黃妍,李文靜,魏安華

(1.江漢大學附屬醫(yī)院武漢市第六醫(yī)院藥劑科,武漢 430012;2.華中科技大學同濟醫(yī)學院附屬同濟醫(yī)院藥學部,武漢 430030;3.貴州省德江縣民族中醫(yī)院藥學部,德江 565200)

阿哌沙班是一種強效、口服有效的可逆、直接、高選擇性的Xa因子活性位點抑制藥,其抗血栓活性不依賴抗凝血酶Ⅲ,可抑制游離及與血栓結合的Xa因子,并抑制凝血酶原酶活性,從而抑制血栓形成[1]。已有ARISTOTLE試驗證實其抗凝療效不亞于華法林[2-4],近年來臨床應用范圍越來越廣泛。美國食品藥品管理局(FDA)已批準的適應證包括非瓣膜性心房顫動患者發(fā)生腦卒中和全身性栓塞風險的預防、深靜脈血栓形成(deep vein thrombosis,DVT)和肺栓塞(pulmonary embolism,PE)的治療和預防等。但目前我國國家藥品監(jiān)督管理局僅批準用于接受髖關節(jié)或膝關節(jié)擇期置換術的成年患者預防靜脈血栓栓塞癥(venous thromboembolism,VTE),臨床可能存在一定程度的超說明書用藥,且該藥上市時間不長,臨床應用經(jīng)驗尚不足,使阿哌沙班在適應證、聯(lián)合用藥等實際應用中還存在一定風險。因此,本研究旨在建立阿哌沙班藥物利用評價(drug utilization evaluation,DUE)標準,回顧性分析阿哌沙班在某大型三甲醫(yī)院臨床應用的現(xiàn)狀和合理性,為醫(yī)療機構進一步合理應用阿哌沙班提供參考。

1 方法

1.1阿哌沙班DUE標準的建立 以阿哌沙班片(商品名:艾樂妥,美國百時美施貴寶制藥公司,規(guī)格:2.5 mg;批準文號:國藥準字J20130052,進口藥品注冊證號:H20130063;H20130620;H20130138)說明書為基礎,參考《2021 歐洲心律協(xié)會關于房顫患者使用非維生素 K 拮抗劑口服抗凝劑的實用指南》《深靜脈血栓形成的診斷和治療指南(第三版)》《2021中國靜脈血栓栓塞癥防治抗凝藥物的選用與藥學監(jiān)護指南》[5-7]等相關文獻,基于Micromedex、Uptodate數(shù)據(jù)庫,初步建立阿哌沙班DUE標準。經(jīng)藥事管理委員會組織院內(nèi)專家(其中心內(nèi)科高級職稱醫(yī)師2名、臨床藥學高級職稱藥師3名及高級職稱護師1名)對擬定的DUE標準進行討論,結合臨床實際情況,從科學性、實用性及可行性方面進行修改和完善,形成最終標準,包括用藥指征、用藥過程和用藥結果3個方面。具體見表1。

表1 阿哌沙班DUE標準

續(xù)表1 阿哌沙班DUE標準

1.2阿哌沙班DUE標準的應用 采用回顧性分析方法,通過醫(yī)院信息系統(tǒng)調(diào)取筆者所在醫(yī)院2021年1月1日—12月31日使用阿哌沙班的住院患者資料,排除未執(zhí)行醫(yī)囑和死亡的患者,共計544例。詳細閱讀病例,參照阿哌沙班DUE標準對每份病例資料的適應證、用法用量、禁忌證、不良反應、及阿哌沙班與其他抗凝藥物的轉換是否規(guī)范進行合理性評價,并對以上資料進行統(tǒng)計分析。

2 結果

2.1病例基本特征 本次共收集研究期間使用阿哌沙班的住院患者病歷544份。其中男258例,女286例,男女構成比分別為47.4%和52.6%。患者年齡(57.0±16.45)歲;適應證:髖關節(jié)置換術后預防VTE 193例(35.5%),膝關節(jié)置換術后預防VTE 98例(18.0%),治療DVT54例(9.9%),預防DVT43例(7.9%),治療PE1例(0.2%),非瓣膜性心房顫動20例(3.7%),預防惡性腫瘤相關VTE29例(5.3%),骨科大手術圍手術期預防VTE72例(13.2%),其他34例(6.3%)?；颊呖剖曳植?骨科363例(66.7%),骨外科90例(16.5%),腫瘤科27例(5.0%),心血管內(nèi)科22例(4.0%),腎病內(nèi)科13例(2.4%),普通外科7例(1.3%),血液內(nèi)科6例(1.1%),器官移植5例(0.9%),其他11例(2.0%)。

2.2合理性分析結果 根據(jù)DUE標準綜合評定使用阿哌沙班患者合理率77.2%,不合理22.8%。包括適應證不適宜106例(19.5%),其中骨科大手術(非髖關節(jié)、膝關節(jié)置換術)圍手術期預防使用72例,其他適應證應用34例;用法用量不適宜18例(3.3%),其中17例為日劑量偏小,1例為日劑量偏大。同時,存在潛在風險藥物相互作用(drug-drug interaction,DDI)121例和高風險DDI 17例,占比分別為22.2%和3.1%,見表2。通過藥物不良反應的因果判斷標準,進一步分析藥物不良反應的發(fā)生情況,121例存在潛在風險DDI患者中,7例發(fā)生藥物不良反應,包括胃腸道出血和血尿,占5.78%;17例存在高風險DDI的患者,包括他克莫司7例、利福平3例、伏立康唑3例、多柔比星3例、丙戊酸1例,共有5例(29.4%)可能或很可能發(fā)生藥物不良反應,表現(xiàn)為不同程度的出血、貧血、血尿和精神異常。

表2 阿哌沙班的潛在風險和高風險DDI情況匯總

3 討論

本文依據(jù)藥品說明書、指南和相關文獻,通過專家咨詢法制定阿哌沙班DUE標準,采用回顧性研究,對湖北省某大型三甲醫(yī)院2021年1—12月使用阿哌沙班的住院患者用藥合理性進行評價,主要問題包括適應證和用法用量不適宜,以及存在潛在的和高風險DDI,具體如下:

3.1適應證適宜性評價 本研究中53.5%患者因髖關節(jié)或膝關節(jié)擇期置換術后預防VTE應用阿哌沙班,同時118例患者因非瓣膜性心房顫動、癌癥、骨科大手術等原因應用阿哌沙班,此部分人群屬于拓展性臨床應用范疇。據(jù)文獻報道[8],癌癥患者VTE復發(fā)風險和抗凝治療出血風險均明顯增加,與炎癥和促凝因子釋放引起的高凝狀態(tài)密切相關。低分子肝素(low molecular weight heparin,LMWH)是國內(nèi)外相關指南[9-10]推薦的標準治療藥物,但近年來有關新型口服抗凝藥的臨床研究已顯示,其有效性和安全性不劣于LMWH,以及口服給藥帶來的良好依從性,因此2020年美國臨床腫瘤學會(American Society of Clinical Oncology,ASCO) 將其推薦作為癌癥相關VTE抗凝預防和治療的新選擇[11],因此,屬于有循證證據(jù)支持的拓展性臨床應用范疇,本研究判斷為合理。同樣情況也見于骨科大手術(非髖關節(jié)、膝關節(jié)置換術)患者,雖然目前阿哌沙班尚未批準其臨床適應證,但根據(jù)2021年《中國創(chuàng)傷骨科患者圍手術期靜脈血栓栓塞癥預防指南》[12],接受骨盆髖臼骨折手術的患者,建議在確認血流動力學穩(wěn)定后或傷后24 h內(nèi),早期開始藥物預防,推薦使用LMWH、磺達肝癸鈉、小劑量普通肝素,對于股骨干骨折、膝關節(jié)周圍骨折和膝關節(jié)以遠多發(fā)骨折(不包括多發(fā)跖骨或趾骨骨折)手術治療的患者,建議術前、術后都進行LMWH、間接Xa因子抑制、華法林藥物預防。因此,目前整體缺乏骨科大手術(非髖關節(jié)或膝關節(jié)置換術)圍手術期應用阿哌沙班預防VTE的完整數(shù)據(jù)鏈,也期待更多臨床試驗結果出爐。

3.2用法用量適宜性評價 依據(jù)阿哌沙班的ARISTOTLE試驗[13]結果,與小劑量阿哌沙班(2.5 mg,bid)相比,標準劑量阿哌沙班(5 mg,bid)血栓栓塞和死亡風險更低,卻不增加大出血風險。因此,阿哌沙班每次5 mg、bid的用法用量是說明書推薦。但本研究觀察到3.3%抗凝患者應用小劑量,可能與臨床實踐過程中,醫(yī)師顧慮出血風險有關。因此該醫(yī)療機構臨床藥師應發(fā)揮積極作用,加強與臨床醫(yī)師的聯(lián)系和溝通,協(xié)助轉變傳統(tǒng)觀念,提高抗凝安全性的認識。

3.3潛在風險和高風險DDI分析 阿哌沙班最常見由CYP3A4或轉運體滲透性糖蛋白(P-gp)介導的藥物相互作用,臨床覆蓋藥物眾多,本研究觀察到121例潛在風險和17例高風險DDI,這些DDI是否具有臨床意義,會不會引起治療失敗,目前結論不明確,有待進一步臨床試驗證實,但高風險DDI仍值得臨床醫(yī)師關注。本研究結果顯示,存在高風險DDI的17例患者有5例發(fā)生不同程度的泌尿道出血、消化道出血和精神異常等不良事件,發(fā)生率高達29.4%。因此,臨床實踐過程中,臨床藥師應提醒醫(yī)師高度關注阿哌沙班的高風險DDI,避免聯(lián)用他克莫司、伏立康唑、利福平、多柔比星、丙戊酸等藥物。

綜上所述,本研究建立的阿哌沙班DUE標準具有較好的科學性和實用性,能用于分析評價阿哌沙班臨床應用的合理性,發(fā)現(xiàn)臨床潛在的用藥風險。但本研究也具有一定的局限性。首先,本研究統(tǒng)計的阿哌沙班DDI數(shù)據(jù)主要來源于專業(yè)數(shù)據(jù)庫,雖進行風險分級,但對于DDI所產(chǎn)生的臨床意義未做深入研究。其次,本研究作為一項單中心回顧性研究,可能存在不同程度的混雜和偏倚,且缺失后期隨訪數(shù)據(jù),患者院外依從性、療程及外院治療替代藥無法納分析評估。最后,本研究收集的數(shù)據(jù)有限,可能不能客觀全面反映該醫(yī)療機構阿哌沙班使用的真實情況,因此結論有待進一步開展臨床研究驗證。