薛麗瓊，郭 曄，陳立波

中國臨床腫瘤學(xué)會甲狀腺癌專家委員會

近年來，晚期甲狀腺癌即復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性甲狀腺癌的靶向治療進(jìn)展迅速，多種不同作用機(jī)制的靶向藥物已在國內(nèi)獲批用于治療不同類型的晚期甲狀腺癌［1］。靶向治療相關(guān)不良反應(yīng)非常普遍，可能導(dǎo)致藥物減量、暫停甚至終止，極個別病例甚至發(fā)生藥物毒性相關(guān)性死亡。中國臨床腫瘤學(xué)會甲狀腺癌專家委員會在2018年出版了針對放射性碘難治性分化型甲狀腺癌（radioactive iodine-refractory differentiated thyroid cancer，RAIR-DTC）的靶向藥物不良反應(yīng)管理專家共識［2］，隨著多種多靶點(diǎn)和特異性靶點(diǎn)激酶抑制劑獲批用于治療甲狀腺髓樣癌（medullary thyroid cancer，MTC）和甲狀腺未分化癌（anaplastic thyroid cancer，ATC），中國臨床腫瘤學(xué)會甲狀腺癌專家委員會對上述共識進(jìn)行了更新，并將靶向藥物治療適應(yīng)證拓展至全部甲狀腺癌。本共識按照靶向藥物機(jī)制分類介紹其安全性和不良反應(yīng)，并對常見和特殊不良反應(yīng)的管理進(jìn)行針對性的闡述，以期提高醫(yī)師對不良反應(yīng)的認(rèn)知和處置能力。本共識采用的絕大部分不良反應(yīng)分級標(biāo)準(zhǔn)為常見不良反應(yīng)術(shù)語評定標(biāo)準(zhǔn)（Common Terminology Criteria for Adverse Events，CTCAE）5.0版［3］，僅高磷血癥采用成纖維細(xì)胞生長因子受體（fibroblast growth factor receptor，F(xiàn)GFR）抑制劑臨床研究常用的定量分級標(biāo)準(zhǔn)［4］。

本共識已在國際實(shí)踐指南注冊平臺（International Practice Guideline Registry Platform，IPGRP）上注冊，注冊號為PREPARE-2023CN501。

1 共識的制定方法

1.1 共識專家構(gòu)成

本共識專家組成員均來自中國臨床腫瘤學(xué)會甲狀腺癌專家委員會，共有31位專家，學(xué)科涉及腫瘤內(nèi)科、頭頸/甲狀腺外科、核醫(yī)學(xué)科及內(nèi)分泌科，地域涉及北京、上海、天津、廣東、四川、湖北、湖南、山東、江蘇、浙江、山西、陜西、河南、廣西、吉林和福建共16個省份或直轄市。所有專家均有使用甲狀腺癌相關(guān)靶向藥物的經(jīng)驗(yàn)，大部分專家發(fā)起或參與過針對甲狀腺癌的新藥臨床試驗(yàn)。

1.2 共識文獻(xiàn)檢索方法

文獻(xiàn)檢索的外文數(shù)據(jù)庫包括P u b M e d、Embase和Cochrane Library，中文數(shù)據(jù)庫包括中國知網(wǎng)（CNKI）和中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)服務(wù)系統(tǒng)（SinoMed），會議論文摘要主要檢索美國臨床腫瘤學(xué)會（American Society of Clinical Oncology，ASCO）和歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會（European Society for Medical Oncology，ESMO）官網(wǎng)，檢索時限均為建庫至2023年6月15日。文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)：不良反應(yīng)的數(shù)據(jù)來源于國內(nèi)外獲批甲狀腺癌適應(yīng)證并在國內(nèi)上市的靶向藥物的前瞻性研究并優(yōu)先選擇中國人群數(shù)據(jù)，不良反應(yīng)的管理來源于系統(tǒng)評價、meta分析或相關(guān)指南、共識與綜述。文獻(xiàn)的證據(jù)分級采用牛津循證醫(yī)學(xué)中心（Oxford Centre for Evidence-Based Medicine，OCEBM）證據(jù)分級體系［5］。

1.3 形成共識的方法學(xué)

本共識的形成采用共識會議法［6］，基本流程包括：① 會議主席和成員遴選；② 會議主要議程和講者確定；③ 會前所有參會專家熟悉共識初步內(nèi)容；④ 會議以投票、排序或談?wù)摰确墙Y(jié)構(gòu)化的互動方法，評估共識初步內(nèi)容，最終整合出指導(dǎo)建議。

1.4 共識的目標(biāo)人群與使用人群

本共識的目標(biāo)人群為計劃使用靶向藥物的晚期甲狀腺癌患者，使用人群為從事甲狀腺癌診療的醫(yī)務(wù)工作者。

1.5 共識的傳播、實(shí)施及更新

本共識發(fā)布后，共識工作組將主要通過以下方式進(jìn)行傳播和推廣：① 在學(xué)術(shù)期刊上公開發(fā)表本共識；② 在相關(guān)學(xué)術(shù)會議中對本共識進(jìn)行解讀；③ 通過醫(yī)學(xué)媒體進(jìn)行推廣；④ 有計劃地在中國部分省、自治區(qū)、直轄市組織本共識的推廣專場會議，確?；鶎拥尼t(yī)務(wù)工作者充分了解并正確使用靶向藥物。共識專家組將綜合循證醫(yī)學(xué)證據(jù)及臨床實(shí)踐需求的進(jìn)展，對本共識進(jìn)行修訂和更新。

2 靶向藥物的安全性數(shù)據(jù)

2.1 多靶點(diǎn)激酶抑制劑（multikinase inhibitors，MKIs）

迄今為止，針對RAIR-DTC已經(jīng)有4種MKIs在國內(nèi)獲批上市，分別是索拉非尼［7］、侖伐替尼［8］、多納非尼［9］和安羅替尼［10］，而后者也被批準(zhǔn)用于治療晚期MTC［11］。除了索拉非尼以外，其他藥物均針對中國患者進(jìn)行了注冊或橋接研究，治療整體安全性見表1，常見不良反應(yīng)見表2?？傮w上，多納非尼和安羅替尼的治療耐受性優(yōu)于索拉非尼和侖伐替尼。在具體不良反應(yīng)方面，侖伐替尼具有較高的高血壓和蛋白尿發(fā)生率，索拉非尼和多納非尼具有較高的手足皮膚反應(yīng)（hand-foot skin reaction，HFSR）和腹瀉發(fā)生率，而安羅替尼具有相對較高的肝臟毒性。除了上述前瞻性研究以外，兩項包括回顧性研究在內(nèi)的系統(tǒng)性綜述［12-13］進(jìn)一步驗(yàn)證了索拉非尼和侖伐替尼的常見不良反應(yīng)。

表2 索拉非尼、侖伐替尼、多納非尼和安羅替尼治療的常見不良反應(yīng)（任意發(fā)生率≥20%）（%）

2.2 BRAF抑制劑聯(lián)合MEK抑制劑

針對BRAFV600E突變的晚期ATC，美國食品藥品管理局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）早在2018年5月就批準(zhǔn)達(dá)拉非尼（BRAF抑制劑）聯(lián)合曲美替尼（MEK抑制劑）的適應(yīng)證，并且在2022年6月將這一適應(yīng)證擴(kuò)展到所有BRAFV600E突變的不可切除或轉(zhuǎn)移性實(shí)體瘤［14］。因此，理論上經(jīng)MKIs治療失敗的BRAFV600E突變RAIR-DTC也可以接受達(dá)拉非尼和曲美替尼的聯(lián)合治療。雖然達(dá)拉非尼聯(lián)合曲美替尼的方案已在國內(nèi)上市并獲批用于治療晚期黑色素瘤和非小細(xì)胞肺癌，但尚未獲批用于治療甲狀腺癌。目前，全球有2項前瞻性研究分別針對BRAFV600E突變的晚期ATC［15］和RAIR-DTC［16］，治療的整體安全性見表3，常見不良反應(yīng)見表4?？傮w上，這一聯(lián)合治療方案的耐受性良好，其中達(dá)拉非尼減量的比例多于曲美替尼，除了貧血以外，3/4級不良反應(yīng)發(fā)生率均小于10%。

2.3 RET抑制劑

針對RET基因改變（突變或融合）的晚期MTC或RAIR-DTC，普拉替尼和賽普替尼在國內(nèi)分別于2022年3月和9月獲批上述適應(yīng)證。普拉替尼的獲批主要基于一項名為ARROW研究中的中國患者隊列［17］，而賽普替尼的獲批主要基于一項名為LIBRETTO-321的中國人群多隊列研究［18］，常見不良反應(yīng)見表5?？傮w上，這兩種藥物的治療耐受性良好，普拉替尼的特征性不良反應(yīng)包括高磷血癥、肌酸激酶升高和低鈣血癥，而賽普替尼則為腹瀉和高尿酸血癥。在肝臟毒性方面，賽普替尼可導(dǎo)致較多的3/4級轉(zhuǎn)氨酶升高，并且具有特征性的膽紅素升高。在骨髓抑制方面，普拉替尼可導(dǎo)致較嚴(yán)重的中性粒細(xì)胞下降和特征性的貧血，而賽普替尼則具有特征性的血小板下降。

表5 普拉替尼和賽普替尼治療的常見不良反應(yīng)（任意發(fā)生率≥20%）（%）

2.4 TRK抑制劑

目前，拉羅替尼和恩曲替尼這兩種TRK抑制劑在國內(nèi)分別于2022年4月和7月獲批用于治療具有NTRK基因融合的晚期實(shí)體瘤，近期分別有針對甲狀腺癌的研究［19-20］報道，但恩曲替尼的研究［21］僅包括16例甲狀腺癌患者，因此表6中針對恩曲替尼的不良反應(yīng)數(shù)據(jù)來自針對泛瘤種的臨床試驗(yàn)。總體上，這兩種藥物的耐受性良好，3/4級不良反應(yīng)較為罕見，而恩曲替尼具有特征性的味覺障礙。

表6 拉羅替尼和恩曲替尼治療的常見不良反應(yīng)（任意發(fā)生率≥20%）（%）

3 常見或特殊不良反應(yīng)的管理原則

3.1 高血壓

高血壓是靶向治療最常見的不良反應(yīng)，特別是接受MKIs治療的患者，也可以發(fā)生于接受RET抑制劑治療的患者中。除了這些藥物以外，某些合并藥物如激素、非甾體類抗炎藥或促紅細(xì)胞生成素也有可能加重或?qū)е赂哐獕旱陌l(fā)生?；颊呒韧喜⒂行难芗膊∈前l(fā)生高血壓最重要的危險因素，其他因素包括疼痛或心理等因素。對于接受侖伐替尼治療的患者，有共識［22］推薦在治療前1周開始監(jiān)測血壓，并在發(fā)生高血壓時注意是否合并蛋白尿或左心功能不全等不良反應(yīng)。高血壓分級及處理建議見表7。

表7 高血壓分級及處理建議

對于收縮壓＞140 mmHg和（或）舒張壓＞90 mmHg的患者，應(yīng)立即開始降壓藥物治療，治療目標(biāo)是控制在上述血壓界值以下。根據(jù)歐洲心臟病學(xué)會的指南［23］，首選的降壓藥物是血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑（angiotensin converting enzyme inhibitor，ACEI）或血管緊張素受體拮抗劑（angiotonin receptor blocker，ARB）。對于收縮壓＞160 mmHg和（或）舒張壓＞100 mmHg的患者，應(yīng)考慮上述任意一種藥物和二氫吡啶類鈣離子拮抗劑（calcium channel blocker，CCB）的聯(lián)合治療，相比單藥治療有更快速的降壓效果。對于一線ACEI或ARB治療無效的患者，二線也通常采用二氫吡啶類CCB治療，其他藥物包括β受體阻斷劑、安體舒通、硝酸鹽或肼苯噠嗪。非二氫吡啶類CCB如地爾硫卓或維拉帕米作為細(xì)胞色素氧化酶P450的抑制劑，能夠與很多靶向藥物發(fā)生相互作用，通常情況下不推薦使用。當(dāng)靶向藥物同時導(dǎo)致腹瀉或脫水等不良反應(yīng)時，應(yīng)避免使用利尿劑作為降壓藥物。對于收縮壓＞180 mmHg和（或）舒張壓＞110 mmHg的患者，應(yīng)立即中斷靶向治療并尋求?？漆t(yī)師的協(xié)助診治。

3.2 HFSR

HFSR又被稱為掌跖感覺喪失性紅斑綜合征（palmar plantar erythrodysesthesia syndrome，PPES），是很多MKIs治療的特征性不良反應(yīng)。對于HFSR而言，預(yù)防通常比治療更為重要，因此需要加強(qiáng)患者宣教［24］。首先，在治療前應(yīng)盡可能處理手足基礎(chǔ)疾病如角化過度、濕疹或真菌感染。其次，治療中應(yīng)避免接觸熱水和含乙醇的潤膚露。再次，應(yīng)避免重復(fù)的手、足部活動如打字或穿過緊的鞋，以防止皮膚過度摩擦，并控制每天的步行距離。最后，可以穿戴厚的棉手套和襪子以避免手足損傷并保持干燥。一旦發(fā)生HFSR，應(yīng)根據(jù)相應(yīng)級別處理。目前缺乏針對HFSR的特異性治療藥物，一項針對原發(fā)性肝癌的研究［25］顯示，尿素軟膏有助于降低索拉非尼的HFSR發(fā)生率和嚴(yán)重程度，其他對癥處理措施包括局部使用小劑量激素軟膏如氯倍他索治療紅斑、利多卡因凝膠止痛和抗生素預(yù)防感染等。HFSR分級及處理建議見表8。

表8 HFSR分級及處理建議

3.3 腹瀉

腹瀉是MKIs治療常見的不良反應(yīng)，在特異性抑制劑治療的患者中也有一定的發(fā)生比例?；卺槍AIR-DTC的DECISION和SELECT研究的數(shù)據(jù)［26-27］，索拉非尼和侖伐替尼引起的腹瀉通常在第1個周期出現(xiàn)，并且有可能在整個治療周期中間斷發(fā)生?；颊呓逃龑τ陬A(yù)防或減輕腹瀉十分重要，應(yīng)避免服用容易引起或加重腹瀉的食物，并且記錄每天的排便次數(shù)和性狀。洛哌丁胺是首選的止瀉藥物，如果用藥超過48 h而腹瀉沒有改善則需要停藥，可以考慮換用苯乙哌啶。對于嚴(yán)重腹瀉（3/4級）的患者，應(yīng)立即停用靶向治療藥物，并且給予補(bǔ)液防止或治療脫水，并密切監(jiān)測電解質(zhì)平衡的變化，必要時尋求消化內(nèi)科醫(yī)師的協(xié)助診治。腹瀉分級及處理建議見表9。

表9 腹瀉分級及處理建議

3.4 蛋白尿

蛋白尿是MKIs治療常見的不良反應(yīng)，特別是接受侖伐替尼治療的患者。研究表明，亞洲（中國［8］或日本［28］）患者的蛋白尿發(fā)生率和嚴(yán)重程度明顯高于西方人群［29］，因此需要引起重視。高血壓是患者出現(xiàn)蛋白尿的高危因素，此時首選ACEI或ARB進(jìn)行治療，并密切關(guān)注腎功能如肌酐和心功能如肌鈣蛋白的指標(biāo)變化［30］。蛋白尿分級及處理建議見表10。

表10 蛋白尿分級及處理建議

3.5 谷丙/谷草轉(zhuǎn)氨酶升高

谷丙/谷草轉(zhuǎn)氨酶升高是RET抑制劑治療的常見不良反應(yīng)，也可發(fā)生于接受MKIs或TRK抑制劑治療的患者中。通常情況下，大部分的谷丙/谷草轉(zhuǎn)氨酶升高為1/2級并且為自限性，并不會影響靶向治療的進(jìn)行。對于合并乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）表面抗原陽性的患者，需要同時合并抗病毒治療，并且定期檢測HBV DNA水平的變化。患者在接受靶向治療期間，應(yīng)避免合并使用加重肝功能損傷的藥物（包括不必要的中成藥），必要時尋求消化內(nèi)科醫(yī)師的協(xié)助診治。谷丙/谷草轉(zhuǎn)氨酶升高分級及處理建議見表11。

表11 谷丙/谷草轉(zhuǎn)氨酶升高分級及處理建議

3.6 發(fā)熱

發(fā)熱是BRAF抑制劑聯(lián)合MEK抑制劑治療的最常見不良反應(yīng)，通常會伴有畏寒或寒戰(zhàn)的臨床表現(xiàn)。在一項針對非小細(xì)胞肺癌和惡性黑色素瘤的匯總分析［31］中，61.3%的患者在接受達(dá)拉非尼聯(lián)合曲美替尼的治療后出現(xiàn)發(fā)熱的不良反應(yīng)，但僅有5.7%為3/4級，9.4%的患者因此而終止治療。一項來自澳大利亞的指南［32］建議，患者出現(xiàn)下列癥狀之一，包括發(fā)熱（體溫≥38 ℃）、畏寒/寒戰(zhàn)/盜汗或感冒樣癥狀時，同時暫停達(dá)拉非尼和曲美替尼治療，并采用對乙酰氨基酚或非甾體抗炎藥控制體溫，并且在癥狀完全恢復(fù)超過24 h后恢復(fù)達(dá)拉非尼和曲美替尼的聯(lián)合治療。對于反復(fù)出現(xiàn)的發(fā)熱，可以采用小劑量激素（潑尼松）的預(yù)防治療（10 ～ 25 mg），并且在癥狀恢復(fù)后的1個月內(nèi)逐漸減量。對于經(jīng)過暫停治療和激素預(yù)處理仍無法有效控制體溫的患者，需要降低藥物劑量甚至終止治療。對于沒有明確感染證據(jù)的發(fā)熱患者，通常不建議使用抗生素，但對于體溫升高持續(xù)超過24 h、意識混亂、嚴(yán)重嘔吐或脫水的患者，建議立即住院治療。一項針對惡性黑色素瘤的COMBI-APlus研究［33］驗(yàn)證了上述處理建議的有效性，將3/4級發(fā)熱的發(fā)生率和治療終止率降低為3.8%和2.4%。

3.7 高磷血癥和低鈣血癥

高磷血癥是普拉替尼治療特征性的不良反應(yīng)，在針對中國晚期MTC患者的研究［17］中，其發(fā)生率明顯高于西方人群［34］。低鈣血癥可以與高磷血癥同時發(fā)生，也可以單獨(dú)存在，比如接受MKIs治療的甲狀腺癌患者。接受靶向治療的甲狀腺癌患者如果發(fā)生高磷血癥和低鈣血癥，首先要排除腫瘤溶解綜合征和甲狀旁腺功能減退，單純的低鈣血癥也要排除治療骨轉(zhuǎn)移的藥物如雙膦酸鹽或RANKL抑制劑導(dǎo)致的并發(fā)癥。高磷血癥的分級為3.5 ～ 5.5 mg/dL或1.1 ～ 1.8 mmol/ L（1級）、5.6 ～ 6.9 mg/dL或1.8 ～ 2.3 mmol/ L（2 級）、7.0 ～ 9.9 mg/dL或2.3 ～ 3.2 mmol/L（3級）和≥10 mg/dL或≥3.2 mmol/L（4級），1/2級通常不需要干預(yù)或采用低磷飲食，3級需要暫停靶向治療并接受降低血磷的藥物如司維拉姆，4級則需要緊急入院，必要時接受透析治療。普拉替尼導(dǎo)致的高磷血癥基本為1/2級和自限性，并不會影響靶向治療的進(jìn)行，如果有相關(guān)癥狀可以短期暫停藥物治療。低鈣血癥的分級需要基于血清白蛋白水平進(jìn)行矯正，分級為正常值下限 ～ 2.00 mmol/L（1級）、2.00 ～ 1.75 mmol/ L（2 級）、1.7 5 ～ 1.5 0 m m o l/L（3 級）和＜1.50 mmol/L（4級），1/2級通常不需要干預(yù)或采用高鈣飲食，3級需要暫停靶向治療并接受靜脈補(bǔ)鈣治療，4級則需要緊急入院治療并監(jiān)測嚴(yán)重心律失常的發(fā)生。

3.8 其他不良反應(yīng)

晚期甲狀腺癌的靶向藥物治療還會引起其他不良反應(yīng)，包括RET抑制劑治療導(dǎo)致的骨髓抑制（白細(xì)胞下降、貧血或血小板下降）、常見的消化道反應(yīng)（惡心、嘔吐或便秘）、非特異性的全身癥狀（疲勞、食欲下降或體重下降）、無需干預(yù)的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)異常（乳酸脫氫酶或肌酸激酶升高）等，這些不良反應(yīng)大多為輕度，通常予以常規(guī)監(jiān)測或相應(yīng)處理?？傮w而言，晚期甲狀腺癌的靶向藥物治療引起致死性不良反應(yīng)的概率很低，meta分析顯示，即便是毒性較大的MKIs其致死率也不超過2%［12］，并未顯著高于安慰劑對照組［35］。其他少見但需要引起關(guān)注的不良反應(yīng)包括嚴(yán)重出血、肺栓塞、胃腸道穿孔和急性腎損傷等，一旦發(fā)生需要立即尋求相關(guān)學(xué)科的協(xié)助診 治。

4 結(jié)語

隨著甲狀腺癌生物學(xué)行為、驅(qū)動基因和信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路等基礎(chǔ)研究的臨床轉(zhuǎn)化，藥物研發(fā)和可及性不斷進(jìn)步，以激酶抑制劑為代表的分子靶向治療已經(jīng)成為晚期甲狀腺癌的標(biāo)準(zhǔn)治療模式，多種作用機(jī)制的靶向藥物相繼獲批用于治療多種類型的晚期甲狀腺癌。本專家共識所收集的靶向藥物不良反應(yīng)數(shù)據(jù)均來源于前瞻性臨床研究，管理原則參考了專業(yè)協(xié)會的指南、特定藥物的共識和相關(guān)綜述，除了少數(shù)不良反應(yīng)以外，大多缺乏前瞻性研究或高級別證據(jù)的支持，不可避免地存在一定局限性，這也是不良反應(yīng)管理類指南或共識普遍存在的問題。本共識未來還將持續(xù)完善并適時更新。中國臨床腫瘤學(xué)會甲狀腺癌專家委員會希望本共識對涉及甲狀腺癌靶向治療的臨床醫(yī)師和甲狀腺癌患者有所幫助。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。