“丹參酮”,2011年至今逐漸出現(xiàn)關(guān)鍵詞“冠心病”“心絞痛”“臨床療效”“中成藥”“氧化應(yīng)激”;其中“臨床觀察”“臨床療效”“中成藥”“丹酚酸B”“丹參”等研究的暴發(fā)期較長,均維持6年以上,提示這些領(lǐng)域?yàn)槌掷m(xù)的研究熱點(diǎn)?；谝陨峡梢暬瘓D譜分析結(jié)果,并結(jié)合人工信息檢索,發(fā)現(xiàn)復(fù)方丹參片的藥物研究、疾病研究、臨床研究及基礎(chǔ)研究等方向是其主要研究領(lǐng)域。

3.1 藥物研究

藥物研究表明復(fù)方丹參片具有廣泛的生物活性。復(fù)方丹參片的多種有效成分包括丹參素、原兒茶醛、丹酚酸B、隱丹參酮、丹參酮Ⅰ、丹參酮ⅡA、三七皂苷R1、人參皂苷Rg1、人參皂苷Rb1等。能夠作用于腫瘤壞死因子α(TNF-α)、白細(xì)胞介素1β(IL-1β)、白細(xì)胞介素8(IL-8)等關(guān)鍵靶點(diǎn)[21],通過抑制炎癥反應(yīng)等功能發(fā)揮多通路、多靶點(diǎn)治療相關(guān)疾病。

3.2 疾病研究

就疾病研究而言,復(fù)方丹參片廣泛作用于心血管系統(tǒng)、神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、泌尿系統(tǒng)等多個(gè)系統(tǒng),可用于治療冠心病、心絞痛、動脈粥樣硬化、肝纖維化、糖尿病等多種疾病,其對冠心病心絞痛的治療效果更是當(dāng)下的熱點(diǎn)研究方向。

3.3 臨床研究

臨床研究方面,使用復(fù)方丹參片對冠心病慢性穩(wěn)定型心絞痛病人進(jìn)行治療,能夠減少心絞發(fā)作次數(shù)、減輕發(fā)作程度、縮短持續(xù)時(shí)間,并能實(shí)現(xiàn)使靜息心電圖缺血性下降的ST段回升1.5 mm以上,或使主要導(dǎo)聯(lián)倒置T波變淺達(dá)50%以上的治療效果[22]。同時(shí)經(jīng)復(fù)方丹參片輔助治療可顯著降低不穩(wěn)定型心絞痛病人的肌酸激酶同工酶(CK-MB)、心肌肌鈣蛋白I(cTnI)及血清血管內(nèi)皮素-1(ET-1)水平,并升高病人的血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)及一氧化氮(NO)水平,表明復(fù)方丹參片能夠增強(qiáng)西藥對缺血心肌的保護(hù)效果,有效改善血管內(nèi)皮功能[23],對冠心病心絞痛具有顯著治療效果。

3.4 基礎(chǔ)研究

基礎(chǔ)研究表明,復(fù)方丹參片具有抗動脈粥樣硬化的作用,其主要機(jī)制是抗炎活性、減輕內(nèi)皮損傷、降低血脂。在抗炎活性方面,復(fù)方丹參片抑制NLRP3炎癥小體的活化機(jī)制[24-25]。同時(shí),其有效成分丹參酮ⅡA及丹酚酸B增加糖原合酶激酶3β(GSK3β)的磷酸化,抑制核轉(zhuǎn)錄因子κB(NF-κB)的活性,調(diào)控轉(zhuǎn)錄因子3(STAT3)/NF-κB信號通路及抑制炎性因子白細(xì)胞介素6(IL-6)、TNF-α與IL-1β的表達(dá)來發(fā)揮抗炎活性,具有抗動脈粥樣硬化的作用[26-27]。

在減輕內(nèi)皮損傷方面,馬增春等[28]通過血漿蛋白質(zhì)組學(xué)實(shí)驗(yàn)證明,復(fù)方丹參片能夠降低冠心病病人血漿中的免疫球蛋白、纖維蛋白原和粒酶,對病人的血漿蛋白造成影響,進(jìn)而減輕內(nèi)皮損傷,緩解動脈粥樣硬化。其中有效成分丹參酮ⅡA和人參皂苷Rg1是復(fù)方丹參片抗凝血的主要成分,能夠作用于血管內(nèi)皮的各個(gè)靶點(diǎn),調(diào)節(jié)凝血相關(guān)基因的表達(dá),如纖維蛋白溶酶原激活物抑制劑1(PAI-1),來緩解TNF-α的活化內(nèi)皮細(xì)胞的促血栓生成效應(yīng)[29]。另有研究證明復(fù)方丹參片能夠通過其有效成分人參皂苷Rg1減少細(xì)胞間黏附因子1(ICAM-1)、血管內(nèi)皮黏附分子1(VCAM-1)和E選擇素(E-slectin)的表達(dá),并使TNF-α升高的黏附分子表達(dá)的上游信號蛋白有絲分裂原活化蛋白激酶(MEKK3)水平降低,減少白細(xì)胞與內(nèi)皮的黏附。在降低血脂方面,祝驥等[30]實(shí)驗(yàn)證明復(fù)方丹參片能夠降低兔血清總膽固醇、三酰甘油、低密度脂蛋白,通過激活過氧化物酶體增殖物激活受體γ(PPAR-γ)/肝X受體α(LXR-α)/三磷酸腺苷結(jié)合盒轉(zhuǎn)運(yùn)體A1(ABCA1)信號通路抑制內(nèi)膜增生,減少脂質(zhì)沉積,改善血管內(nèi)皮減少血管病變從而防治動脈粥樣硬化。

目前,研究結(jié)果關(guān)注到復(fù)方丹參片有效成分主要為丹參酮ⅡA、丹酚酸B與人參皂苷Rg1,其藥物機(jī)制作用于多靶點(diǎn)、多蛋白、多通路,能夠減少血管病變從而防治心腦血管疾病,尤其是防治心肌缺血及動脈粥樣硬化,減少對心、腦、腎、四肢及大動脈等重要器官的危害,進(jìn)而改善人體脈管系統(tǒng)中的整體循環(huán),起到防治血管疾病的效果。

4 小 結(jié)

綜上所述,本研究通過知識圖譜方法對復(fù)方丹參片相關(guān)領(lǐng)域文獻(xiàn)進(jìn)行可視化分析,提示該領(lǐng)域的受重視程度呈現(xiàn)周期性改變;研究機(jī)構(gòu)、作者間密切合作,多學(xué)科協(xié)作優(yōu)化科研團(tuán)隊(duì);治療熱點(diǎn)集中于冠心病、心絞痛和心肌缺血。但復(fù)方丹參片的臨床療效以及其對抑制氧化應(yīng)激的作用機(jī)制仍然是各研究團(tuán)隊(duì)迫切需要解決的問題。因此,在可視化分析結(jié)果的指導(dǎo)下,直觀全面地了解復(fù)方丹參片的現(xiàn)階段研究熱點(diǎn),全面系統(tǒng)地掌握復(fù)方丹參片的有效成分,形成多系統(tǒng)疾病治療框架,深入研究復(fù)方丹參片對氧化應(yīng)激反應(yīng)的效用機(jī)制,對指導(dǎo)臨床意義重大。