趙善坤 申茂磊 劉世雄 李欣

摘要：研究發(fā)現(xiàn)甲狀腺功能亢進(jìn)（簡(jiǎn)稱甲亢）可損害男性勃起功能。本文將對(duì)甲亢與勃起功能障礙（ED）之間的關(guān)系進(jìn)行系統(tǒng)綜述。經(jīng)數(shù)據(jù)庫(kù)搜索后，多個(gè)研究報(bào)道了甲亢可增加男性患者罹患ED的風(fēng)險(xiǎn)。ED在甲亢人群中患病率為3.05%～85%，而一般人群ED的患病率為2.16%～33.8%。也有研究指出，甲亢患者經(jīng)治療并且甲狀腺功能恢復(fù)正常后，其勃起功能得到改善［治療前后國(guó)際勃起功能指數(shù)：22.1±6.9比25.2±5.1］。根據(jù)目前報(bào)道，甲亢增加ED風(fēng)險(xiǎn)的發(fā)病機(jī)制可能與下丘腦-垂體-性腺軸功能障礙、性激素水平紊亂、甲狀腺受體表達(dá)異常、社會(huì)心理障礙（如抑郁、焦慮、易怒）等因素有關(guān)。然而目前缺乏大樣本隊(duì)列研究來(lái)佐證甲亢與ED發(fā)病的關(guān)系，因此未來(lái)需要更多研究來(lái)證實(shí)這一臨床發(fā)現(xiàn)并進(jìn)一步探討其致病機(jī)制。本綜述提示臨床醫(yī)生應(yīng)該知曉甲亢對(duì)男性勃起功能產(chǎn)生的不利影響。在接診伴有甲亢癥狀的ED患者時(shí)，臨床醫(yī)生除對(duì)其進(jìn)行性激素檢測(cè)外還應(yīng)檢查甲狀腺激素水平。此外，當(dāng)ED患者的常規(guī)檢查沒(méi)有陽(yáng)性發(fā)現(xiàn)時(shí)，應(yīng)對(duì)其甲狀腺激素水平進(jìn)行評(píng)估。

關(guān)鍵詞：甲狀腺功能亢進(jìn)；勃起功能障礙；危險(xiǎn)因素；作用機(jī)制

中圖分類號(hào)： R581；R698? 文獻(xiàn)標(biāo)志碼： A? 文章編號(hào)：1000-503X（2023）01-0143-06

DOI：10.3881/j.issn.1000.503X.14491

Research Advances on the Relationship between Overt Hyperthyroidism and Risk of Erectile Dysfunction

ZHAO Shankun，SHEN Maolei，LIU Shixiong，LI Xin

Department of Urology，Taizhou Central Hospital （Taizhou University Hospital），Taizhou，Zhejiang 318000，China

Corresponding author：LI Xin Tel：0576-88526126，E-mail：lix9006@tzzxyy.com

ABSTRACT：Studies have demonstrated the detrimental effects of overt hyperthyroidism on sexual functioning.Here，we comprehensively reviewed the studies that focused on the association between overt hyperthyroidism and erectile dysfunction （ED）.After the systematic searching for relevant studies，we find that overt hyperthyroidism is significantly associated with the high risk of ED.The prevalence of ED in patients with hyperthyroidism ranges from 3.05% to 85%，while that in general population is 2.16% to 33.8%.A study reported that the erectile functioning of the hyperthyroidism patients was improved （International Index of Erectile Function：22.1±6.9 vs. 25.2±5.1） after the achievement of euthyroidism.The underlying mechanism of the increase in the risk of ED by overt hyperthyroidism might be correlated to the dysfunction of hypothalamus-pituitary-thyroid axis，dysregulation of sex hormones，abnormal expression of thyroid hormone receptors，and psychiatric or psychological disturbances （e.g.，depression，anxiety，and irritability）.Since limited clinical trials have been conducted，additional well-designed cohorts with sizable samples are warranted to elucidate the evidence and mechanism of hyperthyroidism predisposing to ED.The present review indicates that overt hyperthyroidism and the risk of ED are associated，which reminds the clinicians should assess the thyroid stimulating hormone in hyperthyroidism patients presenting with ED，especially in those without positive conventional laboratory findings for causing ED.

Key words：overt hyperthyroidism；erectile dysfunction；risk factor；mechanism

Acta Acad Med Sin，2023，45（1）：143-148

甲狀腺功能亢進(jìn)癥（簡(jiǎn)稱甲亢）是一種常見(jiàn)的臨床綜合征，其特征性表現(xiàn)為血清促甲狀腺激素 （thyroid stimulating hormone，TSH） 水平的下降和游離甲狀腺素/四碘甲狀腺原氨酸 （free thyroxine，F(xiàn)T4） 和/或游離三碘甲狀腺原氨酸 （free triiodothyronine，F(xiàn)T3） 水平的升高，而出現(xiàn)代謝亢進(jìn)的狀態(tài)［1］。甲亢分為臨床甲亢及亞臨床甲亢。在碘充足的地區(qū)，臨床甲亢的患病率為0.2%～1.3%，其中女性患病率明顯高于男性［（5～10）∶1］［2］。臨床甲亢常見(jiàn)病因包括Graves 病、毒性多結(jié)節(jié)性甲狀腺腫和自主性功能性甲狀腺腺瘤。甲狀腺激素（thyroid hormone，TH）對(duì)正常生長(zhǎng)發(fā)育、神經(jīng)元發(fā)育、能量代謝調(diào)節(jié)和生育至關(guān)重要。未經(jīng)診斷或未經(jīng)治療的臨床甲亢可能會(huì)產(chǎn)生嚴(yán)重的不良事件，如增加全因性死亡、甲狀腺毒性周期性麻痹和骨質(zhì)疏松癥等風(fēng)險(xiǎn)［3］。

據(jù)報(bào)道，臨床甲亢也與泌尿生殖系統(tǒng)的異常有關(guān)，如男性乳房發(fā)育癥和女性生育能力喪失和月經(jīng)失調(diào)等［4-5］。此外，在過(guò)去的20多年里，越來(lái)越多的證據(jù)表明甲亢患者易于罹患性功能障礙，包括勃起功能障礙（erectile dysfunction，ED）、早泄 （premature ejaculation，PE） 、性欲減退、性滿意度下降等。Sawicka-Gutaj等［6］報(bào)告，約有57%的女性臨床甲亢患者罹患有性功能障礙。Oppo等［7］發(fā)現(xiàn)，女性臨床甲亢患者的6項(xiàng)性功能指數(shù) （包括性欲低下、陰道濕潤(rùn)障礙、性喚起障礙、性高潮障礙、滿意度障礙和性交疼痛）均顯著低于TH正常的健康女性。而在男性方面，患有臨床甲亢的成年男性較正常男性更容易發(fā)生ED和獲得性PE。有證據(jù)表明，患有臨床甲亢并出現(xiàn)ED的男性患者經(jīng)相應(yīng)治療后，其勃起功能得到明顯改善，提示臨床甲亢引起的ED可能是一種可逆性疾?。?］。值得注意的是，盡管多個(gè)研究證實(shí)臨床甲亢可對(duì)勃起功能產(chǎn)生顯著性損害，但其潛在作用機(jī)制尚未闡明。研究發(fā)現(xiàn)男性勃起功能對(duì)TH水平的改變并無(wú)反應(yīng)，對(duì)于發(fā)生勃起功能下降的甲亢患者被更多地認(rèn)為是一種非特異性疾病的相關(guān)癥狀。近年來(lái)，由于研究人員在生殖器中發(fā)現(xiàn)了TH受體并且觀察到甲狀腺激素通過(guò)影響下丘腦-垂體-甲狀腺軸而改變性類固醇激素的水平，使人們逐漸認(rèn)識(shí)到TH與性腺異常之間的關(guān)聯(lián)，包括影響男性勃起功能［9-10］。在本綜述中，我們將通過(guò)系統(tǒng)搜索相關(guān)文獻(xiàn)以列舉目前關(guān)于臨床甲亢與ED發(fā)生發(fā)展的流行病學(xué)證據(jù)。此外，本文將探討臨床甲亢引起ED的潛在病理生理機(jī)制。

檢索策略及納入研究的特征

檢索2021年7月 1 日以前發(fā)表在 MEDLINE （PubMed）、EMBASE （OVID）、Cochrane 圖書館和PsychINFO數(shù)據(jù)庫(kù)中索引的研究。在MEDLINE數(shù)據(jù)庫(kù)中，用于檢索的MeSH主題詞為：（（（（（（（（“Erectile Dysfunction”［Mesh］） OR sexual function） OR sexual dysfunction） OR “Sexual Dysfunctions，Psychological”［Mesh］） OR “Sexual Dysfunction，Physiological”［Mesh］） OR Impotence））） AND （（（（（“Hyperthyroidism”［Mesh］） OR Hyperthyroid） OR Hyperthyroids） OR Primary Hyperthyroidism） OR Hyperthyroidism，Primary）。在萬(wàn)方、維普、CNKI等數(shù)據(jù)庫(kù)高級(jí)檢索的關(guān)鍵詞為：“甲狀腺功能亢進(jìn)”“甲亢”“勃起功能障礙”“陽(yáng)痿”“性功能障礙”。此外，我們通過(guò)手動(dòng)檢測(cè)相關(guān)研究的參考文獻(xiàn)列表，以發(fā)現(xiàn)其他符合本綜述主題的文章。本綜述將臨床應(yīng)用研究以及基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)一并納入分析，其中臨床研究設(shè)計(jì)類型不限于橫斷面研究、病例對(duì)照研究、隊(duì)列研究及隨機(jī)對(duì)照研究，基礎(chǔ)研究不限于分子、細(xì)胞和動(dòng)物水平的研究。

目前共有 10篇臨床研究［8，11-19］（表1）以及1篇基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)研究［20］報(bào)道了甲亢與ED的關(guān)系。納入文獻(xiàn)的發(fā)表年份在2005～2020年間；研究地區(qū)及人群主要分布在意大利、希臘、土耳其、中國(guó)及波蘭；研究類型包括：橫斷面研究、病例對(duì)照研究、隊(duì)列研究及動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究；樣本量大小為34～289 339人；納入人群的平均年齡為（在提供均數(shù)和標(biāo)準(zhǔn)差的研究中）：42.41～60.00歲；甲亢的診斷方法主要是測(cè)量血清TSH及FT4及FT3的水平；ED的診斷方法包括：國(guó)際勃起功能指數(shù)（International Index of Erectile Function，IIEF）、IIEF-5、IIEF-15、EMAS-性功能調(diào)查表及男性性健康調(diào)查評(píng)分表等。ED在甲亢人群中患病率為3.05%～85%，而正常對(duì)照組ED的患病率為2.16%～33.8%。在提供對(duì)照組數(shù)據(jù)的6項(xiàng)臨床研究中，結(jié)果顯示甲亢男性患者的ED發(fā)病率顯著高于無(wú)甲亢的健康男性。Cihan等［13］開(kāi)展了一項(xiàng)前瞻性自身對(duì)照研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)甲亢患者經(jīng)治療并且甲狀腺功能恢復(fù)正常后，其勃起功能得到顯著的改善（治療前后IIEF：22.1±6.9比25.2±5.1）。胡存利等［20］開(kāi)展的一項(xiàng)基礎(chǔ)研究結(jié)果表明：甲亢大鼠陰莖海綿體一氧化氮合酶（NOS）及內(nèi)源性一氧化碳（CO）含量較對(duì)照組降低（P均<0.01），其勃起功能下降，而甲亢經(jīng)治療后其NOS及CO的含量提高，與正常對(duì)照組無(wú)顯著差異（P均>0.05），勃起功能得到恢復(fù)。

甲亢可增加罹患ED的風(fēng)險(xiǎn)

甲狀腺激素是保持男性性健康正常的重要激素之一。1995 年，Jannini等［21］發(fā)表了第1篇關(guān)于甲狀腺疾病對(duì)性功能影響的文章。隨后的研究也證實(shí)，TH水平異常的患者罹患性功能障礙的風(fēng)險(xiǎn)高于TH正常的健康人群［22］。Nikoobakht等［23］報(bào)道了甲狀腺功能減退（甲減）患者的勃起功能評(píng)分顯著低于對(duì)照組（IIEF-5：11.75比20.81，P=0.005）。而最近的一篇薈萃分析［24］通過(guò)亞組分析納入了4項(xiàng)關(guān)于甲亢與ED的研究，該研究總共分析了323 041 名男性，合并結(jié)果表明患有臨床甲亢的男性罹患ED的風(fēng)險(xiǎn)比正常對(duì)照組高2.59 倍（相對(duì)危險(xiǎn)度=2.59，95%可信區(qū)間：1.03～6.52，P=0.044）。本綜述結(jié)果也表明男性甲亢患者的ED發(fā)病率高于健康對(duì)照男性。目前，甲亢導(dǎo)致ED的確切病理生理學(xué)機(jī)制仍未闡明，可能涉及多方面的內(nèi)容。

甲狀腺-性腺生殖軸調(diào)節(jié)紊亂

TH是影響性生殖軸的重要因素之一，其表達(dá)水平失調(diào)將導(dǎo)致男性性功能受損。臨床甲亢的特征是血清TSH降低和 T3和/或 T4 升高。Sawicka-Gutaj等［6］對(duì)甲亢患者進(jìn)行了長(zhǎng)時(shí)間隨訪，結(jié)果發(fā)現(xiàn)血清高水平T3與性功能受損有關(guān)。Krysiak等［25］發(fā)現(xiàn)，即使是輕微的甲狀腺異常也可能導(dǎo)致性能力的下降。TH的產(chǎn)生受下丘腦-垂體-甲狀腺軸的調(diào)節(jié)，該軸與下丘腦-垂體-性腺軸平行。垂體前葉負(fù)責(zé)產(chǎn)生促黃體激素，該激素會(huì)刺激睪丸中的Leydig細(xì)胞產(chǎn)生睪酮。雄激素是維持男性性功能正常必不可少的性激素之一。臨床甲亢可引起性激素結(jié)合球蛋白 （sex hormone-binding globulin，SHBG） 升高，由于SHBG結(jié)合雄激素的親和力比雌激素更高，因此甲亢可能導(dǎo)致相對(duì)的雌激素過(guò)多。此外，異常升高的SHBG可導(dǎo)致睪酮的生物可利用度下降，這可能有助于甲亢患者發(fā)展為ED。Mintziori等［26］支持了這一觀點(diǎn)，他們發(fā)現(xiàn)臨床甲亢誘發(fā)ED的可能機(jī)制是雄激素濃度降低，同時(shí)伴有SHBG表達(dá)增加。然而，也有報(bào)道稱，盡管甲亢男性患者的SHBG濃度高于對(duì)照組，但其總睪酮水平升高，而游離睪酮水平正常。Corona 等［15］也發(fā)現(xiàn)，睪酮/雌二醇比值在有或無(wú)甲亢的人群之間沒(méi)有顯著差異。這些結(jié)果表明，臨床甲亢對(duì)性功能的不利影響可能并不完全是由于性類固醇紊亂所導(dǎo)致。因此，性腺激素和SHBG表達(dá)在甲亢引起ED中的確切作用仍有待進(jìn)一步研究來(lái)證實(shí)。

有學(xué)者提出，當(dāng)TH恢復(fù)到正常水平時(shí)，由TH過(guò)多引起的勃起功能改變隨之消失［21］。Carani等［11］報(bào)道，當(dāng)甲亢患者的TH正?；?，其ED癥狀較治療前得到顯著改善。有學(xué)者建議，對(duì)于由甲狀腺功能障礙導(dǎo)致ED的患者，應(yīng)待甲狀腺功能恢復(fù)正常水平的6個(gè)月后才接受ED的相應(yīng)治療［27］。在我國(guó)，性激素6項(xiàng)（促卵泡激素、促黃體生成素、催乳素、雌二醇、睪酮、孕激素）的血漿濃度是分析ED病因的常規(guī)檢查項(xiàng)目。然而，基于本綜述的結(jié)果，我們建議對(duì)性激素6項(xiàng)正常的ED患者也進(jìn)行甲狀腺功能的檢測(cè)篩查。

腎上腺素異常

除了性激素外，有學(xué)者認(rèn)為腎上腺素異常也可能在甲亢導(dǎo)致男性ED過(guò)程中扮演重要角色。據(jù)報(bào)道，雖然血漿兒茶酚胺及其尿液代謝物的水平在甲亢人群中往往是正常的，但其體內(nèi)的交感神經(jīng)活動(dòng)卻異常增加［28］。在甲亢致ED的患者中，腎上腺素能張力的增加可導(dǎo)致陰莖海綿體松弛和靜脈閉塞功能發(fā)生障礙［11］。

精神因素及心理障礙

甲亢患者往往伴隨有一些精神或心理障礙性疾病，如抑郁、焦慮和易怒等，而這些心理疾患被證明與ED發(fā)生的關(guān)系密切。Gulseren等報(bào)道［29］，甲亢患者的抑郁患病率為31%～69%，焦慮的患病率為33%～61%。而大量的臨床研究證實(shí)抑郁和焦慮均是ED的獨(dú)立危險(xiǎn)因素［30］。易怒是甲亢患者常見(jiàn)的情緒障礙之一，有學(xué)者認(rèn)為其可能與ED的發(fā)展有關(guān)［31］。

TH受體表達(dá)異常

此外，受體也可能在甲亢介導(dǎo)的ED病理生理過(guò)程中發(fā)揮重要作用。TH 受體存在于動(dòng)物的雄性和雌性生殖器中。據(jù)報(bào)道，在男性的睪丸、附睪和陰莖海綿體組織中均發(fā)現(xiàn)了TH受體，而在女性的卵巢、輸卵管、子宮和陰道中也發(fā)現(xiàn)了TH受體［32］。Carosa等［33］首次發(fā)現(xiàn)TH 受體的同種型TRα1 存在于大鼠和人類的陰莖海綿體中，表明 TRα1 可能在陰莖海綿體平滑肌細(xì)胞的生物學(xué)功能中起重要作用。Dellovade等［34］發(fā)現(xiàn)，敲除TH受體可導(dǎo)致小鼠的性行為發(fā)生改變。鑒于上述證據(jù)，甲亢患者生殖器中TH受體的存在或消失可能對(duì)勃起功能產(chǎn)生直接損害作用。由于相關(guān)研究大多為動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，因此該發(fā)現(xiàn)仍需要更多的臨床研究來(lái)證實(shí)。

NOS及CO表達(dá)異常

國(guó)內(nèi)胡存利等［20］通過(guò)一項(xiàng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)：在甲亢并且伴有ED的大鼠陰莖海綿體中，其內(nèi)源性NOS及內(nèi)源性CO含量較對(duì)照組大鼠明顯下降。更有趣的是，這些甲亢大鼠經(jīng)糾正TH水平后，其NOS及CO的含量恢復(fù)至正常水平，并且其勃起功能得到恢復(fù)。以上結(jié)果表明甲亢導(dǎo)致的NOS及CO表達(dá)異常可能在誘發(fā)ED過(guò)程中起到關(guān)鍵作用。

其他因素的作用

此外，甲亢還會(huì)影響多個(gè)器官系統(tǒng)，導(dǎo)致一系列癥狀的出現(xiàn)，包括疲勞、緊張、心悸、震顫、運(yùn)動(dòng)過(guò)度、睡眠障礙、體重減輕、熱敏感、出汗、煩渴、激動(dòng)、心血管病變和肝功能障礙等［35-38］，這些由甲亢引起的不適狀況也可能導(dǎo)致ED的發(fā)生發(fā)展。

亞臨床甲亢與ED

亞臨床甲亢為血清TSH低于正常水平，但T3、T4水平在正常范圍內(nèi)的一種內(nèi)分泌疾病，在人群中較為常見(jiàn)，成人發(fā)病率為0.6%～1.8%，并且有一部分患者最終會(huì)發(fā)展為甲亢。同時(shí)，亞臨床甲亢也被認(rèn)為是一些心血管疾?。ㄈ缧姆款潉?dòng)及其他心律失常等）的危險(xiǎn)因素。而心血管疾病和血管性ED均與內(nèi)皮細(xì)胞損傷或內(nèi)皮功能障礙有關(guān)［39］，因此亞臨床甲亢可能與血管性ED存在一定的相關(guān)性。然而，目前國(guó)內(nèi)外均尚無(wú)報(bào)道亞臨床甲亢與ED關(guān)系的臨床研究，因此開(kāi)展大樣本隊(duì)列研究將有利于明確亞臨床甲亢與ED的關(guān)系。在接診伴有亞臨床甲亢的ED患者時(shí)，除遵循ED的診療指南外，臨床醫(yī)生還應(yīng)告知患者應(yīng)注意低碘飲食、防止過(guò)度疲勞、避免情緒波動(dòng)、必要時(shí)服用少量抗甲狀腺藥物，以及定期復(fù)查甲狀腺功能等。

總結(jié)與展望

本文所納入的臨床及基礎(chǔ)研究結(jié)果表明臨床甲亢與ED風(fēng)險(xiǎn)密切相關(guān)，提醒臨床醫(yī)生應(yīng)該了解甲亢對(duì)男性勃起功能的不利影響。在接診ED患者時(shí)，對(duì)伴隨有甲亢癥狀的男性，除常規(guī)檢測(cè)性激素水平外，還應(yīng)檢測(cè)其TSH水平。此外，對(duì)于沒(méi)有明確危險(xiǎn)因素并且常規(guī)實(shí)驗(yàn)室檢查未見(jiàn)異常的年輕患者，應(yīng)考慮進(jìn)一步評(píng)估其甲狀腺功能是否異常。值得注意的是，由于目前大部分臨床研究屬于觀察性研究，因此需謹(jǐn)慎判斷甲亢與ED風(fēng)險(xiǎn)之間的因果關(guān)系。目前仍然需要大樣本、設(shè)計(jì)嚴(yán)謹(jǐn)?shù)年?duì)列研究來(lái)更好地闡明甲亢與ED之間的關(guān)系。

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（收稿日期：2021-09-01）