汪玲娥，龐立冬，李 譽(yù)，李鴻萱，丁弋芯，黃 燕，祁雪鶴，葉亞明，滿朝新，姜毓君,*

（1.東北農(nóng)業(yè)大學(xué)食品學(xué)院，乳品科學(xué)教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，黑龍江 哈爾濱 150030；2.湖北均瑤大健康飲品股份有限公司，湖北 宜昌 443000）

肥胖概念首次被提出是在1620年，來(lái)自英國(guó)的醫(yī)生Venner認(rèn)為肥胖是上層人士的一種“職業(yè)病”[1]。19世紀(jì)美國(guó)營(yíng)養(yǎng)學(xué)家Ancel Keys提出的體質(zhì)量指數(shù)（body mass index，BMI）被用作衡量肥胖的指標(biāo)并沿用至今[1]。如今全球超重（BMI≥25 kg/m2）和肥胖（BMI≥30 kg/m2）人群比例成倍增加，主要原因是高能量低營(yíng)養(yǎng)的飲食習(xí)慣以及鍛煉的減少[2]。肥胖可導(dǎo)致人體多個(gè)系統(tǒng)發(fā)生病變，許多研究已證實(shí)心臟病、糖尿病和中風(fēng)等各種慢性疾病均與肥胖有著密切關(guān)聯(lián)[3-7]。

2013年，西班牙學(xué)者Katerina正式提出“后生元（postbiotics）”概念[8-9]。2021年國(guó)際益生菌和益生元科學(xué)學(xué)會(huì)（International Scientific Association for Probiotics and Prebiotics，ISAPP）發(fā)布后生元共識(shí)聲明，將其定義為“對(duì)宿主健康有益的無(wú)生命微生物和/或其成分的制劑”[10]。后生元通過(guò)特定的滅活方式，使原本具有活性的微生物喪失活性和生長(zhǎng)繁殖能力，但同時(shí)一定程度上保留其結(jié)構(gòu)、特性和功效。一般來(lái)說(shuō)后生元可分為菌體成分和菌代謝產(chǎn)物，這些成分包括肽聚糖衍生的胞肽、胞外多糖（exopolysaccharides，EPS）、磷壁酸和構(gòu)成細(xì)胞壁成分的表面突出分子（如菌毛、性菌毛或鞭毛）、分泌的蛋白質(zhì)/肽、細(xì)菌素（如嗜酸蛋白、羅伊氏菌素等）、細(xì)胞-游離上清液、有機(jī)酸（如乳酸和乙酸）、維生素、短鏈脂肪酸（short chain fatty acids，SCFAs）（如丁酸和丙酸鹽）、神經(jīng)遞質(zhì)、生物表面活性劑等[11]。

近年來(lái)已經(jīng)有不少學(xué)者研究了后生元可能具有的健康益處[12-15]，目前后生元已經(jīng)被應(yīng)用于普通食品、營(yíng)養(yǎng)保健品、特殊醫(yī)學(xué)食品、嬰幼兒食品等中，隨著后生元研究的不斷深入，其逐漸開(kāi)始被應(yīng)用于預(yù)防或治療疾病。臨床研究表明，后生元可有效緩解急/慢性腹瀉（Crohn’s disease，CD）、調(diào)節(jié)免疫功能、改善過(guò)敏反應(yīng)[16]，同時(shí)其在預(yù)防肥胖及改善與之相關(guān)代謝紊亂方面的研究報(bào)道也越來(lái)越多[17-19]。后生元已成為一種潛在的新興治療肥胖手段，部分有關(guān)后生元健康作用的臨床研究匯總?cè)绫?所示。因此，本文對(duì)肥胖的危害和形成機(jī)制進(jìn)行介紹，討論后生元對(duì)人體發(fā)揮有益作用的潛在機(jī)制，綜述后生元改善肥胖作用的研究進(jìn)展，為推動(dòng)臨床治療肥胖的研究及相關(guān)后生元藥物或制劑的開(kāi)發(fā)提供參考。

表1 有關(guān)后生元健康作用的臨床研究Table 1 Clinical studies on the health promoting effects of postbiotics

1 肥胖的危害作用及其形成機(jī)制

1.1 危害作用

肥胖被世界衛(wèi)生組織（World Health Organization，WHO）認(rèn)定為一種慢性疾病，患有肥胖的同時(shí)常伴隨多種代謝疾病的發(fā)生[27]，近年來(lái)有關(guān)肥胖危害的研究數(shù)量較多，表2總結(jié)了2017—2022年有關(guān)肥胖危害的研究。根據(jù)《中國(guó)居民營(yíng)養(yǎng)與慢性病狀況報(bào)告（2020年）》顯示，我國(guó)已有超過(guò)一半的成年人處于超重或肥胖狀態(tài)[28]。肥胖不僅會(huì)增加2型糖尿?。╰ype 2 diabetes mellitus，T2DM）、心血管疾病、慢性腎病等一系列代謝疾病發(fā)生[3,29-31]，還會(huì)對(duì)大腦小膠質(zhì)細(xì)胞造成損傷，加快大腦老化[32]。最新研究發(fā)現(xiàn)肥胖可顯著增加抑郁和焦慮的風(fēng)險(xiǎn)[33]。

表2 2017—2022年關(guān)于肥胖的危害研究Table 2 Studies on the dangers of obesity in 2017–2022

1.2 形成機(jī)制

1.2.1 能量失衡

根據(jù)能量守恒定律的普遍解釋?zhuān)瑪z入能量超過(guò)消耗能量會(huì)導(dǎo)致身體脂肪增加[54]，這也就是傳統(tǒng)的能量平衡模型（conventional model，CM）[55]。過(guò)量進(jìn)食會(huì)對(duì)胰島素分泌產(chǎn)生作用，機(jī)體將葡萄糖轉(zhuǎn)化為脂肪組織，影響脂肪細(xì)胞中的熱量沉積，這一過(guò)程通過(guò)對(duì)脂肪細(xì)胞的直接影響和削弱食物攝入的循環(huán)代謝從而導(dǎo)致肥胖。這一觀點(diǎn)將肥胖主要?dú)w因于食物的過(guò)量攝入，認(rèn)為所有能量對(duì)身體來(lái)說(shuō)都是一樣的，沒(méi)有考慮神經(jīng)內(nèi)分泌等生理過(guò)程機(jī)制[56]。實(shí)驗(yàn)性過(guò)度喂食動(dòng)物和人類(lèi)增加體質(zhì)量可誘導(dǎo)肥胖[57-58]為這一觀點(diǎn)提供了有力證據(jù)。

1.2.2 選擇性代謝

能量守恒定律的第2種解釋是身體脂肪質(zhì)量的增加推動(dòng)正能量平衡[54]。有別于傳統(tǒng)的CM，碳水化合物-胰島素模型（carbohydrate-insulin model，CIM）[55]提出了飲食與肥胖因果方向的反轉(zhuǎn)，即飲食的關(guān)鍵作用是代謝，能量對(duì)慢性脂質(zhì)儲(chǔ)存或有獨(dú)立效應(yīng)，碳水化合物的攝入是導(dǎo)致肥胖的主要原因。高碳水化合物飲食會(huì)導(dǎo)致餐后血糖升高，刺激胰島素分泌，促進(jìn)脂肪儲(chǔ)存，導(dǎo)致血液中糖、脂等供能分子不足，這一過(guò)程改變能量物質(zhì)分配，致使饑餓感和能量攝入增加、降低代謝率，從而導(dǎo)致肥胖。這一觀點(diǎn)認(rèn)為碳水化合物和/或某些特定食物成分的攝入是肥胖的主要原因，胰島素和脂肪細(xì)胞在肥胖形成中發(fā)揮著核心作用[56]。相比于傳統(tǒng)模型，CIM納入了人體生理過(guò)程和神經(jīng)內(nèi)分泌機(jī)制等因素。

CIM假設(shè)了雙向因果關(guān)系（推-拉模型）[54]。在這樣的綜合模型中，人類(lèi)天生對(duì)高能量和高適口性食物的偏好共同促進(jìn)了正能量平衡。在過(guò)度進(jìn)食后的前幾個(gè)小時(shí)，機(jī)體會(huì)將多余能量推入脂肪組織，在進(jìn)食后期，飲食對(duì)激素的影響（選擇性代謝）會(huì)引發(fā)一種拉動(dòng)機(jī)制，身體會(huì)增加胰島素分泌量，并抑制胰高血糖素的分泌，同時(shí)機(jī)體向脂肪細(xì)胞發(fā)出信號(hào)，讓其儲(chǔ)存更多的能量，從而減少肌肉和其他代謝活躍組織所需的能量，當(dāng)大腦感知到身體沒(méi)有獲得足夠能量時(shí)，會(huì)導(dǎo)致機(jī)體饑餓感的產(chǎn)生；同時(shí)，新陳代謝也可能會(huì)在身體試圖保存能量的過(guò)程中減慢。基于這一假設(shè)，上述兩種機(jī)制共同促進(jìn)了脂質(zhì)儲(chǔ)存。

2 后生元的潛在作用機(jī)制

后生元可通過(guò)體內(nèi)系統(tǒng)反應(yīng)與腸腔原位反應(yīng)調(diào)節(jié)機(jī)體代謝。體內(nèi)系統(tǒng)反應(yīng)指后生元經(jīng)過(guò)熱滅活處理，由于其具有小分子的特性，可以通過(guò)腸道屏障更快、更直接地作用于人體，增強(qiáng)人體免疫力、平衡腸道菌群、調(diào)節(jié)生理功能[59]。腸腔原位反應(yīng)指脂壁酸等化合物可以干擾有害菌在腸腔中的生長(zhǎng)，減少有害菌彼此間的聯(lián)系，并平衡腸道有益菌和有害菌比例，進(jìn)而維持人體腸道健康[59]。因此，后生元具有的健康益處可能是由許多不同機(jī)制所驅(qū)動(dòng)的（圖1）。目前，科學(xué)家們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了各種形式的后生元，經(jīng)過(guò)研究，由益生菌細(xì)胞產(chǎn)生的各種后生元成分可以通過(guò)不同途徑對(duì)機(jī)體代謝進(jìn)行有益調(diào)節(jié)，并且有的后生元和益生菌的益生作用相似，在某些情況下，其作用機(jī)制也可能與已知的益生菌作用機(jī)制類(lèi)似，但后生元不依賴于細(xì)菌的活性，同時(shí)這些后生元的益生機(jī)制也可以獨(dú)立或聯(lián)合發(fā)揮作用[9]。到目前為止，后生元在人類(lèi)或動(dòng)物體內(nèi)發(fā)揮益生功效的作用機(jī)制尚未完全闡明。

圖1 后生元潛在作用機(jī)制Fig.1 Potential mechanism of action of postbiotics

2.1 對(duì)微生物群的穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)

雖然后生元已無(wú)生命特征，但其中的許多成分具有生物活性，對(duì)腸道微生物具有調(diào)節(jié)改善作用。如細(xì)菌素（一種細(xì)胞外抗菌肽）可以抑制與致病性密切相關(guān)的微生物，被認(rèn)為是腸道微生物群落多樣性的重要貢獻(xiàn)者[60]。另一后生元成分乳酸也具有抗菌活性[61-62]。在革蘭氏陽(yáng)性菌的細(xì)胞壁化合物中，磷壁酸與肽聚糖共價(jià)連接形成陰離子糖聚合物與磷酸二酯連接的重復(fù)單元，在細(xì)胞結(jié)構(gòu)、細(xì)胞分裂控制中起關(guān)鍵作用，有利于宿主細(xì)菌間的相互作用和細(xì)胞生理學(xué)中其他關(guān)鍵生化和代謝作用。此外，后生元中可能存在群體感應(yīng)和群體淬滅分子[63]，腸道中的某些微生物可以利用后生元中攜帶的乳酸，產(chǎn)生對(duì)機(jī)體有益的SCFAs和丁酸鹽。如果處理后的后生元中仍含有保持原活性的黏附成分（如菌毛和凝集素），那么后生元也可以與常駐微生物競(jìng)爭(zhēng)黏附位點(diǎn)[64]，發(fā)揮益生功效。

2.2 強(qiáng)化腸道上皮屏障功能

分泌蛋白（如分泌蛋白Msp1/p75和Msp1/p40，或來(lái)自鼠李糖乳桿菌GG的蛋白質(zhì)[65]）可介導(dǎo)增強(qiáng)腸道上皮屏障功能[9]。研究發(fā)現(xiàn)熱滅活的雙歧桿菌MIMBb75可緩解IBS，可能的原因是滅活后的細(xì)菌及其代謝物依然能夠附著在腸道內(nèi)壁細(xì)胞上，加強(qiáng)腸道屏障，從而抵御可能導(dǎo)致IBS的有害細(xì)菌和毒素[21]。后生元中的SCFAs如果達(dá)到足夠的水平，也可能會(huì)改變腸道上皮屏障功能，并抵御脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）誘導(dǎo)的腸道屏障功能障礙[66]。例如，在Caco-2細(xì)胞中，后生元組分丁酸鹽可依賴肌動(dòng)蛋白結(jié)合蛋白突觸足蛋白（recombinant synaptopodin，SYNPO）促進(jìn)腸道屏障功能，加速腸上皮細(xì)胞損傷修復(fù)[67]；或通過(guò)組蛋白乙?；せ钪狙鹾厦福瑥亩淖兙o密連接的通透性[68]。

2.3 免疫調(diào)節(jié)

后生元對(duì)機(jī)體局部和全身的免疫調(diào)節(jié)活動(dòng)，通常由微生物相關(guān)分子與免疫細(xì)胞的特定識(shí)別受體相互作用來(lái)介導(dǎo)，進(jìn)而導(dǎo)致各種細(xì)胞因子和免疫調(diào)節(jié)劑的表達(dá)[9]。這表現(xiàn)在副干酪乳桿菌DG的EPS通過(guò)增強(qiáng)人類(lèi)單核細(xì)胞系Tamm-Horsfall蛋白1（THP-1）中腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor-α，TNF-α）和白細(xì)胞介素-6（interleukin-6，IL-6）基因的表達(dá)，特別是IL-8和趨化因子配體20（C-C chemokine ligand 20，CCL20）基因的表達(dá)，顯示出免疫刺激特性[69]。乳酸等代謝物也可通過(guò)腸道CX3CR1＋細(xì)胞中GPR31依賴的樹(shù)突突起，介導(dǎo)免疫反應(yīng)[70]。同樣地，羅伊氏乳桿菌產(chǎn)生的色氨酸衍生物吲哚能激活小鼠腸道中CD4＋T細(xì)胞的芳香烴受體，誘導(dǎo)其分化為CD4＋CD8αα＋雙陽(yáng)性上皮內(nèi)淋巴細(xì)胞[71]。Qi等[72]對(duì)鼠李糖乳桿菌LGG不同后生元化合物免疫調(diào)節(jié)特性的研究表明，大多數(shù)后生元組分通常抑制LPS刺激的小鼠巨噬細(xì)胞RAW264.7中Toll樣受體（Toll-like receptors，TLR）、絲裂原活化蛋白激酶、細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶和核因子-κB信號(hào)通路的激活。

2.4 全身代謝調(diào)節(jié)

后生元對(duì)全身代謝的調(diào)節(jié)可直接由滅活微生物內(nèi)部或表面的代謝物以及酶來(lái)介導(dǎo)[9]。如BSH負(fù)責(zé)膽汁酸的解離，從而使微生物進(jìn)行進(jìn)一步的生物轉(zhuǎn)化，并使系統(tǒng)循環(huán)的膽汁酸池多樣化[73]。已有的研究表明副干酪乳桿菌細(xì)胞壁蛋白組分可通過(guò)誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡從而抑制人結(jié)腸癌細(xì)胞系的生長(zhǎng)[74]。同時(shí)，熱滅活短乳桿菌和副干酪乳桿菌可通過(guò)Bcl2關(guān)聯(lián)X蛋白（BCL2-associated X，Bax）/B淋巴細(xì)胞瘤-2（B-cell lymphoma-2，Bcl2）和半胱天冬酶途徑誘導(dǎo)HT-29人結(jié)腸癌細(xì)胞系的凋亡[74]。另一種后生元物質(zhì)琥珀酸鹽作為一種碳水化合物發(fā)酵的細(xì)菌中間體，也是腸道糖異生的底物，已被發(fā)現(xiàn)可改善小鼠的血糖水平[75]。一項(xiàng)關(guān)于線蟲(chóng)的研究發(fā)現(xiàn)，滅活副干酪乳桿菌D3-5菌株的胞壁成分脂磷壁酸（lipoteichoic acid，LTA）可通過(guò)促進(jìn)腸道黏蛋白生成，從而減少衰老相關(guān)的腸道滲漏和炎癥，促進(jìn)人體健康[76]。

2.5 作用于神經(jīng)系統(tǒng)

微生物可以代謝多種神經(jīng)活性物質(zhì)，這些物質(zhì)可以作用于腸道和中樞神經(jīng)系統(tǒng)，可能調(diào)節(jié)動(dòng)物和人類(lèi)的行為及認(rèn)知功能。這些物質(zhì)包括幾種神經(jīng)遞質(zhì)（如血清素、多巴胺、乙酰膽堿和γ-氨基丁酸）以及能與大腦中表達(dá)受體結(jié)合的各種化合物（例如吲哚和膽汁酸）。微生物酶還可以代謝飲食前體以合成宿主神經(jīng)遞質(zhì)，如色氨酸可用于血清素的合成，酪氨酸可用于多巴胺的合成，從而降低營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的生物利用率[77]。除了酶之外，一些代謝物如SCFA可合成維生素（如VB），對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能有著重要的調(diào)節(jié)作用。

3 后生元改善肥胖研究進(jìn)展

隨著后生元對(duì)人體作用機(jī)制研究的深入，利用后生元改善肥胖的研究也取得了初步進(jìn)展，后生元形式多樣，不僅包括滅活的微生物菌株及其自身的細(xì)胞成分，還包括微生物產(chǎn)生的代謝產(chǎn)物等。目前一些高效的抗肥胖后生元在乳桿菌屬、雙歧桿菌屬及擬桿菌屬等[21,24-25,78-79]中均有發(fā)現(xiàn)。已有相關(guān)研究報(bào)道了一些具有減肥降脂作用的微生物代謝產(chǎn)物后生元，而目前對(duì)微生物細(xì)胞自身成分的抗肥胖作用鮮有研究，因此，本文主要從后生元菌株及菌體代謝物的角度綜述后生元在調(diào)節(jié)代謝以改善肥胖癥狀方面的研究進(jìn)展，并對(duì)一些其他形式的減肥后生元進(jìn)行補(bǔ)充說(shuō)明。

3.1 后生元菌株改善肥胖癥狀研究進(jìn)展

3.1.1 嗜黏蛋白阿克曼菌

嗜黏蛋白阿克曼菌（Akkermansia muciniphila，Akk）是一種腸道共生菌，Akk的豐度與肥胖呈負(fù)相關(guān)，在腸道中占比約為3%～5%[80]。2016年比利時(shí)魯汶大學(xué)Plovier等[81]首次發(fā)現(xiàn)巴氏滅活（70 ℃、30 min）的Akk比活菌能夠更好地降低小鼠脂肪含量并減輕胰島素抵抗和血脂異常，這是滅活A(yù)kk作為后生元在改善肥胖癥狀方面優(yōu)于益生菌的有力證據(jù)；此后的多項(xiàng)研究也證實(shí)了Akk的這一特性[82-86]。Akk代謝產(chǎn)物SCFA與腸上皮細(xì)胞受體FFAR3-FFAR2（又稱(chēng)GPR43-GPR41）結(jié)合，刺激腸道內(nèi)胃腸激素胰高血糖素樣肽1（glucagon-like peptide-1，GLP1）和GLP2的分泌，從而有助于糖代謝和腸道屏障功能的調(diào)節(jié)。活菌在70 ℃巴氏殺菌30 min后某些細(xì)胞成分的活性會(huì)部分或全部保留[87-88]，Akk外膜特異性蛋白Amuc_1100的耐熱特性正是Akk發(fā)揮減肥降脂作用的關(guān)鍵[23,81,85,89]。研究人員在比較Amuc_1100和活菌以及巴氏殺菌后的Akk對(duì)飼喂HFD小鼠的影響時(shí)發(fā)現(xiàn)，飼喂Amuc_1100小鼠與飼喂巴氏殺菌后的Akk小鼠觀察到的情況類(lèi)似，即Amuc_1100激活了TLR2，并單獨(dú)發(fā)揮了Akk的部分益生功能[85,89]。Cani[90]和Yoon[91]等發(fā)現(xiàn)了Akk的另一關(guān)鍵蛋白——分子質(zhì)量為84 kDa的P9蛋白[90-91]。研究發(fā)現(xiàn)Akk能夠增加小鼠肩胛間褐色脂肪組織（brown adipose tissue，BAT）的產(chǎn)熱，而對(duì)白色脂肪組織（white adipose tissue，WAT）無(wú)影響[91-92]，用Akk的無(wú)細(xì)胞上清液處理人腸分泌L細(xì)胞（NCI-H716），觀察到其上清液中的P9蛋白刺激了GLP-1的分泌，而GLP-1是小腸分泌的一種抑制食欲的激素，可以調(diào)節(jié)宿主能量平衡、改善小鼠葡萄糖穩(wěn)態(tài)，并且P9蛋白促進(jìn)GLP-1分泌的作用比Amuc_1100更加顯著，而P9蛋白誘導(dǎo)GLP-1分泌的機(jī)制與鈣離子信號(hào)蛋白和細(xì)胞間黏附分子2（intercellular adhesion molecule 2，ICAM-2）有關(guān)（圖2）。

圖2 Akk外膜蛋白激活GLP-1R釋放GLP-1Fig.2 Akk outer membrane proteins activate GLP-1R to release GLP-1

3.1.2 雙歧桿菌屬

雙歧桿菌屬為具有抗肥胖功能的后生元菌株[92]。熱滅活（121 ℃、20 min）的動(dòng)物雙歧桿菌乳亞種CECT8145（Ba8145）可通過(guò)增強(qiáng)碳水化合物氧化以增加能量消耗，從而介導(dǎo)肥胖，能量消耗的增強(qiáng)可能與線粒體功能的改善和BAT產(chǎn)熱相關(guān)基因的激活有關(guān)[93]。此外Ba8145能夠降低飼喂自助餐廳式膳食（cafeteria diet，CAF）肥胖大鼠的腸系膜脂肪含量，并增加其胰島素敏感性，改善血脂異常[94]。Pedret等[95]發(fā)現(xiàn)熱滅活的Ba8145顯著改善腹部肥胖指標(biāo)、舒張壓和胰島素抵抗指數(shù)的機(jī)制可能與其促進(jìn)腸道Akk豐度的增加有關(guān)。滅活的長(zhǎng)雙歧桿菌也能改善小鼠腸道菌群組成，抑制HFD引起的小鼠肥胖[96]。腸道屏障通常會(huì)阻止來(lái)自微生物或飲食的LPS，腸道屏障的受損會(huì)導(dǎo)致肥胖動(dòng)物或人類(lèi)血漿LPS水平的長(zhǎng)期升高[97]。長(zhǎng)雙歧桿菌通過(guò)降低小鼠血液中的LPS水平，減少其向腸道的流入，以改變腸道菌群豐度，并促進(jìn)GLP-1分泌，從而控制小鼠進(jìn)食欲望來(lái)改善肥胖癥狀。Othman等[98]探究了攝入滅活長(zhǎng)雙歧桿菌對(duì)肥胖糖尿病模型小鼠的影響，進(jìn)一步證明長(zhǎng)雙歧桿菌對(duì)體質(zhì)量的增加和總脂肪組織的積累有顯著的抑制作用。

3.1.3 乳桿菌屬

單磷酸腺苷（adenosine 5’-monophosphate，AMP）激活的蛋白激酶（AMP-activated protein kinase，AMPK）參與維持體內(nèi)脂類(lèi)和膽固醇的細(xì)胞能量平衡和穩(wěn)態(tài)[99]。Lee等[100]證實(shí)口服植物乳桿菌KTCT13497BP（L-14）提取物可通過(guò)AMPK信號(hào)通路抑制小鼠前脂肪細(xì)胞（3T3-L1）和人骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞（hBMMSCs）向成熟脂肪細(xì)胞分化。L-14提取物中的EPS通過(guò)TLR2和AMPK信號(hào)通路抑制脂肪形成，口服L-14提取物可改善體內(nèi)肥胖及肥胖相關(guān)疾病。Lim等[101]發(fā)現(xiàn)植物乳桿菌k8制備的后生元LAB-P可以激活能量調(diào)節(jié)因子AMPKα，AMPKα激活后通過(guò)刺激脂質(zhì)氧化、葡萄糖攝取和抑制脂質(zhì)合成發(fā)揮減肥降脂作用[102]。近年來(lái)也有利用植物乳桿菌L-137調(diào)節(jié)脂代謝以改善肥胖的研究，如熱滅活L-137可減輕大鼠脂肪組織肥大和炎癥、改善胰島素抵抗[103]，臨床研究發(fā)現(xiàn)每日攝入熱滅活L-137能夠改善超重或健康成人的脂代謝[97]。除植物乳桿菌外，熱滅活副干酪乳桿菌N1115對(duì)長(zhǎng)期HFD導(dǎo)致的脂代謝異常具有改善作用[104]。開(kāi)菲爾乳酸菌后生元（postbiotic lactic bacteria，PLAB）[105]的細(xì)胞成分、表層蛋白和EPS可以修復(fù)HFD引起的生態(tài)失調(diào)，改善以Akk為代表的肥胖特征性腸道微生物菌群豐度，其表層蛋白和EPS與葡萄籽粉的多酚類(lèi)物質(zhì)結(jié)合，能夠協(xié)同改善HFD誘導(dǎo)的脂肪生成。過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體（peroxisome proliferatorsactivated receptors，PPAR）的激活可改善脂質(zhì)代謝紊亂，研究人員從32 種食源性細(xì)菌中篩選出一株高PPARα/γ活性的噬淀粉乳桿菌CP1563，發(fā)現(xiàn)物理破碎后的菌株可以代替有機(jī)溶劑萃取來(lái)表達(dá)CP1563的體外活性[106]。

除上述幾種常見(jiàn)的改善肥胖后生元菌株，研究人員在酵母屬、芽孢桿菌屬、鏈球菌屬及糞桿菌屬[107-109]中也發(fā)現(xiàn)了可用于改善肥胖的后生元菌株。

3.2 后生元菌株代謝產(chǎn)物改善肥胖癥狀研究進(jìn)展

SCFAs是指碳鏈中碳原子數(shù)小于6的有機(jī)脂肪酸，主要包括乙酸、丙酸、異丁酸、丁酸、異戊酸、戊酸[110]。SCFAs是人體腸道中最豐富的微生物代謝物之一[111]，這些代謝產(chǎn)物在腸道菌群和宿主之間起中介作用。SCFAs參與體內(nèi)脂肪酸合成、脂肪酸氧化和脂肪分解的調(diào)節(jié)[110]，作為后生元活性物質(zhì)，其抵御肥胖作用通常涉及3 種機(jī)制——能量消耗、抑制食物攝入和調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝[93]。丙酸作為人體脂肪酸生成的抑制劑[112]，可降低體質(zhì)量、收縮壓和空腹胰島素水平，并抑制HFD引起的肝臟大泡性脂肪變性、肝細(xì)胞肥大[19]。有研究發(fā)現(xiàn)運(yùn)動(dòng)后生成的血清乳酸可跨越腸上皮屏障進(jìn)入小鼠腸道，在腸道菌群作用下代謝為丙酸，從而提高機(jī)體運(yùn)動(dòng)性能，增大能量消耗[113]。丁酸作為一種組蛋白去乙?；敢种苿?，能夠通過(guò)調(diào)節(jié)基因表達(dá)而調(diào)控相關(guān)細(xì)胞代謝[114]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，攝入丁酸對(duì)脂肪組織的代謝和功能、能量和底物的代謝、胰島素敏感度和體質(zhì)量控制有積極影響[115]。Wang Li等[115]發(fā)現(xiàn)丁酸鹽可降低小鼠食欲，促進(jìn)脂肪氧化，激活BAT。丙酸鹽和丁酸鹽在人體血液中的濃度通常較低，但它們可以通過(guò)激活激素和神經(jīng)系統(tǒng)間接發(fā)揮作用[116]。如丁酸鹽通過(guò)腸-腦神經(jīng)回路降低食欲并激活BAT[117]，丙酸鹽、乙酸鹽也能夠以類(lèi)似途徑對(duì)葡萄糖及脂質(zhì)代謝、食欲及能量消耗產(chǎn)生影響[118]。總體來(lái)說(shuō)，微生物來(lái)源的SCFAs能夠通過(guò)腸道、中樞神經(jīng)系統(tǒng)、脂肪組織的互作減少食欲[119]，SCFAs作為G蛋白偶聯(lián)受體GPR41和GPR4396的信號(hào)分子或內(nèi)源性配體，介導(dǎo)SCFAGPR41腸-腦神經(jīng)軸，并通過(guò)GPR依賴的方式刺激腸內(nèi)分泌GLP-1和肽YY（peptide YY，PYY），讓大腦產(chǎn)生飽腹感，從而減少食物攝入[111]。瘦素[120]作為飽腹激素，是脂質(zhì)代謝及相關(guān)代謝通路的重要成分，由脂肪組織合成，其合成和釋放也與GPR41的激活以及GLP-1和PYY的表達(dá)量增加有關(guān)。

膽汁酸是能量穩(wěn)態(tài)的外周和中樞調(diào)節(jié)因子，在全身脂質(zhì)代謝和葡萄糖代謝中發(fā)揮關(guān)鍵的調(diào)控作用[118]，其通過(guò)膽汁酸在體內(nèi)的初級(jí)膽汁酸代謝和次級(jí)膽汁酸代謝來(lái)實(shí)現(xiàn)[121]。腸道菌群可以生成多種次級(jí)膽汁酸，其中脫氧膽酸（deoxycholic acid，DCA）和石膽酸（lithocholic acid，LCA）是腸道菌群代謝最豐富的次級(jí)膽汁酸，其通過(guò)G蛋白偶聯(lián)受體TGR5調(diào)節(jié)宿主能量穩(wěn)態(tài)和代謝[122]。腸道中的一些特定細(xì)菌還能通過(guò)7α-脫羥基作用將膽酸和鵝去氧膽酸等初級(jí)膽汁酸分別轉(zhuǎn)化為DCA和LCA[123]，同時(shí)DCA、LCA及其衍生物是膽汁酸池再循環(huán)的主要成分，而膽汁酸池的大小、組成或其生物學(xué)作用的改變，也可能會(huì)使機(jī)體平衡向肥胖偏移[124]。此外，12α-羥基膽汁酸是另一種影響膽汁酸池組成的次級(jí)膽汁酸，膽汁酸代謝酶Cyp8b1是產(chǎn)生12α-羥基膽汁酸必需的酶，研究發(fā)現(xiàn)Cyp8b1基因敲除小鼠的膽汁酸水平正常，但膽汁酸組成顯著改變，因此影響了小鼠進(jìn)食情況[125]。

革蘭氏陽(yáng)性細(xì)菌和革蘭氏陰性細(xì)菌中有一些微生物可以促進(jìn)色氨酸代謝產(chǎn)生吲哚及各類(lèi)吲哚衍生物，如吲哚乙酸、色胺、吲哚醛等[13]。有研究人員在HFD誘導(dǎo)的小鼠實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，吲哚能夠有效預(yù)防肥胖，這是由于腸道吲哚代謝物作為一種信號(hào)分子，可以誘導(dǎo)腸內(nèi)分泌L細(xì)胞釋放GLP-1，從而抑制食欲、促進(jìn)胰島素分泌、減緩胃排空[126]，這一結(jié)論在吲哚丙酸大鼠實(shí)驗(yàn)中同樣得到了證實(shí)[127]。同樣地，多形擬桿菌代謝物色胺能夠激活腸上皮G蛋白偶聯(lián)受體，調(diào)節(jié)小鼠脂代謝[128]。另一腸道菌群（尤其是乳桿菌屬）的吲哚類(lèi)代謝物3-吲哚乙酸與LPS可分別作用于孕烷X受體及TLR4，促進(jìn)調(diào)節(jié)性B細(xì)胞IL-35＋B在脂肪組織中的累積，從而抑制HFD誘導(dǎo)的小鼠肥胖[129]。Virtue等[130]通過(guò)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)來(lái)自腸道微生物菌群的色氨酸代謝物能夠控制小鼠WAT中RNAmir-181的表達(dá)，從而調(diào)節(jié)其能量消耗和胰島素敏感性。一項(xiàng)納入63 名正常和肥胖受試者的人體研究對(duì)菌群代謝產(chǎn)物與大腦獎(jiǎng)勵(lì)網(wǎng)絡(luò)的功能和連接關(guān)系進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)腸道菌群吲哚代謝物（吲哚、吲哚乙酸和甲基吲哚）含量的增加與受試者大腦中杏仁核、伏隔核和前腦島等區(qū)域的功能和連接增強(qiáng)相關(guān)，且吲哚和甲基吲哚分別與BMI和食物上癮評(píng)分呈正相關(guān)，這表明腸道菌群衍生的吲哚代謝物可能作用于大腦的獎(jiǎng)賞網(wǎng)絡(luò)，從而影響食物上癮和肥胖[131]。此外，通過(guò)臨床樣本分析以及小鼠和細(xì)胞實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，吲哚含量與肥胖相關(guān)的NAFLD存在負(fù)相關(guān)性，補(bǔ)充吲哚能減輕小鼠飲食誘導(dǎo)的NAFLD，減少肝臟脂肪含量[132]。

細(xì)胞外囊泡（extracellular vehicles，EVs）是微生物釋放的球形結(jié)構(gòu)，攜帶各種生物活性成分。越來(lái)越多的證據(jù)表明，腸道微生物菌群衍生的EVs可能是微生物-宿主跨領(lǐng)域交流的相關(guān)媒介，在腸道微生物菌群介導(dǎo)的腸道穩(wěn)態(tài)中發(fā)揮作用，并最終參與一些代謝性疾病的調(diào)控。一些研究已經(jīng)證實(shí)EVs可以改善肥胖癥，并且能夠輕松穿過(guò)黏液層與宿主相互作用，以降低敗血癥感染風(fēng)險(xiǎn)[109]。Chelakkot等[133]探究了EVs與改善HFD誘導(dǎo)糖尿病小鼠腸道屏障完整性和代謝狀況之間的直接關(guān)系，發(fā)現(xiàn)口服Akk的EVs能夠降低小鼠腸道屏障通透性，減少體質(zhì)量增加，并改善葡萄糖耐量。腸道微生物還可以代謝一些具有生物活性的脂質(zhì)，常作為后生元代謝物發(fā)揮作用。10-羥基-順式-12-十八碳稀酸（10-hydroxy-cis-12-octadecenoic acid，HYA）是由微生物代謝產(chǎn)生的初始中間共軛亞油酸，HYA能夠激活GPR40和GPR120并促進(jìn)GLP-1的釋放，直接調(diào)節(jié)葡萄糖穩(wěn)態(tài)，并通過(guò)G蛋白偶聯(lián)受體家族的EP3受體促進(jìn)腸道蠕動(dòng)，從而抑制脂質(zhì)吸收[134]。一些乳酸菌代謝物ω-6多不飽和脂肪酸可以在不引起花生四烯酸介導(dǎo)的脂肪炎和通過(guò)游離脂肪酸受體改善代謝條件的情況下減輕HFD誘導(dǎo)的小鼠肥胖[134]。其他代謝物如擬桿菌產(chǎn)琥珀酸可以通過(guò)激活腸道糖異生作用降低血糖，從而改善小鼠肥胖和代謝功能障礙[135]。普氏桿菌Prevotella copri可改善葡萄糖代謝與其產(chǎn)生的琥珀酸相關(guān)[136]。除此之外，部分腸道細(xì)菌的神經(jīng)遞質(zhì)類(lèi)代謝產(chǎn)物神經(jīng)酰胺還能夠通過(guò)分解代謝來(lái)介導(dǎo)環(huán)境低溫誘導(dǎo)機(jī)體的產(chǎn)熱活動(dòng)[137]。

3.3 其他形式后生元改善肥胖癥狀研究進(jìn)展

目前對(duì)抵御肥胖后生元的研究多集中在菌株發(fā)掘和代謝產(chǎn)物方面，而構(gòu)成菌體細(xì)胞本身的成分如磷壁酸、肽聚糖、LPS中還鮮有發(fā)現(xiàn)具有確切減肥降脂功效的后生元，其他形式的后生元如細(xì)胞裂解物多見(jiàn)于調(diào)節(jié)機(jī)體免疫與改善炎癥方面[138-140]，一些以無(wú)細(xì)胞上清液形式存在的后生元被發(fā)現(xiàn)具備改善肥胖的作用。無(wú)細(xì)胞上清液中含有許多低或高分子質(zhì)量的生物分子和活性代謝物，能夠?qū)C(jī)體健康產(chǎn)生有益的作用，多發(fā)現(xiàn)于乳酸菌或酵母菌上清液中[141]，鼠李糖乳桿菌GG上清液能夠減少高脂肪/高果糖飲食加間歇性缺氧暴露小鼠的體質(zhì)量增加和肝臟脂肪的沉積，減少脂肪含量，減輕胰島素抵抗和肝臟損傷，大幅減少新脂肪生成，增強(qiáng)脂質(zhì)β-氧化，增加能量消耗[142]。胃饑餓素是由胃部細(xì)胞產(chǎn)生的多肽，被稱(chēng)為“饑餓荷爾蒙”，負(fù)責(zé)提高食欲并促進(jìn)脂肪囤積，其受體GHSR-1a遍布人體的腸道和大腦，在維持能量平衡以及對(duì)食物攝入動(dòng)機(jī)和情緒的中樞調(diào)節(jié)方面起著關(guān)鍵作用。有研究發(fā)現(xiàn)制備雙歧桿菌（長(zhǎng)雙歧桿菌APC1472和短雙歧桿菌APC6331）和乳酸桿菌（鼠李糖乳桿菌DPC6118和加氏乳桿菌DPC6106）上清液能夠調(diào)控GHSR-1a減弱胃饑餓素介導(dǎo)的信號(hào)傳導(dǎo)[143]，這為上清液形式抗肥胖后生元的功效提供了有力證據(jù)。

4 結(jié) 語(yǔ)

肥胖作為全球性疾病，已成為世界上最普遍的公共健康問(wèn)題之一，與之相關(guān)的代謝紊亂疾病發(fā)病率在過(guò)去的幾十年里一直在穩(wěn)步上升，肥胖的發(fā)生與人體能量失衡和機(jī)體選擇性代謝密切相關(guān)，但有關(guān)肥胖的病理生理學(xué)機(jī)制仍存在爭(zhēng)議且尚未完全明確。后生元是不具備生命活性的混合物，其種類(lèi)豐富、形式多樣，可以通過(guò)不同途徑發(fā)揮對(duì)機(jī)體的有益作用，其不僅可應(yīng)用于食品、保健品等領(lǐng)域，也有越來(lái)越多的研究探索其在臨床治療和預(yù)防疾病方面的功效。近年來(lái)大量體外和體內(nèi)模型被用來(lái)評(píng)估后生元在治療、緩解肥胖癥狀方面所具有的潛在益生功能及作用機(jī)制，發(fā)現(xiàn)其菌株主要為Akk、雙歧桿菌屬及乳桿菌屬，且后生元在形式上呈現(xiàn)出多樣化特點(diǎn)，揭示后生元在肥胖的預(yù)防和疾病治療中有著良好的發(fā)展前景。

當(dāng)前肥胖依舊是普遍存在的一種慢性疾病，是多種代謝紊亂病的主要誘發(fā)因素之一，嚴(yán)重危害著全球公共衛(wèi)生健康，同時(shí)肥胖也是WHO一直非常關(guān)注的疾病之一，控制體質(zhì)量的方法和預(yù)防肥胖的相關(guān)措施一直在隨著科技的進(jìn)步與研究的深入而多樣化推進(jìn)。目前，后生元由于無(wú)生命特征、菌體成分及其活性成分可以高密度集中、安全系數(shù)高、質(zhì)量穩(wěn)定且可與抗生素同時(shí)使用等優(yōu)勢(shì)，已被廣泛應(yīng)用于食品、藥品等領(lǐng)域，過(guò)去20 年間對(duì)肥胖的研究和臨床試驗(yàn)數(shù)量顯著增加，盡管后生元的部分作用已得到研究證實(shí)，但其對(duì)人體抗肥胖的作用機(jī)制還不完全明確；因此，有必要通過(guò)促進(jìn)生物機(jī)動(dòng)性（后生元）的綜合治療策略來(lái)優(yōu)化相關(guān)肥胖綜合征所涉及的不同治療方法。后生元有望成為代替活菌或其他藥物治療肥胖的有效手段。