羅力亞,耿麗潔,劉姍姍,劉翠青(河北省第八人民醫(yī)院老年科,石家莊 050000)

腦梗死為神經科常見疾病,其發(fā)病機制及病理生理過程復雜,具有高致殘率、高死亡率等特點,近年來大量研究結果證實,腦梗死的發(fā)生、發(fā)展與免疫反應息息相關[1]。Kleinschnitz等[2]在2010年進行的動物實驗研究中發(fā)現,缺損的淋巴細胞可以保護缺血性損傷,而這種保護效果可能受到T細胞的調控。輔助性T細胞17(Th17)、調節(jié)性T細胞(Treg)均是重要的CD4 T淋巴細胞亞群,也是目前腦缺血炎癥反應的主要研究熱點[3]。然而,二者是否與缺血性炎癥反應的發(fā)生、發(fā)展有關,在國際上仍有較大爭議,且相關研究也尚不多見。在早期美國心臟學會等相關的管理指南中指出,對腦梗死患者可使用他汀類藥物治療[4]。他汀類藥物能夠在缺血性腦卒中的預防及預后中發(fā)揮理想效果,利于調節(jié)患者血脂水平,減少和穩(wěn)定頸動脈粥樣硬化斑塊[5]。他汀類藥物在腦梗死中的應用價值已被證實,但將常規(guī)劑量的他汀類藥物用于腦梗死高齡患者的治療是否能獲得同等效果尚缺乏報道,且藥物通過何種機制發(fā)揮作用也尚未明確。阿托伐他汀為臨床常用的他汀類藥物,臨床常用劑量為20 mg/d,最高劑量不可超過60 mg/d。本研究對近年來我院收治的高齡急性期腦梗死患者使用不同劑量(20 mg/d、60 mg/d)阿托伐他汀治療,探討不同劑量阿托伐他汀對患者Th17/Treg平衡的影響,分析阿托伐他汀用于腦梗死治療可能的免疫機制,現報告如下。

1 資料與方法

1.1 資料來源

本研究設計征得我院醫(yī)學倫理委員會批準同意(批號:20200072)。選擇2018年3月至2019年9月我院收治的年齡>75歲的高齡急性期腦梗死100例患者為研究對象;全部入組者及其家屬對研究均知情同意;其中,男性患者58例,女性患者42例;年齡76～90歲,平均(82.12±3.21)歲;病程2～14 d,平均(6.02±2.41)d;20例患者有高血壓史,10例有糖尿病史,10例有高脂血癥史。全部患者年齡均>75歲,并符合《中國急性缺血性腦卒中診治指南2018》[6]中相關診斷標準,經頭顱核磁共振或(和)CT檢查確診為急性期腦梗死。排除標準:既往有腦出血、腦腫瘤和腦動脈靜脈畸形等疾病史者;治療期間合并其他感染性疾病者;重要臟器功能不全者;近期內有手術、感染、外傷者;近期內使用他汀類藥物、抗炎藥物和免疫抑制劑治療者;有精神疾病或心理疾病等無法很好地配合研究進行者。

將100例患者根據隨機數字表法分為高劑量組、低劑量組,各50例。低劑量組患者中,男性患者30例,女性患者20例;年齡76～90歲,平均(82.45±3.41)歲;病程2～13 d,平均(6.44±2.47) d;10例患者有高血壓史,6例患者有糖尿病史,4例患者有高脂血癥史。高劑量組患者中,男性患者28例,女性患者22例;年齡76～90歲,平均(83.02±4.01)歲;病程2～14 d,平均(6.51±2.50) d;10例患者有高血壓史,4例患者有糖尿病史,6例有高脂血癥史。兩組患者一般資料具有可比性。

1.2 方法

入院時,患者均給予抗血小板聚集、改善循環(huán)和清除自由基等基礎治療。在此基礎上,低劑量組患者口服阿托伐他汀鈣片(規(guī)格:20 mg)20 mg,1日1次,晚間服用;高劑量組患者口服阿托伐他汀鈣片(規(guī)格同上)60 mg,1日1次,晚間服用。全部患者在治療期間均停止使用其他調節(jié)血脂藥及具有調脂作用的保健品。以7 d為1個療程,連續(xù)治療2個療程。

1.3 觀察指標

分別于治療前、治療7 d時和治療14 d時檢測并比較兩組患者的Th17、Treg和Th17/Treg水平以及神經功能缺損改善情況。神經功能缺損:分別于治療前后各時點,采用美國國立衛(wèi)生院卒中神經功能缺損評分量表(NIHSS)[7]評測,該量表包括11個問答題,按表評分,記錄結果,共42分,分值越高則神經功能缺損越嚴重。經相關性檢驗,驗證Th17/Treg水平與NIHSS評分的相關性。同時,記錄兩組患者治療期間肌痛、肝酶異常等不良反應發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計學方法

2 結果

2.1 兩組患者Th17、Treg及Th17/Treg水平比較

治療7 d、14 d時,兩組患者的Th17、Th17/Treg水平均較治療前降低,Treg水平較治療前升高;且高劑量組患者的Th17、Th17/Treg水平均較低劑量組低,Treg水平較低劑量組高,差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05),見表1。

表1 兩組患者治療前后Th17、Treg及Th17/Treg值比較Tab 1 Comparison of Th17, Treg and Th17/Treg values between two groups before and after treatment

2.2 NIHSS評分

治療7、14 d時,兩組患者的NIHSS評分均較治療前降低,且高劑量組患者的NIHSS評分均低于低劑量組,差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05),見表2。

表2 兩組患者治療前后NIHSS評分比較分)Tab 2 Comparison of NIHSS scores between two groups before and after treatment points)

2.3 不良反應

兩組患者治療期間均未見不良反應發(fā)生。

2.4 Th17/Treg水平與NIHSS評分的相關性

經雙變量Pearson相關性檢驗結果顯示,Th17/Treg水平與NIHSS評分呈正相關(r=0.935,P<0.001),即隨著Th17/Treg水平的降低,高齡腦梗死患者神經功能缺損程度減輕,見圖1。

圖1 高齡腦梗死急性期患者Th17/Treg水平與NIHSS評分相關性散點圖Fig 1 Scatter chart of correlation between Th17/Treg value and NIHSS score in senile patients with acute stage of cerebral infarction

3 討論

腦梗死是因各種原因造成的腦部血循環(huán)障礙,血流循環(huán)障礙后腦血流將顯著減少,會引起腦組織發(fā)生缺氧、缺血性改變,進而發(fā)生不同程度的神經功能損傷相關表現。腦梗死的發(fā)病機制及病理生理機制均復雜,患者發(fā)病后病情持續(xù)加重與其在梗死后繼發(fā)的腦損傷情況息息相關。國內外大量的研究結果顯示,腦梗死的發(fā)生、發(fā)展與免疫炎癥反應密切相關,免疫炎癥反應在腦梗死患者腦損傷發(fā)展進程中有著至關重要的作用[8-10]。

局部炎癥反應的過度表達是腦梗死主要發(fā)病原因,抑制腦梗死炎癥反應的表達、調控免疫調節(jié)T細胞與致病性T細胞的平衡是改善腦梗死患者預后的關鍵。Th17、Treg是近年來臨床發(fā)現的CD4 T細胞亞群,二者在分化與免疫功能方面有著相互抑制與拮抗等效應,有諸多細胞因子的參與[11]。CD4 T細胞在初始狀態(tài)下受白細胞介素6、細胞生長因子β的共同誘導將分化成Th17,參與機體自身免疫性疾病和炎癥反應的發(fā)生、進展;Treg是細胞生長因子β單獨誘導后生成,人叉頭蛋白3是其主要表達,參與了免疫調節(jié)[12-13]。在正常的機體狀態(tài)下,Th17、Treg數量與功能保持平衡狀態(tài),對機體免疫穩(wěn)定有一定的維持作用,二者之間一旦出現失衡情況,將誘發(fā)各種免疫相關疾病。近年來,臨床一直著力于研究Th17、Treg與免疫性疾病發(fā)生、發(fā)展的關系。已有研究結果表明,Th17/Treg平衡狀態(tài)被破壞可以誘發(fā)多發(fā)性硬化、炎癥性腸病和系統(tǒng)性紅斑狼瘡等疾病[14]。此外,相關動物實驗結果顯示,Treg免疫功能失衡加重小鼠腦缺血損傷[15]。臨床越來越關注Th17和Treg在腦梗死中可能存在的相關機制及作用,然而相關的研究報道并不多見,其在腦缺血炎癥反應發(fā)生、發(fā)展中的作用機制也存在較大爭議。NIHSS是具有代表性的腦梗死后患者神經功能缺損情況評價量表,本研究分析了高齡急性期腦梗死患者Th17/Treg水平與其NIHSS評分的相關性,發(fā)現二者呈明顯正相關,提示腦梗死高齡患者梗死后,其Th17、Treg數量發(fā)生改變,Th17/Treg平衡被破壞,這可能是進一步導致患者腦組織損傷加重的關鍵原因,進而患者神經功能受到負面影響。可見,在治療腦梗死時,可以從糾正患者免疫失衡著手。

阿托伐他汀是極具代表性的羥甲基戊二酰輔酶A還原酶抑制劑,是常用的調節(jié)血脂藥,其會對羥甲基戊二酰輔酶A向甲羥戊酸的轉化過程產生抑制,從而對血清總膽固醇的合成產生抑制,減少血清膽固醇的合成與分泌,從而達到理想的調脂效果[16]。研究結果表明,腦卒中發(fā)生前期若給予患者他汀類藥物干預,可以改善其預后與結局,減少死亡;即便是在腦卒中發(fā)生后72 h內給予患者他汀類藥物治療,也能夠很好地改善患者的臨床結局、減少死亡發(fā)生[17]。除具有理想的調脂、抗動脈粥樣硬化等效果外,有研究結果發(fā)現,阿托伐他汀還具有免疫調節(jié)及抗炎作用[18-19]。Youssef等[20]于2002年報道了他汀類藥物的免疫調節(jié)效果,指出他汀類藥物能夠抑制Th1細胞的表達,以提高Th2細胞的表達,這為研究阿托伐他汀用于腦梗死的免疫調節(jié)機制提供了理論基礎。然而,目前其具體的免疫機制并未闡明,其糾正高齡急性期腦梗死患者的免疫失衡狀態(tài)仍缺乏報道,在藥物合理劑量使用方面更鮮有報道。本研究結果顯示,高劑量組患者治療各時點的Th17/Treg水平、NIHSS評分低于低劑量組,提示高劑量阿托伐他汀治療高齡急性期腦梗死能夠降低患者外周血Th17水平,促進Treg水平升高,達到糾正Th17/Treg失衡的效果,從而對患者的腦組織產生保護作用,改善腦梗死患者的神經功能缺損情況。安全性方面的結果顯示,全部患者治療期間均無不良反應發(fā)生,表明高劑量阿托伐他汀的應用安全可靠。但因本研究納入樣本量較少、研究觀察時間較短,加之既往國內外尚缺乏大量循證學證據支持,故所得結果的真實性與可靠性還應在未來展開大樣本、長時間的研究加以驗證。

綜上所述,阿托伐他汀能夠通過糾正高齡急性期腦梗死患者的Th17/Treg失衡,發(fā)揮理想的治療效果,高劑量阿托伐他汀的神經功能缺損改善效果使用較低劑量阿托伐他汀更理想,效果更好,且不會增加不良反應,安全可靠。