萬江陵,王煜凱,吳柯,楊達峰

(1.華中科技大學(xué)生命科學(xué)與技術(shù)學(xué)院,武漢 430074;2.納米技術(shù)與禁毒診療工程聯(lián)合實驗室,廣州 510535;3.廣東省毒品實驗技術(shù)中心,廣州 510230;4.廣東省精神活性物質(zhì)監(jiān)測與安全重點實驗室,廣州 510230)

毒品濫用已成為危害社會發(fā)展與穩(wěn)定的毒瘤。聯(lián)合國毒品和犯罪問題辦公室發(fā)布的《2021年世界毒品報告》顯示,2020年全球約有2.75億人使用毒品,2019年因吸毒病癥造成50萬人死亡,其中阿片類藥物是造成最大疾病負擔(dān)的毒品。根據(jù)《Drug Addiction Treatment Market》,2018年戒毒治療市場規(guī)模164.7億美元,復(fù)合年增長率為7.0%,預(yù)計到2027年,全球毒癮治療市場將達到 311.7億美元。不難看出,戒毒藥物臨床需求量大。據(jù)統(tǒng)計,美國食品藥品管理局(Food and Drug Administration,FDA)先后批準美沙酮、丁丙諾啡、納曲酮、海洛因、嗎啡、氫化二氫嗎啡酮、洛非西定、納洛酮等8種戒毒藥物。BROWN等[1]在分析各類藥物臨床需求與市場供給后認為戒毒藥物未能充分滿足臨床的需求。

戒毒是毒品依賴患者的唯一出路,阿片類藥物依賴是一種復(fù)雜的、慢性的、反復(fù)發(fā)作的戒斷癥狀。為了實現(xiàn)和維持長期康復(fù),通常需要數(shù)年甚至終生的持續(xù)治療,并且很多強制治療在被監(jiān)禁下進行,無人監(jiān)督時經(jīng)常會發(fā)生過量服用或沒有及時用藥而導(dǎo)致戒毒失敗,臨床需要戒毒活性更高(減少用量)、緩控釋效果更好(降低給藥頻率和提高患者依從性)的戒毒藥物[2]。筆者對10年來戒毒藥物長效緩釋制劑進行綜述。

1 戒毒藥物長效緩釋制劑

阿片類藥物依賴的藥物治療包括阿片類藥物激動劑、部分激動劑、阿片類拮抗劑和 α2-腎上腺素能激動劑。治療成功與否與依從性密切相關(guān);當(dāng)使用激動劑和部分激動劑治療時,依從性較高。利用μ阿片受體激動劑或部分激動劑占據(jù)受體部位,以防患者非法使用阿片停止時出現(xiàn)戒斷癥狀。阿片類拮抗劑治療依從性差,限制納曲酮等阿片類拮抗劑作為阿片類藥物戒毒治療的效用。因此,提高戒毒治療藥物的依從性是治療成功的關(guān)鍵,尤其是給予部分激動劑維持治療,目前該方案是阿片類藥物依賴的推薦治療方法。

1.1納曲酮長效緩釋制劑 納曲酮是一種常用的阿片樣物質(zhì)拮抗劑,可競爭性結(jié)合μ、κ和 δ阿片樣物質(zhì)受體,能減弱或完全阻斷阿片受體,阻斷阿片類藥物中毒的欣快和生理表現(xiàn),解除其對阿片的生理依賴性。納曲酮廣泛用于治療阿片依賴者的戒斷癥狀,臨床常用的納曲酮片劑、口服溶液等劑型,需要每天頻繁使用,患者依從性差[3]。而納曲酮長效緩釋制劑可克服口服制劑的缺陷。

1.1.1納曲酮緩釋微球 納曲酮注射用混懸劑Vivitrol是第一個戒毒藥物緩釋制劑,2010年FDA批準納曲酮微球制劑上市,用于預(yù)防阿片類藥物戒毒后阿片類藥物依賴的復(fù)發(fā),該制劑不能用于毒癮發(fā)作期的患者,首次注射前需要用其他戒毒藥物戒除毒癮。在開始給予Vivitrol前,患者未使用阿片類藥物的持續(xù)時間至少為7～10 d,這是一個必須充分注意的事項,以避免突發(fā)嚴重的阿片類藥物戒斷[4]。

Vivitrol微球由納曲酮和聚(D,L-丙交酯-co-乙交酯) [poly(dl-lactide glycolide),PLGA](75：25)組成,每瓶劑量含納曲酮380 mg。肌內(nèi)注射后納曲酮在血漿中的釋放分階段進行。初始階段發(fā)生在最初的24 h內(nèi),從注射部位釋放微球表面的藥物。此后,注射部位在注射后48 h內(nèi)發(fā)生水化,注射后30 d內(nèi)處于持續(xù)釋放階段,通過微球PLGA降解釋放藥物。使用長效納曲酮制劑后血漿納曲酮水平保持>2 ng·mL-1,而口服給藥90%納曲酮很快代謝為低活性的6-β-納曲酮。Vivitrol 微球存在兩個問題,其一,患者中途退出,FISHMAN等[5]研究Vivitrol在阿片類藥物依賴青少年中的應(yīng)用。接受緩釋納曲酮16例,10例治療保留至少4個月(62.5%),6例未能堅持使用(37.5%)。其二,存在嚴重突發(fā)的阿片類藥物戒斷風(fēng)險。患者長期使用阿片類藥物后體內(nèi)的μ-阿片類藥物受體下調(diào),導(dǎo)致耐受癥狀,并增加消費更多阿片類藥物以獲得相同水平的欣快感的渴望。持續(xù)用藥可導(dǎo)致患者對阿片類藥物的敏感性增加,在使用納曲酮治療期間和停止使用納曲酮治療后不久,一旦再次大劑量使用阿片類藥物就會導(dǎo)致呼吸抑制,在達到完全的欣快效應(yīng)之前死亡[6]。這兩個缺陷雖然導(dǎo)致Vivitrol 微球正逐漸失去市場,但微球用于其他戒毒藥物的緩釋研究仍然十分活躍。

1.1.2納曲酮液晶注射劑 為了克服原位植入制劑在肌內(nèi)注射后,早期體內(nèi)藥物濃度迅速升高,可能導(dǎo)致全身毒性的缺點,KAMALI等[7]開發(fā)了一種納曲酮液晶注射劑。使用山梨糖醇單油酸酯(sorbitan monooleate,SMO) 和大豆磷脂酰膽堿及微量的N-甲基-2-吡咯烷酮(N-methylpyrrolidin-2-one,NMP)溶劑組成注射液,在水環(huán)境中自發(fā)形成液晶納米結(jié)構(gòu)(lipid liquid crystal based on sorbitan monooleate,LLC-SMO)。大鼠藥動學(xué)結(jié)果表明,與Camurus 的 Fluid Crystal技術(shù)比較,在 35 d內(nèi)這種液晶儲庫制劑的藥物釋放更加均勻,初始突發(fā)釋放(前24 h)較小,在35 d內(nèi)LLC-SMO組成的液晶制劑釋放納曲酮(22.59±2.58)%,Fluid Crystal?技術(shù)制備的納曲酮液晶制劑釋放納曲酮(28.58±3.62)%,顯示良好的應(yīng)用前景。與Vivitrol微球系統(tǒng)的釋藥機制不同,Vivitrol釋放的關(guān)鍵機制是降解,液晶制劑釋藥機制主要是擴散,在35 d內(nèi)Vivitrol?降解釋放納曲酮(66.11±1.97)%,LLC-SMO組成的液晶制劑釋放納曲酮(22.59±2.58)%。

1.2丁丙諾啡長效緩釋制劑 丁丙諾啡為μ阿片受體的部分激動劑,常被用于戒毒者短期或早期脫毒替代治療,服用后具有一定依賴性和成癮性,藥物依賴性近似嗎啡。與完全激動劑藥物比較,其部分激動劑特性降低意外過量用藥的風(fēng)險。另外,約2/3丁丙諾啡使用者改用阿片受體完全激動劑藥物美沙酮,成癮性越重患者越傾向于美沙酮,丁丙諾啡這種成癮性低的患者順應(yīng)性極大地限制其臨床使用。針對這種狀況,科學(xué)家研發(fā)大量的丁丙諾啡改良制劑,其中丁丙諾啡長效緩釋制劑的上市被認為改變的藥物戒毒的“游戲規(guī)則”[8]。

1.2.1丁丙諾啡PLGA原位凝膠 2017年FDA批準的首個每個月一次注射給藥的戒毒替代療法(medication-assisted treatment,MAT)為腹部皮下注射丁丙諾啡緩釋注射液(sublocade),以幫助吸毒者逐漸戒除阿片類藥物。該藥物作為治療計劃(包括咨詢和社會心理支持)的一部分,使社區(qū)戒毒成為可能,得到醫(yī)生和患者的高度評價。SUBLOCADE?遞送系統(tǒng)包含可生物降解的 50：50 聚-DL-丙交酯-共-乙交酯(PLGA,分子量15 000)和生物相容性溶劑NMP。皮下注射后NMP向體液迅速擴散,使PLGA包載丁丙諾啡形成原位凝膠,隨著PLGA的緩慢降解持續(xù)釋放丁丙諾啡。Sublocade注射后可緩慢釋放丁丙諾啡>1個月,恒定維持藥物濃度≥2 ng·mL-1,占用μ阿片受體>70%。Sublocade的安全性與有效性也明顯提高[9],臨床試驗結(jié)果表明,實現(xiàn)1個月內(nèi)對大部分患者的藥物欣快感完全阻斷,比安慰藥表現(xiàn)出更高的戒除率(42.7% 比5%),尿樣和患者自我報告數(shù)據(jù)均優(yōu)于安慰藥組。

1.2.2丁丙諾啡植入制劑 2016年FDA批準首個植入性丁丙諾啡Probuphine用于阿片類藥物成癮治療。這是上市藥物作用時間最長的丁丙諾啡制劑,由乙烯-醋酸乙烯共聚物(ethylene-vinyl acetate copolymer,EVA)和鹽酸丁丙諾啡混合物通過熱熔擠出制成的小型半剛性植入物,可提供長達 6 個月的不間斷治療,可在單次插入手術(shù)后連續(xù)6個月提供無波動的丁丙諾啡血藥濃度,6個月后通過手術(shù)將植入物取出[10]。約1/4患者在植入治療時還需要偶爾額外補充丁丙諾啡,經(jīng)過醫(yī)療機構(gòu)評估,必要時使用丁丙諾啡舌下給藥[11]。

Probuphine 植入物的優(yōu)點與缺點非常明顯。優(yōu)點是丁丙諾啡血藥濃度無波動,缺點是植入和取出都需要專業(yè)醫(yī)生幫助。因此,上市初期短暫時期關(guān)注度很高,從 2020 年 10 月 15 日起開發(fā)商自愿撤回并停止 Probuphine 在美國的商業(yè)供應(yīng)(被Sublocade替代),現(xiàn)僅在歐洲和加拿大依然用于戒毒治療。

1.2.3丁丙諾啡液晶注射劑 2018年歐洲醫(yī)藥管理局批準瑞典Camurus公司丁丙諾啡長效注射劑Buvidal用于阿片類藥物依賴治療。Camurus公司發(fā)明一種FluidCrystal?技術(shù),極性脂質(zhì)的組合(磷脂酰膽堿、甘油二酯、乙醇、維生素E)可在水環(huán)境中自發(fā)形成液晶納米結(jié)構(gòu)。Buvidal是一款可每周和每個月使用一次的丁丙諾啡長效皮下注射劑,注射至皮下后注射液與皮膚組織中液體接觸,脂質(zhì)基液體會轉(zhuǎn)變?yōu)榻Y(jié)晶凝膠,形成凝膠樣儲庫,從而有效地封裝活性成分丁丙諾啡。隨著液晶基質(zhì)在組織中溶劑的擴散和脂質(zhì)的逐漸降解,緩慢釋放出丁丙諾啡,阻斷阿片類藥物在大腦中的成癮作用,減少戒斷癥狀、阿片渴求以及阿片類藥物的非法使用[12]。

2 共價負載納洛酮納米顆粒

納洛酮與納曲酮作用機制相同,也是一種阿片樣物質(zhì)拮抗劑,FDA批準用于逆轉(zhuǎn)阿片類藥物引起的呼吸抑制,但隨著普遍存在的新型合成阿片類藥物類似物的出現(xiàn),其治療局限性變得更加明顯。納洛酮的主要缺點是分子中C3-OH在體內(nèi)快速轉(zhuǎn)化為高極性3-葡糖苷酸偶聯(lián)物被排出體外,導(dǎo)致循環(huán)半衰期短,作用時間為30～120 min。KASSICK等[13]研究將納洛酮的C3-OH與PLGA中羧基通過脂鍵偶聯(lián),這種共價負載納洛酮在0.3%PVA溶液中自組裝成為納米顆粒,當(dāng)制劑中納洛酮負載量確定為6%,平均粒徑為 263 nm 的顆粒(PDI=0.20)。大鼠藥動學(xué)顯示,消除半衰期比大劑量游離納洛酮(10 mg ·kg-1)長34倍。單次肌內(nèi)注射后,可防止芬太尼誘導(dǎo)的呼吸抑制長達48 h?；谙嗤脑?KASSICK等在雙功能硫脲有機催化劑存在下,通過納洛酮引發(fā)的L-丙交酯開環(huán)聚合制備PLA共價負載納洛酮納米顆粒,藥物負載量約為7%。所得的納洛酮納米顆粒在體外表現(xiàn)出持續(xù)的線性釋放動力學(xué),并在神經(jīng)性疼痛的小鼠動物模型中阻斷大劑量(10 mg·kg-1)嗎啡的作用長達98 h。這些研究表明共價負載納洛酮納米顆粒是一種潛在的治療方法。

3 Methocinnamox(MCAM)注射液

盡管制劑學(xué)家通過新的配方減少戒毒藥物的一些局限性,但這些復(fù)雜制劑的大規(guī)模制備存在較大的挑戰(zhàn)。丁丙諾啡等μ阿片受體部分激動劑的長效緩釋制劑仍然會產(chǎn)生不良影響,包括呼吸抑制,乙醇和苯二氮芯卓類藥物會加劇呼吸抑制。納曲酮等阿片受體拮抗劑的緩釋制劑改善了患者依從性和作用時間,但藥物與阿片受體的競爭性和結(jié)合的可逆性,盡管最近開發(fā)的緩釋制劑可能會改善結(jié)果。然而,由于其與阿片受體的競爭性、可逆性結(jié)合,拮抗作用可以被大劑量的激動劑逆轉(zhuǎn),從而限制拮抗作用的對戒毒作用。

MCAM是作為一種研究阿片受體結(jié)構(gòu)工具分子,后來發(fā)現(xiàn)MCAM是一種新型的阿片受體拮抗劑,與納曲酮和納洛酮一樣可競爭性結(jié)合μ、κ和δ阿片受體,但MCAM對μ阿片受體的選擇性與結(jié)合能力均強于納曲酮和納洛酮。主要原因是MCAM對κ和δ阿片受體的親和力較弱,既不會與其他非阿片類藥物發(fā)生藥效學(xué)相互作用(如與苯二氮芯卓類藥物一起使用,不會引起呼吸抑制),也沒有干擾作用于這些受體的內(nèi)源性阿片類藥物介導(dǎo)的生理功能的風(fēng)險(不會干擾κ阿片受體介導(dǎo)的垂體激素釋放),在戒毒期間可以同時提供κ和 δ阿片受體激動劑以緩解疼痛。其原因是MCAM與μ阿片受體結(jié)合后解離非常緩慢,μ阿片受體激動劑很難將MCAM從μ阿片受體中置換出來,小鼠注射MCAM后即使使用超大劑量的嗎啡(1 000 mg·kg-1)也未檢測到小鼠鴉片樣癥狀產(chǎn)生任何傷害作用,并在48 h后繼續(xù)顯示對嗎啡的顯著拮抗作用。BRISCOE等[14]在采用MCAM與丁丙諾啡預(yù)處理的恒河猴動物模型上評價阿芬太尼拮抗作用,預(yù)處理的拮抗作用均在給藥后 30 min達到高峰,MCAM對阿芬太尼的拮抗作用比丁丙諾啡至少高出1個數(shù)量級,且持續(xù)時間比丁丙諾啡長,MCAM拮抗作用持續(xù)時間約為4 d,丁丙諾啡的拮抗作用持續(xù)時間約為2 d。JIMENEZ 等[15]分別靜脈注射和皮下注射大鼠納洛酮與MCAM,比較兩種藥物逆轉(zhuǎn)、預(yù)防芬太尼引起的呼吸抑制能力以及對芬太尼鎮(zhèn)痛作用的影響,納洛酮與MCAM均能逆轉(zhuǎn)芬太尼引起的呼吸抑制和減弱芬太尼的鎮(zhèn)痛作用,MCAM的作用時間更長,并且皮下注射給藥后持續(xù)作用時間>2周。MCAM 新穎的藥動學(xué)和優(yōu)異藥效學(xué)特性為治療阿片類藥物危機開辟了一條新途徑[16]。

4 結(jié)論與展望

長效緩釋制劑提高戒毒藥物的患者順應(yīng)性和戒毒成功率,是戒毒藥物發(fā)展的重要方向。但是戒毒藥物長效緩釋制劑還是一個正在興起的新型制劑領(lǐng)域,戒毒藥物涉及的不僅僅是使用者病理生理,還涉及復(fù)雜的社會、心理等因素,戒毒藥物長效緩釋制劑的評價十分復(fù)雜。因此,戒毒藥物長效緩釋制劑還需要研究新的緩控釋體系、建立科學(xué)的評價體系,開發(fā)更好的戒毒藥物制劑。