湯絢麗　杜園園　余瑾　葉田　朱虹　陳銀鳳　李曉虹

摘要：目的 探討腎組織血小板反應(yīng)蛋白1型結(jié)構(gòu)7A域（THSD7A）及神經(jīng)表皮生長(zhǎng)因子樣蛋白-1 （NELL1）檢測(cè)在M型磷脂酶A2受體（PLA2R）陰性膜性腎病中的診斷及治療指導(dǎo)意義。方法 選取浙江中醫(yī)藥大學(xué)附屬杭州市中醫(yī)院2014至2021年腎穿刺活檢確診為PLA2R陰性膜性腎病共116例，通過免疫組織化學(xué)方法檢測(cè)腎組織THSD7A及NELL1的陽性表達(dá)情況，比較各組間臨床病理特征及治療與預(yù)后。結(jié)果 116例PLA2R陰性膜性腎病中THSD7A陽性23例，NELL1陽性9例，其中兩者雙陽性1例。THSD7A陽性較陰性者IgG4陽性率更高（P=0.010）；膜性腎病 Ⅰ 期占比更少，Ⅱ 期占比更多（P=0.002）；基底膜增厚更明顯（P=0.034）。NELL1陽性較陰性者C1q及IgG2的陽性率更低（P=0.029，P=0.001）；炎細(xì)胞浸潤(rùn)更多（P=0.033）；多部位沉積物更少（P=0.001）；基底膜增厚更不明顯（P<0.001）；不典型膜性腎病比例更低（P=0.010）。繼發(fā)因素分析顯示THSD7A陽性者有1例確診為乙狀結(jié)腸癌，NELL1陽性者均未發(fā)現(xiàn)惡性腫瘤。生存分析提示THSD7A陽性組腎病復(fù)合緩解率（完全緩解或部分緩解）顯著低于陰性組（P=0.016），而NELL1陽性組腎病復(fù)合緩解率顯著優(yōu)于陰性組（P=0.015），兩指標(biāo)單一陽性組間比較顯示NELL1單一陽性組腎病復(fù)合緩解率顯著優(yōu)于THSD7A單一陽性組（P<0.001）。結(jié)論 THSD7A及NELL1陽性膜性腎病更傾向于原發(fā)性膜性腎病，且無惡性腫瘤提示價(jià)值，但對(duì)膜性腎病患者的預(yù)后具有一定的預(yù)測(cè)價(jià)值。

關(guān)鍵詞：膜性腎病；血小板反應(yīng)蛋白1型結(jié)構(gòu)7A域；神經(jīng)表皮生長(zhǎng)因子樣蛋白-1；M型磷脂酶A2受體

中圖分類號(hào)： R692.6 文獻(xiàn)標(biāo)志碼： A 文章編號(hào)：1000-503X（2023）02-0235-10

DOI：10.3881/j.issn.1000-503X.15212

Clinical Significance of Thrombospondin Type 1 Domain-Containing 7A and Neural Epidermal Growth Factor-Like 1 Protein in M-Type Phospholipase A2 Receptor-Negative Membranous Nephropathy

TANG Xuanli，DU Yuanyuan，YU Jin，YE Tian，ZHU Hong，CHEN Yinfeng，LI Xiaohong

ABSTRACT：Objective To investigate the clinical significance of thrombospondin type 1 domain-containing 7A （THSD7A） and neural epidermal growth factor-like 1 protein （NELL1） in phospholipase A2 receptor （PLA2R）-negative membranous nephropathy （MN）.Methods A total of 116 PLA2R-negative MN patients treated in Hangzhou TCM Hospital Affiliated to Zhejiang Chinese Medical University from 2014 to 2021 were enrolled in this study.Immunohistochemistry was employed to detect THSD7A and NELL1 in the renal tissue.The pathological characteristics，treatment，and prognosis were compared between positive and negative groups.Results The 116 PLA2R-negative MN patients included 23 THSD7A-positive patients and 9 NELL1-positive patients.One patient was tested positive for both proteins.The THSD7A-positive group showed higher positive rate of IgG4 （P=0.010），more obvious glomerular basement membrane （GBM） thickening （P=0.034），and higher proportion of stage Ⅱ MN and lower proportion of stage I MN （P=0.002） than the THSD7A-negative group.The NELL1-positive group had lower positive rates of C1q and IgG2 （P=0.029，P=0.001），less obvious GBM thickening （P<0.001），more extensive inflammatory cell infiltration （P=0.033），lower proportion of deposits on multi-locations （P=0.001），and lower proportion of atypical MN （P=0.010） than the NELL1-negative group.One patient with THSD7A-positive MN was diagnosed with colon cancer，while none of the NELL1-positive patients had malignancy.Survival analysis suggested that THSD7A-positive MN had worse composite remission （either complete remission or partial remission） of nephrotic syndrome than the negative group （P=0.016），whereas NELL1-positive MN exhibited better composite remission of nephrotic syndrome than the negative group （P=0.015）.The MN patients only positive for NELL1 showed better composite remission of nephrotic syndrome than the MN patients only positive for THSD7A （P<0.001）.Conclusions THSD7A- and NELL1-positive MN is more likely to be primary MN，and there is no significant malignancy indication.However，it might have a predictive value for the prognosis of MN.

Key words：membranous nephropathy；thrombospondin type 1 domain-containing 7A；neural epidermal growth factor-like 1 protein；M-type phospholipase A2 receptor

Acta Acad Med Sin，2023，45（2）：235-244

盡管M型磷脂酶A2受體（phospholipase A2 receptor，PLA2R）是膜性腎?。╩embranous nephropathy，MN）最重要的靶抗原，仍有30%～40% 膜性腎病是PLA2R陰性且其中10%～20%病因不明，因而給臨床診治帶來了極大的挑戰(zhàn)［1］。2014年后研究顯示11%～33%惡性腫瘤相關(guān)膜性腎病患者腎組織血小板反應(yīng)蛋白1型結(jié)構(gòu)7A域（thrombospondin type 1 domain-containing 7A，THSD7A）及神經(jīng)表皮生長(zhǎng)因子樣蛋白-1 （neural epidermal growth factor-like 1 protein，NELL1）陽性表達(dá)，因此認(rèn)為這兩個(gè)指標(biāo)可能是腫瘤相關(guān)靶抗原［2-6］；而另一些研究并未顯示這兩個(gè)指標(biāo)與腫瘤的相關(guān)性［7-8］。本研究回顧性分析腎組織THSD7A及NELL1在116例PLA2R陰性膜性腎病患者中的表達(dá)情況，探討THSD7A及NELL1在PLA2R陰性膜性腎病中的表達(dá)及其與繼發(fā)因素特別是腫瘤的相關(guān)性，并分析患者的臨床病理特征以及治療和預(yù)后情況，為這兩個(gè)指標(biāo)在臨床診斷及治療中的應(yīng)用提供一定的指導(dǎo)意義。

資料和方法

資料來源 從浙江中醫(yī)藥大學(xué)附屬杭州市中醫(yī)院2014至2021年腎穿刺活檢確診的712例膜性腎病中，選取腎組織PLA2R陰性膜性腎病共116例，包括繼發(fā)因素（如結(jié)締組織病、乙型肝炎、腫瘤）明確的膜性腎病39例，繼發(fā)因素不明確（檢查及檢驗(yàn)結(jié)果提示無結(jié)締組織病、乙型肝炎、腫瘤繼發(fā)可能）的膜性腎病55例，以及常規(guī)排查未發(fā)現(xiàn)繼發(fā)因素的膜性腎病22例。排除標(biāo)準(zhǔn)為：（1）經(jīng)過特殊治療的復(fù)診病例；（2）合并其他腎臟疾病（包括糖尿病腎病、單克隆免疫球蛋白沉積病、遺傳性腎病等）以及臨床病理和治療隨訪資料不完整病例。本研究符合《赫爾辛基宣言》章程，并獲得浙江中醫(yī)藥大學(xué)附屬杭州市中醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（倫理審查批號(hào)：2020LH004）。

腎組織THSD7A及NELL1檢測(cè) 石蠟包埋組織3 μm厚切片，脫蠟至水，檸檬酸鹽或EDTA抗原修復(fù)液微波修復(fù)，自然冷卻后，用3% H2O2 除去內(nèi)源性過氧化物酶，而后胰蛋白酶37 ℃修復(fù)15 min。山羊血清封閉20 min后加一抗（THSD7A：美國(guó)Sigma公司，1∶400；NELL1：美國(guó)Sigma公司，1∶50），4 ℃孵育過夜。次日滴加增強(qiáng)劑（福州邁新公司）37 ℃孵育30 min、二抗（EliVision Plus 免疫組織化學(xué)廣譜試劑盒，福州邁新公司） 37 ℃孵育30 min后DAB顯色，蘇木素復(fù)染，封片。選取微小病變腎病作為陰性對(duì)照。陽性判斷：陽性部位為腎小球基底膜，呈黃褐色顆粒狀著色，陽性強(qiáng)度高于周圍腎小管。免疫組織化學(xué)染色陽性的病例用石蠟熒光共染法進(jìn)行驗(yàn)證，一抗及前處理同免疫組織化學(xué)染色方法，次日，AF594標(biāo)記抗兔熒光二抗（杭州達(dá)文生物公司，1∶100）37 ℃孵育30 min，洗凈后滴加異硫氰酸熒光素標(biāo)記兔抗人IgG一抗（DAKO公司，1∶50）室溫孵育1 h，洗凈后封片，熒光共聚焦顯微鏡（徠卡STELLARIS5）觀察。

血清THSD7A及NELL1抗體檢測(cè) 收集部分患者-80 ℃留存血清，間接免疫熒光法半定量檢測(cè)血清抗THSD7A及NELL1抗體，陽性者收集隨訪終止時(shí)的血清再次檢測(cè)兩個(gè)抗體滴度。

臨床病理資料分析 臨床及實(shí)驗(yàn)室資料包括性別、年齡、發(fā)病時(shí)間、24 h尿蛋白、血肌酐、白蛋白、估算腎小球?yàn)V過率（estimated glomerular filtration rate，eGFR）；膜性腎病風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)依據(jù)2021年改善全球腎臟病預(yù)后組織風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)標(biāo)準(zhǔn)分為低、中、高、極高危4個(gè)等級(jí)［9］。病理資料包括膜性腎病分期，IgG、C3、C1q及IgG 4個(gè)亞型的陽性強(qiáng)度，球性硬化、間質(zhì)纖維化及炎癥浸潤(rùn)程度，電鏡下沉積物是否為多部位（上皮下加內(nèi)皮下）及腎小球基底膜（glomerular basement membrane，GBM）厚度，并將C1q陽性及電鏡下多部位沉積的膜性腎病定義為不典型膜性腎?。╝typical membranous nephropathy，AMN）。根據(jù)靶抗原表達(dá)分組，比較組間差異。

繼發(fā)因素分析 收集血抗核抗體、乙型肝炎抗原及腫瘤特異性標(biāo)志物數(shù)據(jù)；收集影像學(xué)（胸腹部CT、磁共振、B超、PET-CT）數(shù)據(jù)；收集腫瘤（胃腸鏡、淋巴結(jié)活檢、肝臟穿刺及手術(shù)切除）病理診斷數(shù)據(jù)。繼發(fā)性膜性腎病依據(jù)狼瘡性腎炎、干燥綜合征相關(guān)腎損害及乙型肝炎相關(guān)性腎炎各自診斷標(biāo)準(zhǔn)［10-12］。

治療及隨訪資料分析 治療方案分為保守治療（血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑/血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑為主）、免疫抑制治療（激素和/或免疫抑制劑）、腎臟替代治療（透析或移植），具體治療方案依據(jù)2012版及2021版改善全球腎臟病預(yù)后組織治療指南。預(yù)后分析包含完全緩解（尿蛋白<0.3 g/d伴血清白蛋白及肌酐正常）、部分緩解（尿蛋白<3.5 g/d且減少≥50%，血清白蛋白>30 g/L，肌酐穩(wěn)定）、無緩解（尿蛋白無減少或減少<50%，eGFR降低<30%）、腎功能不全（eGFR降低≥30%或低于 60 ml/min）［13］，并將完全緩解或部分緩解歸類為復(fù)合緩解。

統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，正態(tài)性檢驗(yàn)采用Kolmogorov-Smirnov檢驗(yàn)，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，組間比較采用t檢驗(yàn)或F檢驗(yàn)；非正態(tài)分布的計(jì)量資料以中位數(shù)（四分位數(shù)）表示，組間比較采用Kruskal-Wallis非參數(shù)檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)分類資料采用卡方檢驗(yàn)或Fisher精確概率法。預(yù)后危險(xiǎn)因素采用Logistic回歸分析。采用Kaplan-Meier法繪制生存曲線，Log-rank檢驗(yàn)對(duì)生存曲線進(jìn)行比較。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

一般資料 PLA2R陰性膜性腎病占總膜性腎病的16.3%，其中男性65例，占56%，平均年齡為（48.6±13.6）歲。腎病綜合征表現(xiàn)者為56例，占48.3%；24 h尿蛋白定量為（2.0±0.9） g，血肌酐為（71.1±28.9） μmol/L，處于中低風(fēng)險(xiǎn)的膜性腎病占87.9%。33例（28.4%）有高血壓病史，11例（9.5%）有糖尿病病史，但均無糖尿病腎病，各組間合并高血壓及糖尿病情況差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均>0.05）。明確診斷的繼發(fā)性膜性腎病者為34例（包括25例狼瘡性腎炎、9例干燥相關(guān)腎損害）；疑似繼發(fā)性膜性腎病者為46例（包括32例自身免疫標(biāo)志物陽性但達(dá)不到狼瘡診斷標(biāo)準(zhǔn)、14例乙型肝炎抗原血癥但腎組織乙型肝炎抗原檢測(cè)陰性）。腫瘤篩查結(jié)果顯示病理確診惡性腫瘤者5例（肺癌2例、縱隔轉(zhuǎn)移性腺癌1例、乙狀結(jié)腸癌1例、淋巴瘤1例），影像學(xué)高度提示惡性腫瘤（CT提示肺部磨玻璃/毛刺狀結(jié)節(jié)；肝臟、前列腺占位提示惡性可能；B超提示多發(fā)淋巴結(jié)腫大而無感染依據(jù)）者9例，僅血腫瘤特異性標(biāo)志物陽性或升高（癌胚抗原、前列腺特異抗原、甲胎蛋白、鱗狀上皮癌抗原陽性或CA199、CA125升高5倍以上）者35例。

THSD7A陽性表達(dá)情況與臨床病理特征及繼發(fā)因素 腎組織THSD7A陽性表達(dá)者23例，沿腎小球基底膜呈顆粒狀表達(dá)且與IgG共定位，陽性強(qiáng)度為1+～2+，占總膜性腎病的3.2%，占PLA2R陰性膜性腎病的19.8%（圖1）。臨床病理資料分析顯示THSD7A陽性者IgG1陽性率最高，其次為IgG4；THSD7A陽性較陰性者IgG4陽性率更高（P=0.010），膜性腎病Ⅰ期占比更少，Ⅱ期占比更多（P=0.002），GBM顯著增厚（P=0.034）（表1）。繼發(fā)因素分析結(jié)果顯示5例THSD7A陽性膜性腎病確診為結(jié)締組織病，1例確診為乙型肝炎相關(guān)性膜性腎病，1例確診為乙狀結(jié)腸癌，THSD7A陽性與陰性病例差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。

NELL1陽性表達(dá)情況與臨床病理特征及繼發(fā)因素 腎組織NELL1陽性表達(dá)者9例，沿腎小球基底膜呈顆粒狀表達(dá)且與IgG共定位，陽性強(qiáng)度為2+～3+，占總膜性腎病的1.3%，占PLA2R陰性膜性腎病的7.8%（圖1）。9例NELL1陽性膜性腎病中2例為節(jié)段性膜性腎病，占節(jié)段性膜性腎病的50%（另2例節(jié)段性膜性腎病為THSD7A及NELL1雙陰性）。臨床病理資料分析顯示NELL1陽性者IgG1陽性率最高，其次為IgG4；NELL1陽性較陰性者C1q及IgG2的陽性率更低（P=0.029，P=0.001），間質(zhì)炎細(xì)胞浸潤(rùn)更多（P=0.033），電鏡下多部位沉積者更少（P=0.001），GBM增厚更不明顯（P<0.001），AMN比例更低（P=0.010）（表1）。繼發(fā)因素分析結(jié)果顯示NELL1陽性者均無明確的自身免疫、感染或惡性腫瘤，僅1例表現(xiàn)為抗核抗體陽性，1例為乙型肝炎抗原血癥，1例肺CT提示惡性腫瘤可能，NELL1陽性與陰性病例差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。

THSD7A與NELL1單一陽性膜性腎病組間比較結(jié)果 116例PLA2R陰性膜性腎病患者中僅1例為THSD7A及NELL1雙陽性，剩余THSD7A單一陽性者膜性腎?、衿诩伴g質(zhì)炎細(xì)胞浸潤(rùn)顯著少于NELL1單一陽性者（P=0.014，P=0.039），而C1q及IgG2陽性率、GBM厚度及多部位沉積占比則顯著高于NELL1單一陽性者（P=0.019，P=0.009）（表1）。繼發(fā)因素及腎病的治療及轉(zhuǎn)歸結(jié)果顯示除THSD7A隨訪時(shí)間更長(zhǎng)外，其余指標(biāo)THSD7A與NELL1單一陽性者差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均>0.05）。

治療及預(yù)后 36.2%患者接受非免疫抑制治療，其中71.4%患者使用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑/血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑治療，各組間非免疫抑制治療使用率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。63.8%患者接受免疫抑制治療，其中33.8%使用激素+環(huán)磷酰胺方案，28.4%使用激素+他克莫司（FK506）方案，剩余37.8%接受雷公藤或利妥昔單抗等其他治療方案。中位隨訪時(shí)間為52個(gè)月，THSD7A陽性隨訪時(shí)間顯著長(zhǎng)于陰性組（P=0.001），THSD7A單一陽性組隨訪時(shí)間顯著長(zhǎng)于NELL1單一陽性組（P=0.002）。53.3% AMN接受免疫抑制治療，81.8%表現(xiàn)為腎病復(fù)合緩解（68.2%完全緩解、13.6%部分緩解），AMN組與非AMN組治療方案及腎病緩解率差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均>0.05）。5例（4.3%）出現(xiàn)膜性腎病復(fù)發(fā)，其中2例為THSD7A陽性病例（1例完全緩解、1例部分緩解），其余3例均為雙陰性病例（1例完全緩解、2例部分緩解）。THSD7A及NELL1陽性與陰性組間免疫抑制治療使用率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），僅NELL1陽性組激素+他克莫司使用率顯著高于NELL1陰性組（P=0.037）。THSD7A陽性及NELL1陽性膜性腎病不論有無明確繼發(fā)因素，其治療方案及膜性腎病復(fù)合緩解率差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均>0.05）。THSD7A陽性患者膜性腎病部分緩解時(shí)間顯著長(zhǎng)于陰性患者（P=0.039），而NELL1陽性較陰性患者治療及緩解情況差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均>0.05）（表2）。2例NELL1陽性的節(jié)段性膜性腎病中1例接受保守治療，1例使用激素聯(lián)合他克莫司；另2例NELL1陰性的節(jié)段性膜性腎病中1例接受保守治療，1例僅使用激素治療；4例患者蛋白尿均達(dá)到完全緩解且腎功能穩(wěn)定。Logistic回歸分析顯示無THSD7A或NELL1是腎病不緩解或進(jìn)展的危險(xiǎn)因素，但Log-rank生存分析提示THSD7A陽性組腎病復(fù)合緩解率顯著低于陰性組（P=0.016），而NELL1陽性組腎病復(fù)合緩解率則顯著優(yōu)于陰性組（P=0.015），兩指標(biāo)單一陽性組間比較顯示NELL1單一陽性組腎病復(fù)合緩解率顯著優(yōu)于THSD7A單一陽性組（P<0.001）（圖2）。

血清THSD7A及NELL1抗體分析結(jié)果 檢測(cè)14例留存血清樣本的THSD7A及NELL1抗體，其中1例患者血清THSD7A抗體陽性，滴度為1∶640，腎組織THSD7A亦陽性表達(dá)，激素+環(huán)磷酰胺方案治療7個(gè)月腎病綜合征完全緩解，隨訪結(jié)束時(shí)血清THSD7A抗體陰性。另外1例血清NELL1抗體陽性，滴度為1∶100，腎組織NELL1亦陽性表達(dá)，患者由于肺部CT提示多發(fā)小結(jié)節(jié)且T淋巴細(xì)胞酶聯(lián)免疫斑點(diǎn)法試驗(yàn)陽性，在預(yù)防性抗結(jié)核治療的基礎(chǔ)上僅使用激素治療，3年多后腎病綜合征完全緩解，隨訪結(jié)束時(shí)血清NELL1抗體陰性。

討 論

THSD7A抗原表達(dá)于足細(xì)胞足突，存在于膜性腎病患者腎小球上皮側(cè)，與相應(yīng)抗體形成原位免疫復(fù)合物破壞足細(xì)胞骨架結(jié)構(gòu)，其抗體亞型以IgG4為主［14-15］。1%～5%的原發(fā)膜性腎病腎組織中可檢測(cè)到THSD7A［2］。研究顯示THSD7A相關(guān)膜性腎病患者平均年齡為67歲，且均為男性，腎病綜合征表現(xiàn)，其腫瘤發(fā)生率更高，占惡性腫瘤相關(guān)膜性腎病的11%，見于膽管癌、前列腺癌、乳腺癌、皮膚癌及腎細(xì)胞癌［2］。在腫瘤組織及腎組織中可同時(shí)檢測(cè)到THSD7A抗原，研究認(rèn)為這是由于腫瘤細(xì)胞呈遞了THSD7A抗原表位，導(dǎo)致機(jī)體對(duì)THSD7A抗原產(chǎn)生體液免疫反應(yīng)從而誘發(fā)膜性腎病［3-4，14］。研究報(bào)道THSD7A陽性患者的腫瘤及死亡風(fēng)險(xiǎn)均為陰性患者的5倍，且約有20%的THSD7A相關(guān)膜性腎病患者在隨訪過程中（中位隨訪時(shí)間為3個(gè)月）被檢出患有惡性腫瘤［15-16］。之后通過類似的激光顯微切割-質(zhì)譜分析法，又發(fā)現(xiàn)另一伴發(fā)腫瘤的膜性腎病靶抗原NELL1，占PLA2R陰性膜性腎病的23%，占惡性腫瘤相關(guān)膜性腎病的33%，成為除PLA2R外第二大類靶抗原［5-6］。這些患者平均年齡為63歲，男性略為多見，其抗體主要為IgG1型［5］。80%患者在腎病綜合征發(fā)病時(shí)或發(fā)病后的幾個(gè)月內(nèi)查出實(shí)體腫瘤，分別為表皮樣肺癌、轉(zhuǎn)移性胰腺癌、轉(zhuǎn)移性乳腺癌和浸潤(rùn)性尿路上皮癌，其中1例患者腫瘤治愈后腎病綜合征完全緩解，且血清NELL1抗體也隨之消失［5］。個(gè)別樣本除腎組織外，在腫瘤組織上也檢測(cè)到NELL1陽性［17］。因此，THSD7A及NELL1被認(rèn)為是腫瘤靶抗原，陽性者需加強(qiáng)腫瘤方面的篩查［6，14-17］。然而，本研究顯示THSD7A及NELL1陽性膜性腎病患者的平均年齡低于文獻(xiàn)報(bào)道，THSD7A在PLA2R陰性膜性腎病中的陽性率高于NELL1，且僅1例THSD7A陽性患者確診為惡性腫瘤，而NELL1陽性者無確診的惡性腫瘤；且THSD7A及NELL1陽性與陰性組間常規(guī)腫瘤篩查差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，與國(guó)內(nèi)一些研究結(jié)果［7-8］類似。因此，筆者認(rèn)為THSD7A及NELL1陽性膜性腎病與惡性腫瘤并無關(guān)聯(lián)性。另一方面，部分THSD7A及NELL1陽性膜性腎病還存在自身免疫及感染等繼發(fā)因素以及不典型膜性腎病的表現(xiàn)，部分病例即便膜性腎病發(fā)病時(shí)無確切腫瘤依據(jù)，隨訪中仍有出現(xiàn)腫瘤篩查陽性或確診可能，因此，仍需積極排查各種繼發(fā)因素，減少相關(guān)病因漏診可能，而非直接等同于原發(fā)性膜性腎病。

臨床特征分析結(jié)果顯示THSD7A及NELL1陽性與陰性組間及相互之間的比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，與日本最新報(bào)道［18］類似。而IgG亞型、補(bǔ)體激活通路及沉積物分布的位置提示THSD7A及NELL1陽性者均更傾向于原發(fā)性膜性腎病，這也可能是本研究腫瘤篩查陽性率低的原因之一。病理分期方面有研究認(rèn)為隨著膜性腎病的進(jìn)展，其IgG亞型可發(fā)生從IgG1為主向IgG4亞型為主的轉(zhuǎn)變［19］。本研究顯示盡管腎病發(fā)病時(shí)間在各組之間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但THSD7A陽性的膜性腎病大部分處于膜性腎?、蚱?，GBM增厚明顯，其IgG4陽性率顯著高于陰性組；而NELL1陽性者膜性腎病大部分處于 Ⅰ 期，GBM增厚不明顯，IgG2陽性率顯著低于陰性組。因此，THSD7A陽性膜性腎病與NELL1陽性膜性腎病在膜性腎病分期及IgG亞型上仍表現(xiàn)出差異性。

節(jié)段性膜性腎?。?5%～75%腎小球基底膜見上皮下沉積物）是一類罕見的膜性腎病，由Kudose等［20］在2021年進(jìn)行完整的闡述，其報(bào)道17例節(jié)段性膜性腎病表現(xiàn)的患者中29%為NELL1陽性，33%接受免疫抑制治療，60%患者蛋白尿緩解，86%腎功能穩(wěn)定，因此認(rèn)為節(jié)段性膜性腎病患者預(yù)后良好。本研究顯示4例節(jié)段性膜性腎病，盡管在NELL1陽性分布及治療上存在異質(zhì)性，但隨訪中蛋白尿均達(dá)到完全緩解且腎功能穩(wěn)定。因此，筆者認(rèn)為節(jié)段性膜性腎病可能是膜性腎病的早期表現(xiàn)，也可能是一種特殊類型的膜性腎病。

除腫瘤繼發(fā)外，其余THSD7A陽性膜性腎病的治療原則與PLA2R相關(guān)的原發(fā)性膜性腎病類似，依據(jù)疾病風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)進(jìn)行觀察及進(jìn)一步免疫抑制治療，但也有使用免疫吸附方法以降低血清抗體濃度，以及B細(xì)胞靶向治療（利妥昔單抗）方案取得良好的腎病緩解的病例報(bào)道［21-23］。Hara等［24］報(bào)道7例THSD7A陽性病例中5例經(jīng)免疫抑制治療后達(dá)到完全緩解。Wang等［25］報(bào)道12例THSD7A陽性膜性腎病，盡管免疫抑制劑使用率為50%，但緩解率高達(dá)92%。與THSD7A陽性膜性腎病類似，安貞醫(yī)院報(bào)道NELL1陽性膜性腎病 83%接受免疫抑制治療后92%達(dá)到完全或部分緩解，緩解率明顯高于PLA2R相關(guān)膜性腎?。?］。然而，本研究結(jié)果與文獻(xiàn)報(bào)道并不完全一致：盡管THSD7A陽性膜性腎病病理分期較NELL1陽性膜性腎病晚，但各組間膜性腎病風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)、免疫抑制治療占比及腎病緩解情況差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。預(yù)后分析顯示盡管THSD7A陽性組隨訪時(shí)間顯著長(zhǎng)于陰性組，且整體緩解率陽性組略高，但生存分析顯示隨著時(shí)間的延長(zhǎng)，兩組間緩解曲線逐漸拉開，THSD7A陽性組腎病復(fù)合緩解率顯著低于陰性組；而NELL1陽性組腎病復(fù)合緩解率顯著優(yōu)于陰性組，且兩陽性組間亦表現(xiàn)為NELL1陽性組患者獲得更好的腎病緩解，推測(cè)這可能與NELL1陽性組膜性腎病處于更早期有關(guān)。因此，筆者認(rèn)為THSD7A及NELL1在PLA2R陰性膜性腎病中的檢測(cè)意義在于對(duì)患者預(yù)后具有一定的預(yù)測(cè)價(jià)值，并非提示潛在的惡性腫瘤，但仍需長(zhǎng)期隨訪觀察以降低腫瘤漏診風(fēng)險(xiǎn)。

血清THSD7A抗體的檢測(cè)具有較高特異性，且隨著疾病緩解而下降、疾病復(fù)發(fā)而升高［26］。Zaghrini等［26］報(bào)道49例血清THSD7A抗體陽性膜性腎病中8例（16.3%）有惡性腫瘤病史，但僅3例惡性腫瘤于膜性腎病診斷兩年內(nèi)發(fā)現(xiàn)。Wang等［27］報(bào)道PLA2R陰性的原發(fā)性膜性腎病中，THSD7A陽性占16%（12例），其中50%患者血清THSD7A抗體陽性；繼發(fā)性膜性腎病中僅1例腫瘤繼發(fā)膜性腎病為THSD7A抗體陽性，占繼發(fā)性膜性腎病的0.9%。Tian等［28］報(bào)道2.4%（5例）原發(fā)性膜性腎病及1.7%（2例）繼發(fā)性膜性腎病患者血清中存在THSD7A抗體，且2例繼發(fā)性膜性腎病均為腫瘤相關(guān)性膜性腎病。本研究顯示1例血清THSD7A抗體陽性及1例NELL1抗體陽性，相應(yīng)腎組織兩抗原亦呈陽性表達(dá)，繼發(fā)因素篩查均無腫瘤依據(jù)，接受免疫抑制治療后腎病均達(dá)到完全緩解，隨訪結(jié)束時(shí)血清抗體也均轉(zhuǎn)陰。因此，筆者認(rèn)為THSD7A及NELL1抗體檢測(cè)與組織學(xué)抗原檢測(cè)意義類似，能反映腎病緩解情況，但隨訪中尚未發(fā)現(xiàn)明確腫瘤依據(jù)。本研究不足之處為單中心研究，且NELL1陽性病例數(shù)及血清樣本偏少，結(jié)果的可靠性及臨床應(yīng)用價(jià)值仍需后期多中心研究來驗(yàn)證。

綜上，THSD7A及NELL1陽性膜性腎病更傾向于原發(fā)性膜性腎病，且無顯著的惡性腫瘤提示價(jià)值，但對(duì)患者的預(yù)后具有一定的預(yù)測(cè)價(jià)值，血清兩抗體檢測(cè)能反映腎病緩解情況。

參 考 文 獻(xiàn)

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（收稿日期：2022-07-21）

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