馬海瀟,李小花

復(fù)發(fā)性流產(chǎn)(recurrent spontaneous abortions,RSA)在我國定義為妊娠28周前發(fā)生3次或3次以上的胎兒丟失,影響了大約1%～2%的女性[1-2]。歐洲人類生殖與胚胎學(xué)學(xué)會(ESHRE)和美國生殖醫(yī)學(xué)學(xué)會(ASRM)指南中將RSA定義為兩次及以上的妊娠損失[3]。RSA病因復(fù)雜,其中約一半的女性沒有明確的病因,稱為不明原因復(fù)發(fā)性流產(chǎn)(unexplained recurrent spontaneous abortion,URSA)[1]。近年,RSA發(fā)病率逐年上升,嚴重影響患者身心健康。各種超聲技術(shù)作為一種有效、可重復(fù)、無創(chuàng)的評估方法,已廣泛應(yīng)用于RSA的診斷及治療,如通過測量子宮內(nèi)膜厚度、子宮血流動力學(xué)等評價RSA患者子宮內(nèi)膜容受性,子宮畸形的早期篩查,通過妊娠早期測量子宮動脈及螺旋動脈等各項參數(shù)預(yù)測RSA患者妊娠結(jié)局,三維能量多普勒、實時剪切波彈性成像(shear wave elastrography,SWE)等新技術(shù)在RSA中的應(yīng)用以及監(jiān)測治療過程中各項參數(shù)的變化情況,為臨床治療提供重要參考價值。本文就目前各種超聲技術(shù)在RSA診斷與治療中的應(yīng)用價值作一綜述。

1 超聲在RSA診斷中的應(yīng)用

1.1 二維超聲在RSA中的應(yīng)用

1.1.1 子宮內(nèi)膜厚度測量 月經(jīng)周期中子宮內(nèi)膜厚度可反映內(nèi)膜功能狀態(tài),適宜厚度的內(nèi)膜有利于胚胎著床[4]。文獻報道,子宮內(nèi)膜厚度是判斷子宮內(nèi)膜容受性的有用指標,與妊娠成功率之間有顯著相關(guān)性[5]。超聲測量子宮內(nèi)膜厚度方便易行,可在一定程度上評價子宮內(nèi)膜容受性。但子宮內(nèi)膜厚度的測量存在一定的誤差,與RSA的關(guān)系仍存在爭議。近年有研究發(fā)現(xiàn)子宮內(nèi)膜厚度與RSA的發(fā)生及是否妊娠無顯著相關(guān)性。王統(tǒng)菲[5]研究中RSA 患者黃體中期的子宮內(nèi)膜厚度小于僅一次自然流產(chǎn)者,但與對照組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義。何培芝等[6]研究表示RSA 患者中妊娠組與非妊娠組子宮內(nèi)膜厚度差異無統(tǒng)計學(xué)意義。另有研究顯示,單項子宮內(nèi)膜厚度、類型與妊娠結(jié)局均無明顯相關(guān)性,但圍排卵期C型子宮內(nèi)膜的厚度在自然流產(chǎn)組明顯小于繼續(xù)妊娠組[7]。呂曉宇等[8]測量比較黃體中期RSA患者子宮內(nèi)膜厚度發(fā)現(xiàn),RSA患者的子宮內(nèi)膜厚度和子宮內(nèi)膜容積較正常人群明顯降低,其受試者工作特征曲線(receiver operator characteristic curve,ROC 曲線)下面積為0.714,能夠在一定程度上預(yù)測RSA患者的再次妊娠率。對于子宮內(nèi)膜厚度是否與RSA有關(guān)的爭議頗多,但孕前行超聲檢查評估RSA患者子宮內(nèi)膜厚度可在一定程度上評價子宮內(nèi)膜容受性,結(jié)合子宮內(nèi)膜類型共同衡量可為臨床提供更好的參考效果。由于受到樣本量小及技術(shù)條件不足等原因,子宮內(nèi)膜厚度對于RSA的影響還需進一步探討[7,9]。

1.1.2 子宮解剖結(jié)構(gòu)異常篩查 在RSA患者中,晚期流產(chǎn)多由子宮解剖結(jié)構(gòu)異常導(dǎo)致[10]。RSA專家共識指出,建議對所有早期RSA患者及僅有1次自然流產(chǎn)史患者進行常規(guī)盆腔超聲檢查[10-11]。包文晶[12]通過評估RSA患者的高危因素發(fā)現(xiàn),解剖異常的發(fā)生率為11.38%,其中宮頸機能不全占13.50%,推薦在臨床中對于有如苗勒管發(fā)育缺陷、宮頸膠原蛋白缺乏、反復(fù)治療導(dǎo)致宮頸機械損傷等高危因素的RSA患者,及時使用陰道超聲監(jiān)測宮頸長度。22年版專家共識[11]也提出,對于宮頸機能不全的高危孕婦,推薦于孕14～16周開始,間隔1～2周連續(xù)經(jīng)陰道超聲監(jiān)測宮頸變化情況。相較于經(jīng)腹超聲掃查,經(jīng)陰道超聲較少受到腹壁脂肪及腸道氣體的干擾,可以清晰地顯示子宮結(jié)構(gòu),更有利于發(fā)現(xiàn)子宮畸形。且經(jīng)陰道超聲檢查是一種無創(chuàng)、便捷的檢查方法,可以反復(fù)多次監(jiān)測子宮情況,有利于及時發(fā)現(xiàn)異常,早期進行干預(yù)。

1.2 彩色多普勒超聲在RSA中的應(yīng)用

1.2.1 子宮動脈血流動力學(xué)檢測 子宮動脈是子宮血液供應(yīng)的主要來源,對維持子宮充足灌注起著重要作用[13]。正常妊娠婦女子宮動脈血流搏動指數(shù)(pulsation index,PI)、阻力指數(shù)(resistance index,RI)、及收縮期與舒張期血流比值(the ratio of systolic peak value and end-diastolic velocity of blood flow,S/D)隨妊娠進展呈現(xiàn)下降趨勢[14]。子宮動脈血流參數(shù)可反映RSA患者子宮血流狀態(tài),子宮動脈血流阻力增高提示子宮血液灌注不良,運用多普勒超聲可以檢測從胚胎著床期到妊娠結(jié)束子宮和胎盤血管的變化[15]。

研究表明,孕前RSA患者子宮動脈PI、RI、S/D均高于正常女性[5,16]。Yang等[13]通過研究870例RSA患者黃體中期子宮動脈情況發(fā)現(xiàn),與無RSA病史者對照,RSA組子宮動脈mPI、mRI和mS/D值顯著高于無RSA病史者,將RSA患者按照流產(chǎn)次數(shù)分組后得到了相同的結(jié)果。呂曉宇[7]測得 URSA 患者種植窗期子宮動脈 PI 預(yù)測妊娠結(jié)局的 ROC 曲線下面積為0.768,提示種植窗期URSA患者子宮動脈PI增高對于預(yù)測妊娠結(jié)局有一定價值。以上研究表明,子宮動脈血流灌注損傷有可能是RSA的發(fā)病機制之一,且超聲評估孕前子宮動脈血流灌注對于妊娠結(jié)局有一定預(yù)測價值。文獻報道早期子宮血流灌注不足可能導(dǎo)致不孕和流產(chǎn)[17]。多項研究表明,RSA患者早孕期子宮動脈PI、RI、S/D均高于正常早孕女性[18-20]。 王瓊[21]發(fā)現(xiàn),URSA患者早孕期子宮動脈PI、RI、S/D預(yù)測28周內(nèi)流產(chǎn)的ROC曲線下面積分別為0.892、0.887和0.896,檢測臨界值分別為2.25、0.82和8.38,提示早孕期各參數(shù)對孕28周內(nèi)妊娠結(jié)局有一定預(yù)測價值。廖文靖[4]在妊娠11～17周的RSA患者中選取子宮動脈RI=0.795、PI=1.53和S/D=2.55為診斷界點,計算得出ROC曲線下面積分別為0.928、0.886和0.889,診斷的敏感性、特異性分別為95.1%、87.5%、63.9%,70.0%、91.8%、42.5%,提示早孕期通過監(jiān)測子宮動脈血流參數(shù)可以預(yù)測RSA的發(fā)生。盧偉等[2]將子宮動脈各血流參數(shù)聯(lián)合測量,發(fā)現(xiàn)預(yù)測不良妊娠結(jié)局的價值更高。

綜上,在孕前及妊娠早期通過彩色多普勒檢測子宮動脈血流有助于發(fā)現(xiàn)子宮異常血流灌注,對不良妊娠結(jié)局的發(fā)生有一定預(yù)測價值。應(yīng)用彩色多普勒測量RSA患者孕前及妊娠早期子宮動脈血流參數(shù),可及時發(fā)現(xiàn)患者血流異常,早期進行干預(yù),在預(yù)測妊娠結(jié)局上也可以為臨床提供一定參考價值,且聯(lián)合分析子宮動脈PI、RI、S/D各參數(shù)時的預(yù)測診斷價值更高。但有些研究仍存在一定的局限性,如樣本量較小、未取兩側(cè)子宮動脈平均值對比分析、缺少未治療患者試驗數(shù)據(jù)作為對比、未追蹤至妊娠結(jié)局以及子宮動脈的具體監(jiān)測時機等,未來還需要更詳細的記錄與更深入的研究分析。

1.2.2 螺旋動脈血流動力學(xué)檢測 子宮動脈分支于髂內(nèi)動脈,自子宮峽部水平分為上、下兩支,上支發(fā)出分支進入子宮肌層進一步分為基底動脈和螺旋動脈,螺旋動脈為子宮動脈終末支,營養(yǎng)子宮內(nèi)膜[22]。正常妊娠時隨妊娠進展子宮動脈分支重鑄,胎盤處的螺旋動脈被滋養(yǎng)合體細胞侵蝕,原本細小的管腔擴大,血管阻力逐漸下降[15]。螺旋動脈重鑄障礙等病理變化,可能會導(dǎo)致母體血流循環(huán)系統(tǒng)給予胎盤及胎兒的血流量不同程度減少[23]。研究表明螺旋動脈血流PI值能夠反映整個月經(jīng)周期子宮動脈平均值的變化[17]。通過監(jiān)測螺旋動脈血流動力學(xué)變化可了解子宮灌注情況。另有研究發(fā)現(xiàn)RSA患者螺旋動脈PI、RI均高于對照組[24]。范東晨等[25]通過對比RSA患者與正常孕婦螺旋動脈血流動力學(xué)參數(shù)發(fā)現(xiàn),RSA組螺旋動脈PI、S/D值均高于對照組,進一步比較各項指標與不良妊娠結(jié)局關(guān)系發(fā)現(xiàn),圍產(chǎn)兒不良結(jié)局組螺旋動脈RI、PI、S/D值高于圍產(chǎn)兒正常組,表明螺旋動脈血流動力學(xué)指標的高低不僅能提示RSA的發(fā)生,也能預(yù)測其圍產(chǎn)期結(jié)局。何培芝等[6]研究種植窗期RSA患者子宮內(nèi)膜容受性時發(fā)現(xiàn),妊娠組子宮螺旋動脈 PI、RI、S/D 明顯低于非妊娠組,而兩組子宮動脈 PI、RI、S/D 差異無統(tǒng)計學(xué)意義,認為螺旋動脈較子宮動脈更能反映子宮灌注情況。但也有研究發(fā)現(xiàn)URSA患者妊娠結(jié)局與子宮螺旋動脈血流動力學(xué)指標無明顯相關(guān)性[7]。差異的出現(xiàn)可能與研究對象孕周和樣本量不同有關(guān)。綜上,螺旋動脈高阻力狀態(tài)可能與RSA發(fā)生及妊娠結(jié)局相關(guān),孕期檢測螺旋動脈血流動力學(xué)指標可以為臨床評估RSA患者子宮血流狀態(tài)及預(yù)測妊娠結(jié)局提供參考。就目前而言,子宮螺旋動脈在RSA中應(yīng)用的研究相對較少,未來需要擴大樣本量進一步驗證。

1.2.3 子宮內(nèi)膜血流 文獻報道子宮內(nèi)膜血流相較于子宮動脈血流更能準確反映子宮內(nèi)膜容受性[26]。有多次流產(chǎn)史的患者可能會存在子宮內(nèi)膜和內(nèi)膜下缺血,子宮內(nèi)膜的血液灌注受損會導(dǎo)致不良的妊娠結(jié)局[27-28]。王統(tǒng)菲[5]通過比較黃體中期子宮內(nèi)膜血流動力學(xué)參數(shù)發(fā)現(xiàn),RSA 組和一次自然流產(chǎn)組子宮內(nèi)膜血流PI、 RI、 S/D 均顯著高于對照組,且RSA組子宮內(nèi)膜血流PI高于一次自然流產(chǎn)組,進一步分析發(fā)現(xiàn),子宮內(nèi)膜血流動力學(xué)參數(shù)PI、RI、S/D預(yù)測復(fù)發(fā)性早期流產(chǎn)的ROC曲線下面積分別為0.773、0.873、0.836,提示子宮內(nèi)膜血液動力學(xué)參數(shù)對早期自然流產(chǎn)有一定的預(yù)測價值,且子宮內(nèi)膜血流RI的預(yù)測價值最高。Wang等[29]研究發(fā)現(xiàn),URSA患者子宮內(nèi)膜血流的PI、RI和S/D值的預(yù)測流產(chǎn)準確度分別為0.660、0.802、0.852,說明多普勒超聲參數(shù)對URSA的預(yù)測有一定價值。彩色多普勒檢測子宮內(nèi)膜血流情況能夠預(yù)測早期流產(chǎn),及時干預(yù)可以改善患者子宮內(nèi)膜血流灌注從而改善妊娠結(jié)局[5,27]。

1.3 三維超聲在RSA中的應(yīng)用

1.3.1 三維能量多普勒評估子宮內(nèi)膜容受性 三維能量多普勒技術(shù)是三維超聲與能量多普勒的結(jié)合[30]。子宮內(nèi)膜血管化血流參數(shù)常用于評估子宮內(nèi)膜容受性,包括內(nèi)膜血管指數(shù)(vascularization index,VI)、血流指數(shù)(flow index,FI)、血管-血流指數(shù)(vascularization flow index,VFI)。VI代表三維容積感興趣區(qū)內(nèi)的血管數(shù)量,FI代表血流平均密度,VFI代表血管化程度[31]。郭鵲暉等[24]應(yīng)用經(jīng)陰道三維超聲多普勒技術(shù)測量比較URSA患者與正常婦女子宮內(nèi)膜各項參數(shù)發(fā)現(xiàn),種植窗期URSA組子宮內(nèi)膜的厚度、體積、子宮內(nèi)膜血管化血流參數(shù)(VI、FI、VFI)均小于對照組,得出應(yīng)用經(jīng)陰道三維超聲多普勒技術(shù)可在一定程度上評估URSA患者子宮內(nèi)膜容受性,為臨床提供參考價值。另有研究發(fā)現(xiàn),VFI的敏感性最高,對于評價子宮內(nèi)膜容受性預(yù)測價值較高[31]。吳美瑩[30]對比子宮內(nèi)膜容積和內(nèi)膜厚度與妊娠率的ROC曲線發(fā)現(xiàn),雖然二者差異無統(tǒng)計學(xué)意義,但子宮內(nèi)膜容積曲線下面積稍大于子宮內(nèi)膜厚度,認為三維超聲測量內(nèi)膜容積優(yōu)于二維下測量的內(nèi)膜厚度。楊丹等[32]研究發(fā)現(xiàn),三維能量多普勒超聲有助于定量評估 URSA 患者子宮內(nèi)膜容受性,子宮內(nèi)膜容積及血管化血流參數(shù)(VI、FI、VFI)與患者妊娠結(jié)局有關(guān),一定程度上可預(yù)測妊娠結(jié)局。彩色多普勒能量圖近年來應(yīng)用于子宮內(nèi)膜血流的檢測具有對低速血流敏感性高、對角度依賴性小、無混疊等優(yōu)點[33]。與二維彩色多普勒相比,三維能量多普勒對低速血流更敏感、檢測能力更強,用于評估RSA患者子宮容受性的效果更好。

1.3.2 三維超聲在子宮解剖結(jié)構(gòu)篩查中的應(yīng)用 子宮畸形在有生育能力的女性中平均患病率約為4.3%,在RSA患者中約為13.0%[34]。最常見的子宮異常為縱隔子宮,縱隔子宮、雙角子宮和弓形子宮患者的流產(chǎn)率較高[34-35]。應(yīng)用陰道三維超聲檢查可以顯示子宮腔整體形態(tài)及子宮內(nèi)膜連續(xù)性,能夠確定子宮畸形的精確類型,并同時檢查子宮肌層和附件[36]。Yousif 等[37]研究表明,對于不完全子宮間隔和顯著性弓形子宮畸形的檢出率,子宮輸卵管造影為49.7%,經(jīng)陰道二維超聲為54.2%,經(jīng)陰道三維超聲為69.5%,而造影聯(lián)合二維或三維超聲共同診斷時準確率可達到67.7%或82.6%。2022年復(fù)發(fā)性流產(chǎn)專家共識[11]中也指出,陰道三維超聲對于宮腔病變的敏感性及特異性均高于常規(guī)超聲檢查,建議對于 RSA 患者常規(guī)行陰道三維超聲檢查。三維超聲檢查可為RSA患者找尋病因、及時治療提供有力的證據(jù)。

1.4 彈性技術(shù)在RSA中的應(yīng)用

實時剪切波彈性成像(SWE)是一種新的評價組織硬度的技術(shù),具有重復(fù)性好、快速、無依賴性的優(yōu)點[38]。SWE成像不隨孕周改變,且不受探頭加壓大小的影響[38-39]。方文靜等[9]應(yīng)用實時SWE技術(shù)得出,子宮內(nèi)膜平均彈性模量值在低于16.8 Kpa時診斷RSA靈敏度為65.0%,特異度為90.0%,AUC值為0.860,認為實時SWE技術(shù)對評價RSA患者子宮內(nèi)膜容受性具有一定的診斷價值。目前SWE技術(shù)在RSA方面的研究較少,未來還需進一步總結(jié)比較。

2 超聲在RSA治療效果評估中的應(yīng)用

超聲各項技術(shù)由于無創(chuàng)、檢查方便快捷、可重復(fù)檢查等特點,特別適合用于對比各種療法治療前后患者子宮血流動力學(xué)的變化情況。超聲可以監(jiān)測RSA患者小劑量阿司匹林治療過程中子宮動脈血流變化情況。文獻報道URSA患者補充低劑量阿司匹林后子宮內(nèi)膜和子宮動脈血流參數(shù)血流阻力顯著降低[29]。小劑量阿司匹林能改善子宮內(nèi)膜血液灌注,并顯著增加其內(nèi)膜厚度[5]。另外,超聲還可以比較不同療法之間的治療效果。黎俏[40]研究表明,低分子肝素鈣在子宮動脈血流阻力學(xué)參數(shù)升高的RSA孕婦中,與常規(guī)保胎治療對比發(fā)現(xiàn),低分子肝素鈣聯(lián)合常規(guī)保胎治療成功率高、且子宮動脈血流阻力學(xué)參數(shù)水平低于對照組,證明聯(lián)合治療效果確切,可有效降低子宮動脈血流阻力。譚菲等[41]研究發(fā)現(xiàn),妊娠前進行小劑量阿司匹林預(yù)處理,妊娠后繼續(xù)阿司匹林聯(lián)合低分子肝素治療,對改善其子宮動脈血流動力學(xué)和妊娠結(jié)局都有重要價值;妊娠前阿司匹林預(yù)處理2個月的患者改善效果優(yōu)于預(yù)處理1個月的患者。李雪平等[42]將102例URSA患者隨機分組,通過比較發(fā)現(xiàn),使用硝苯地平治療組與對照組相比,治療7 d后子宮動脈 PI、RI、S/D水平均較治療前下降,且對照組均高于試驗組,證明硝苯地平對URSA患者的子宮動脈血流動力學(xué)有改善作用且效果顯著。運用超聲評估RSA治療效果更為直觀,子宮動脈及子宮內(nèi)膜血流監(jiān)測等各項技術(shù)可以及時監(jiān)測到RSA患者治療中更細微的變化,可以根據(jù)超聲檢查結(jié)果及時地調(diào)整臨床治療方案。

3 總結(jié)與展望

二維超聲、三維超聲、彩色多普勒等各種超聲技術(shù)能夠?qū)SA的診斷及治療方面提供有價值的信息,為臨床及時干預(yù)提供一定參考。二維超聲可以常規(guī)盆腔檢查、監(jiān)測宮頸長度、通過測量子宮內(nèi)膜厚度在一定程度上評估子宮內(nèi)膜容受性;彩色多普勒超聲可以評估子宮血流灌注,及時檢測出異常子宮血流狀態(tài),為臨床進行早期干預(yù)提供參考;三維超聲對于診斷子宮畸形的準確率較高,能量多普勒及實時SWE技術(shù)可以更加準確地評估子宮內(nèi)膜容受性。超聲的各項技術(shù)能夠顯示出更多RSA患者子宮相關(guān)的信息,并及時監(jiān)測RSA患者的子宮狀態(tài),為臨床預(yù)防及治療提供參考。但超聲在RSA中的應(yīng)用仍存在一些爭議和局限,例如子宮內(nèi)膜厚度是否對RSA有影響、螺旋動脈血流是否與RSA有關(guān)、子宮動脈的具體監(jiān)測時機等,螺旋動脈在RSA中的應(yīng)用、SWE等新技術(shù)在RSA中應(yīng)用的相關(guān)研究較少,未來還需要擴大樣本量進一步探討與總結(jié)。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突。