靳浩檳,李文歡,張文,盛佳,史亞茹,耿暉

(1.山東省立第三醫(yī)院藥學部,濟南 250031;2.山東省立醫(yī)院化療科,濟南 250021;3.山東省立醫(yī)院藥學部,濟南 250021;4.山東省曲阜市人民醫(yī)院藥學部,曲阜 273100;5.山東省寧津縣人民醫(yī)院藥學部,寧津 253400)

伊班膦酸鈉是轉(zhuǎn)移性骨病的主要治療藥物,可以選擇性地與骨礦物質(zhì)結(jié)合,防止破骨細胞介導的骨骼破壞,并能迅速將骨轉(zhuǎn)移患者的骨痛維持在基線水平以下[1]。伊班膦酸鈉是第3代雙膦酸鹽藥物,在雙膦酸鹽藥物中,其抑制骨吸收能力最強,毒性最低[2]。其藥品說明書適應證主要是絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥,推薦劑量為每次2 mg,每3個月一次;惡性腫瘤溶骨性骨轉(zhuǎn)移引起的骨痛,推薦劑量為4 mg,每3～4周一次;伴有或不伴有骨轉(zhuǎn)移的惡性腫瘤引起的高鈣血癥,推薦中度高鈣血癥患者(經(jīng)白蛋白糾正后血鈣<3 mmol·L-1或<120 mg·L-1)單次劑量給予2 mg,重度高鈣血癥患者(經(jīng)白蛋白糾正后血鈣 ≥3 mmol·L-1或 ≥120 mg·L-1)單次劑量給予4 mg[3]。伊班膦酸鈉的負荷劑量是指6 mg·d-1,第1—3天靜脈注射,以后每3～4周常規(guī)使用一次,可快速緩解伴有嚴重的轉(zhuǎn)移性骨痛患者[4]。目前負荷劑量伊班膦酸鈉用于轉(zhuǎn)移性骨痛治療的臨床經(jīng)驗并不多,筆者在本文通過對1例伊班膦酸鈉負荷劑量在轉(zhuǎn)移性骨痛患者的使用進行分析,并對負荷劑量伊班膦酸鈉的相關(guān)文獻指南進行復習,明確負荷劑量伊班膦酸鈉在轉(zhuǎn)移性骨痛中的有效性和安全性,為轉(zhuǎn)移性骨痛患者的有效治療提供支持,以期為臨床合理用藥提供參考。

1 病例概況

患者,女,74歲。因發(fā)現(xiàn)乳腺癌3年余,左上肢疼痛3個月余,腰痛伴雙下肢疼痛20 d余入院?；颊?年前發(fā)現(xiàn)左側(cè)乳腺腫塊,大小約2.5 cm×3.0 cm,質(zhì)硬,無壓痛,活動度差;乳腺腫塊及腋窩淋巴結(jié)穿刺病理示:乳腺組織內(nèi)見多灶淋巴細胞聚集,可見異型的上皮樣細胞巢,左側(cè)腋窩穿刺淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移性低分化腺癌,免疫組化:ER(-)、PR(熱點區(qū)30%+)、Ki-67(40%)、HER-2(1+),患者一般情況差,未行化療。3個月前患者無明顯誘因出現(xiàn)左上肢刀割樣持續(xù)性疼痛,疼痛劇烈,無放射,疼痛數(shù)字評分法(NRS)評分7分,活動輕度受限;交替服用曲馬多和氨酚雙氫可待因治療,疼痛時服用,效果不佳;于當?shù)蒯t(yī)院治療,給予鹽酸羥考酮緩釋片30 mg,q12h,疼痛發(fā)作時加用嗎啡片10 mg;并給予乳腺及淋巴結(jié)引流區(qū)放療28次,可以耐受。約20 d前無明顯誘因出現(xiàn)腰及雙下肢膝關(guān)節(jié)以上持續(xù)性刀割樣疼痛,間斷性加重,活動受限,平均NRS評分為8分,口服鹽酸羥考酮緩釋片30 mg,q12h,后仍有間斷性加重,服用嗎啡片10 mg后得到緩解。約10 d前患者出現(xiàn)疼痛加重,疼痛范圍擴大至膝關(guān)節(jié)以下,活動嚴重受限,無法站立,NRS評分為9分,骨顯像結(jié)果顯示:L4椎體骨代謝增高,骨轉(zhuǎn)移待排,胸腰椎多處退行性病變,骨質(zhì)疏松;腰椎磁共振平掃顯示:L3/4,L4/5腰間盤膨出并椎管狹窄,L5椎體,L4椎體及附件骨、L4椎體水平椎管內(nèi)異常信號影,結(jié)合病史,符合轉(zhuǎn)移瘤磁共振表現(xiàn)?；颊咦罱淮蜰RS評分為9分,逐步增加鹽酸羥考酮緩釋片劑量至80 mg,q12h,疼痛加重時加用嗎啡片20 mg;疼痛控制不佳,為進一步接受治療入院。

體格檢查:體溫36.2 ℃,脈搏82次,呼吸22次·min-1,血壓:154/78 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa),身高160 cm,體質(zhì)量55 kg,體表面積1.56 m2,PS評分3分,NRS評分9分。

神志清楚,精神差,痛苦面容,強迫體位,左側(cè)乳腺可觸及一大小約2 cm×3 cm腫塊,左側(cè)頸部可觸及一大小1 cm×1 cm腫大淋巴結(jié),質(zhì)硬,活動度差;雙肺呼吸音清,未聞及干濕性啰音;心腹體格檢查無明顯異常,雙下肢活動稍受限。入院診斷:左乳腺癌(cT2N1M0,ⅡA期,Luminal B型)放療后,左腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移,骨轉(zhuǎn)移,肝轉(zhuǎn)移。

2 主要治療經(jīng)過

入院后完善相關(guān)檢查,肝臟磁共振平掃+動態(tài)增強:肝內(nèi)及脾臟異常信號,考慮轉(zhuǎn)移;腰椎磁共振平掃顯示:L4椎體改變,符合轉(zhuǎn)移瘤表現(xiàn)。經(jīng)過主管醫(yī)生和臨床藥師的探討后,住院期間給予負荷劑量伊班膦酸鈉治療骨轉(zhuǎn)移及骨痛(2021年12月15日),方案為6 mg· d-1,持續(xù)3 d,同時告知患者此用法是超說明書用藥,并簽署超說明書用藥知情同意書,醫(yī)師在病程中記錄并備案;給予骨轉(zhuǎn)移灶局部放療300 cGy×10次(2021年12月16日);加大鎮(zhèn)痛藥物劑量,鹽酸羥考酮緩釋片,120 mg,q12h(2021年12月15日);3 d后患者疼痛緩解,雙下肢疼痛NRS評分3分,患者出現(xiàn)輕度惡心、嘔吐,進食欠佳;繼續(xù)治療3 d后,進食改善,感頭暈伴惡心、嘔吐,患者疼痛強度未見明顯增加,排除禁忌后,給予多西他賽120 mg進行抗腫瘤治療(2021年12月23日),同時給予止吐、護胃、保肝治療,繼續(xù)營養(yǎng)支持和止痛治療?；熀蠡颊甙准毎?.63×109·L-1(↓),血紅蛋白91 g·L-1(↓),血小板70×109·L-1(↓),白蛋白27.8 g·L-1(↓);考慮患者化療后骨髓抑制,給予重組人粒細胞刺激因子注射液(商品名:瑞白)、重組人血小板生成素注射液(商品名:特比澳)分別升高白細胞、血小板治療,同時補充電解質(zhì)、白蛋白治療。臨床藥師建議治療過程中密切檢測血鈣和腎功能變化情況,(2021年12月16日)血肌酐44.1 μmol·L-1,腎小球濾過率96 mL·min-1·(1.73 m2)-1,肌酐清除率85.53 mL·min-1,血鈣2.2 mmol·L-1;(2021年12月20日)血肌酐42.4 μmol·L-1,腎小球濾過率97 mL·min-1·(1.73 m2)-1,肌酐清除率88.96 mL·min-1,血鈣2.3 mmol·L-1;(2021年12月27日)血肌酐40.1 μmol·L-1,腎小球濾過率99 mL·min-1·(1.73 m2)-1,肌酐清除率94.06 mL·min-1,血鈣1.92 mmol·L-1;患者腎功能未見異常,只有血鈣略有降低,給予口服碳酸鈣D3片600 mg,qd,治療1周。出院時患者一般情況好轉(zhuǎn),可自主下床活動,NRS評分為3分,疼痛緩解,無明顯爆發(fā)痛,予以出院。

3 討論

晚期乳腺癌患者發(fā)生骨轉(zhuǎn)移的風險比較高,雖然原發(fā)性乳腺癌的治療取得進展,但轉(zhuǎn)移性骨病仍然無法治愈,乳腺癌最常見的轉(zhuǎn)移部位是骨,進入骨后,彌散性腫瘤細胞就會進入休眠狀態(tài),并保持靜止直到它們恢復生長,從而導致明顯的轉(zhuǎn)移[5]。腫瘤細胞與破骨細胞、成骨細胞的相互作用嚴重影響乳腺癌骨轉(zhuǎn)移的發(fā)生發(fā)展,導致患者的發(fā)病率和死亡率升高[6]。乳腺癌骨轉(zhuǎn)移是以溶骨性改變?yōu)橹?其一破壞骨質(zhì),侵犯骨膜及周圍神經(jīng)組織,導致患者出現(xiàn)疼痛,其二腫瘤細胞分泌相關(guān)因子,強化破骨細胞活性造成溶骨性破壞,致使患者出現(xiàn)疼痛[7]。晚期乳腺癌患者出現(xiàn)骨轉(zhuǎn)移及相關(guān)臨床并發(fā)癥,嚴重降低患者的生活質(zhì)量[8]。

鎮(zhèn)痛藥物是乳腺癌轉(zhuǎn)移性骨痛的主要治療藥物,嚴格按照世界衛(wèi)生組織(WHO)三級階梯鎮(zhèn)痛原則進行治療,由于患者轉(zhuǎn)移性骨痛不斷加重,鎮(zhèn)痛藥物的用量也在增加,但是疼痛控制不佳;而放療是乳腺癌患者骨轉(zhuǎn)移姑息性治療的有效方法,主要作用是緩解骨痛和減少病理性骨折的危險,緩解骨痛有效率59%～88%,但是放療緩解骨痛需要一定的時間;針對這種難治性的轉(zhuǎn)移性骨痛采用鎮(zhèn)痛藥物、放療聯(lián)合輔助藥物伊班膦酸鈉進行治療[4,9]。

伊班膦酸鈉是一種有效、耐受性良好的雙膦酸鹽,可以快速緩解轉(zhuǎn)移性骨痛,而不會出現(xiàn)阿片類藥物或其他鎮(zhèn)痛藥的相關(guān)不良反應,可以滿足患者的不同需求[10],改善癥狀,提高生活質(zhì)量,不良反應輕微[11]。本例鎮(zhèn)痛藥物的使用是嚴格按照WHO三階梯治療方案進行治療,患者初始階段疼痛評分7分,中重度疼痛,采用第二階梯治療,給予氨酚雙氫可待因500 mg,q6h,和鹽酸曲馬多緩釋片50 mg,q12h交替服用,治療效果不佳;給予升階梯治療,使用鹽酸羥考酮緩釋片30 mg,q12h,疼痛發(fā)作時加用嗎啡片10 mg治療,疼痛緩解。后期患者再次出現(xiàn)疼痛且疼痛加劇,NRS評分為9分,增加劑量,鹽酸羥考酮緩釋片,80 mg,q12h,疼痛加重時加用嗎啡片20 mg,疼痛控制不佳;入院后繼續(xù)第三階梯藥物治療+輔助藥,給予鹽酸羥考酮緩釋片120 mg,q12h,聯(lián)合鎮(zhèn)痛輔助藥負荷劑量伊班膦酸鈉6 mg·d-1,第1—3天?；颊咴谌朐簳rNRS評分為9分,活動嚴重受限,不能站立,嚴重影響患者的睡眠和生活質(zhì)量。給予負荷劑量伊班膦酸鈉連續(xù)3 d的方案進行治療,同時給予骨轉(zhuǎn)移灶部位進行放療治療,增加羥考酮劑量,3 d后患者NRS評分為3分,患者疼痛緩解。

該患者使用負荷劑量伊班膦酸鈉緩解骨痛,并未發(fā)生不可耐受的不良反應?；谀壳柏摵蓜┝恳涟囔⑺徕c治療嚴重轉(zhuǎn)移性骨痛的臨床經(jīng)驗并不多,新版《中華人民共和國醫(yī)師法》中也明確提出在尚無有效或者更好治療手段等特殊情況下,醫(yī)師取得患者明確知情同意后,可以采用藥品說明書中未明確但具有循證醫(yī)學證據(jù)的藥品用法實施治療?！吨袊拱﹨f(xié)會乳腺癌診治指南與規(guī)范》[4]提到伊班膦酸鈉負荷劑量的推薦用法屬于專家共識,且未標注引用文獻,按照相關(guān)證據(jù)的分級,屬于低級別,循證證據(jù)存在欠缺,臨床醫(yī)生對此用法也存在困惑,所以臨床藥師通過檢索相關(guān)文獻分析負荷劑量伊班膦酸鈉在轉(zhuǎn)移性骨痛中的研究,收集有效性和安全性第一手證據(jù),及時解答臨床醫(yī)生的困惑,對患者及時采取治療,并進行有效藥學監(jiān)護,保證患者合理用藥。

文獻中均提到伊班膦酸鈉的負荷劑量用法為6 mg·d-1,連用3 d。其中ALTUNDAG等[12]在一項乳腺癌骨轉(zhuǎn)移患者中度至重度疼痛的Ⅱ期研究中提到,使用負荷劑量伊班膦酸鈉約7 d患者疼痛緩解效果比較好,而且其他鎮(zhèn)痛藥物的平均使用率也在逐漸降低,耐受性良好,出現(xiàn)嘔吐患者3例、嚴重頭痛1例,所有患者腎功能都保持在正常水平。MAIER等[13]在33例負荷劑量伊班膦酸鈉治療轉(zhuǎn)移性骨痛中的研究中,在治療5～7 d內(nèi)30例患者的骨痛顯著緩解,僅有9例患者出現(xiàn)發(fā)熱,1例患者出現(xiàn)流感樣綜合征,腎功能和血清鈣水平均在正常生理范圍內(nèi)。WANG等[14]報道了負荷劑量伊班膦酸鈉在乳腺癌轉(zhuǎn)移性骨痛中骨代謝標志物的變化,共62例患者納入分析,KPS評分顯著升高,鎮(zhèn)痛藥物(羥考酮)劑量減少,骨轉(zhuǎn)移標志物顯著下降,如:血清骨堿性磷酸酶、抗酒石酸酸性磷酸酶和Ⅰ型膠原交聯(lián)羧基末端端肽,出現(xiàn)發(fā)熱患者18例,血鈣降低患者7例,未觀察到與治療相關(guān)的血液毒性和肝腎功能障礙。彭雨等[15]比較負荷劑量伊班膦酸鈉和常規(guī)劑量唑來膦酸鈉在惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移中的療效和安全性,結(jié)果發(fā)現(xiàn)伊班膦酸鈉在起效速度和緩解疼痛方面要優(yōu)于唑來膦酸鈉,并且伊班膦酸鈉不良事件累計發(fā)生率要低于唑來膦酸鈉,伊班膦酸鈉的腎毒性更低。任勝祥等[16]回顧性分析負荷劑量伊班膦酸鈉在轉(zhuǎn)移性骨痛中的療效和安全性,共29例患者納入分析,25例患者疼痛緩解,緩解率為86.2%,疼痛評分顯著改善,生活質(zhì)量評分顯著提高,4例患者嗎啡用量減少,7例患者出現(xiàn)發(fā)熱,2例出現(xiàn)血鈣降低,未出現(xiàn)腎臟毒性反應。在療效評價方面,疼痛的強度、疼痛的評分以及骨轉(zhuǎn)移的相關(guān)指標都有不同程度降低。在安全性方面,雙膦酸鹽常見不良反應為胃腸道不良反應、一過性“流感樣”癥狀、腎臟毒性、下頜骨壞死和非典型肱骨骨折等,文獻中提到在負荷劑量伊班膦酸鈉使用后患者出現(xiàn)發(fā)熱、血鈣降低、嘔吐和流感樣綜合征,癥狀比較輕微,給予對癥處理后均得到緩解,并且患者的生活質(zhì)量得到改善。常規(guī)劑量伊班膦酸鈉也有導致低磷血癥的報道[17]。伊班膦酸鈉多為靜脈注射用藥,多經(jīng)腎臟排泄,所以臨床藥師建議做好用藥過程中的監(jiān)護工作,尤其是在用藥前需要檢測血肌酐濃度,還要定期監(jiān)測血鈣、血磷和血鎂濃度等;長期用藥的患者還應監(jiān)測蛋白尿、血和尿肌酐等,及時補充鈣和維生素D;輕中度腎功能不全的患者不需要調(diào)整劑量,嚴重腎功能不全的患者需要根據(jù)說明書進行劑量調(diào)整;因有下頜骨壞死不良反應,用藥期間盡量避免拔牙等口腔手術(shù),保持口腔清潔。

本文患者在NRS疼痛評分為3分時,給予化療藥物多西他賽進行抗腫瘤治療,患者飲食和睡眠得到改善,生活質(zhì)量也得到改善,并未出現(xiàn)不可耐受的不良反應。該患者轉(zhuǎn)移性骨痛控制得益于多模式聯(lián)合鎮(zhèn)痛,負荷劑量伊班膦酸鈉在快速鎮(zhèn)痛起效方面起到重要作用。臨床藥師積極搜集關(guān)于伊班膦酸鈉負荷劑量使用的第一手證據(jù)解決臨床上可能存在的循證不足問題,在實踐中及時進行用藥指導和用藥監(jiān)護,保證患者治療的最佳獲益,充分發(fā)揮了臨床藥師參與臨床治療的重要性。

對于阿片類藥物控制不佳的轉(zhuǎn)移性骨痛患者,在臨床醫(yī)師充分評估后,可以考慮采用負荷劑量伊班膦酸鈉來快速緩解患者的疼痛,改善患者的生活質(zhì)量,并且現(xiàn)有文獻中負荷劑量伊班膦酸鈉的安全性和耐受性良好。目前伊班膦酸鈉的負荷劑量使用在藥品說明書中并沒有提及,而在《中國抗癌協(xié)會乳腺癌診治指南與規(guī)范(2021年版)》中得到推薦,屬于超藥品說明書用藥,由于規(guī)范中未注明該用法的引用文獻,特對相關(guān)文獻進行證據(jù)溯源,同時提示臨床醫(yī)師和臨床藥師在必須使用該用法時,需告知患者可能出現(xiàn)的不良反應及注意事項,并在病程中記錄,簽署超說明書用藥知情同意,密切監(jiān)測療效及不良反應,以確?；颊吆侠硎褂盟幬?同時降低醫(yī)療風險。