許靜,韓國榮

作者單位:210000 江蘇 南京,南京中醫(yī)藥大學附屬南京醫(yī)院婦產(chǎn)科

乙型肝炎病毒(hepatitis B virus,HBV)可導致肝硬化、肝癌(hepatic carcinoma,HCC)等,危害人類健康,全球約有2.57億慢性乙型病毒性肝炎(chronic hepatitis B virus,CHB)患者,我國一般人群中乙肝患者約為7 000萬例,其中患有乙肝的孕產(chǎn)婦占育齡期女性8%。乙肝傳播途徑主要是母嬰傳播(mother-to-child transmission,MTCT)[1],為降低乙肝傳播率,提高人類生活質(zhì)量,各指南均提示乙肝孕婦可在孕24～28周行抗病毒治療,以降低乙型肝炎病毒脫氧核糖核苷酸(HBV DNA)水平,從而降低新生兒感染風險。研究表明孕期行富馬酸替諾福韋二吡呋酯(tenofovir disoproxil fumarate,TDF)和富馬酸丙酚替諾福韋二吡呋酯(tenofovir alafenamide fumarate tablets,TAF)治療HBV感染孕婦可以有效安全地預防慢性乙型肝炎的圍產(chǎn)期傳播[2- 3],這不僅有利于嬰兒,也能為世界衛(wèi)生組織(WHO)提出的2030年消除乙肝的目標做出巨大貢獻。但對產(chǎn)后是否立即停藥尚未有定論,產(chǎn)后立即停藥極大可能會誘發(fā)產(chǎn)婦肝炎活動,即丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(alanineaminotransferase,ALT)水平波動。各指南對孕婦產(chǎn)后停藥時機存在爭議,《阻斷乙型肝炎病毒母嬰傳播臨床管理流程(2021)》[4]提出停藥時機應根據(jù)妊娠期抗病毒治療的目的判斷:若是以阻斷HBV 母嬰傳播為目的,分娩后應檢測乙肝表面抗原(hepatitis B surface antigen,HBsAg)和乙肝e抗原(hepatitis B e antigen,HBeAg)定量,如果兩者水平顯著下降,提示抗病毒治療效果良好,可繼續(xù)抗病毒治療;如果兩者下降水平不明顯,產(chǎn)后可立即停藥[5]。但由于孕婦本身情況以及其他原因,并非所有產(chǎn)婦均可在產(chǎn)后立即停藥,因此本文就產(chǎn)后不同免疫狀態(tài)對停藥時機的影響進行論述。

1 乙肝孕婦抗病毒治療現(xiàn)狀

感染性病毒粒子是一種被包膜的核衣殼,可選擇性地進入肝細胞并傳遞不完整的環(huán)狀DNA基因組,從而啟動病毒復制的多層面過程[6]。作為病毒rRNA轉(zhuǎn)錄模板的共價環(huán)狀閉合DNA(cccDNA)在肝細胞中可由解體的病毒包膜核衣殼或pgRNA逆轉(zhuǎn)錄后不對稱合成正鏈DNA后產(chǎn)生的rDNA所形成,cccDNA在肝細胞中持續(xù)存在是抗病毒治療的主要問題[7],而核苷類藥物可通過抑制HBV多聚酶逆轉(zhuǎn)錄活性來降低HBV DNA,但無法完全清除HBV DNA復制的原始模板,即cccDNA,因此對于乙型肝炎感染患者需長期服用核苷酸類似物降低閉合環(huán)狀DNA的水平,以降低病毒復制能力[8]。

目前指南推薦的可用于孕婦的抗病毒藥物為TDF,相關研究表明,TAF在預防母嬰傳播方面與TDF有相同的作用與安全性[9],并且TAF已被證實比TDF具有更好的骨密度和腎臟安全性,在藥物代謝動力學實驗中與300 mg劑量的TDF相比,25 mg劑量的TAF顯示出超過90%的體內(nèi)替諾福韋濃度降低和細胞內(nèi)更高濃度[10]的效果,在III期臨床試驗中與TDF組相比,TAF組表現(xiàn)出更高的ALT轉(zhuǎn)歸率,更低的腎小球濾過率和髖骨、脊柱骨密度下降幅度[11]。

大量臨床研究表明與TDF相比,TAF對腎功能和骨完整性影響較小[12]。同時相關研究表明TAF并不會分泌到乳汁中[13-14];且指南指出應用TDF者,母乳喂養(yǎng)不是禁忌證,這為指導服用抗病毒藥物產(chǎn)婦進行母乳喂養(yǎng)提供了臨床依據(jù),因此臨床醫(yī)生應在綜合考量下選擇核苷類藥物用以孕期抗病毒治療,但孕婦本身仍對服藥情況下母乳喂養(yǎng)持保留態(tài)度,產(chǎn)后停藥均是她們所要面臨的問題。

2 孕婦產(chǎn)后機體免疫情況

妊娠改變了母親免疫狀態(tài),一般認為妊娠期間偏向免疫耐受期,可避免排斥、流產(chǎn),從而有利于子代生長發(fā)育。孕婦調(diào)節(jié)性T細胞(Treg)水平在妊娠期間下降,這可能是由于Treg遷移到母胎表面以防止發(fā)生排斥反應,從而導致外周血中Treg水平下降,這些現(xiàn)象在產(chǎn)后可發(fā)生迅速逆轉(zhuǎn)[15],導致母親處于與產(chǎn)前不同的免疫狀況,而產(chǎn)后免疫功能逆轉(zhuǎn)使機體免疫功能激活,對于乙肝患者來說極易造成產(chǎn)后不同程度的肝功能異常。

自然殺傷(natural killer,NK)細胞是機體抗病毒免疫的重要效應細胞之一,而HBV病毒可破壞和抑制NK細胞的功能,研究表明在妊娠期間處于免疫耐受的機體內(nèi)NK細胞水平會有所下降。產(chǎn)后免疫狀態(tài)解除,細胞免疫功能恢復,產(chǎn)婦體內(nèi)NK細胞水平隨之升高[16]。研究表明,由于產(chǎn)后自身免疫系統(tǒng)恢復,會發(fā)生免疫清除,肝酶活性上升,隨著時間延長,免疫耐受性逐漸完善,肝細胞功能恢復。20%～45%的產(chǎn)婦3個月內(nèi)出現(xiàn)肝炎發(fā)作的現(xiàn)象,臨床表現(xiàn)為ALT升高,但目前對于產(chǎn)后出現(xiàn)肝功能異常的機制尚不清楚,目前較為普遍認可的說法是受Th1/Th2穩(wěn)定狀態(tài)以及激素狀態(tài)的影響[17]。Th1可釋放引起炎癥和抗病毒作用的細胞因子,如:IL-1、IL-2、TNF-α、TNF-β等;Th2可產(chǎn)生促進體液免疫的細胞因子,如IL-4、IL-5、IL-6、IF-10、IL-13等,在正常人群中,妊娠期間調(diào)節(jié)性T淋巴細胞數(shù)量增加,呈現(xiàn)出以Th2為主的免疫狀態(tài),維持妊娠,這樣可以發(fā)揮免疫作用。同時CD4+CD25+Treg細胞數(shù)量在妊娠早期升高,可抑制免疫系統(tǒng),維持妊娠,到中期達到高峰,最后逐漸下降。

此外Song等[18]研究對比了產(chǎn)后肝炎組與非肝炎組CD8+T細胞水平,發(fā)現(xiàn)在肝炎組中CD8+T細胞含量較高,提示CD8+T細胞可能是預測肝炎活動的指標。同時CD8+T細胞介導抑制HBV復制過程,并在急性HBV感染恢復過程中起關鍵作用。

產(chǎn)后孕婦在激素或者其他方面均發(fā)生較大變化,應密切關注,尤其在孕期有較高病毒復制的產(chǎn)婦,要預防其發(fā)生重度肝炎的風險,在產(chǎn)后要綜合考量到產(chǎn)婦的疾病狀態(tài)選擇停藥時機。

3 不同免疫狀態(tài)對停藥時機的影響

根據(jù)2019及2022年慢性乙型肝炎防治指南[5],乙肝感染自然史可分為免疫耐受期(HBeAg陽性慢性HBV感染、慢性HBV攜帶狀態(tài))、免疫清除期(HBeAg陽性CHB)、免疫控制期(非活動HBsAg攜帶狀態(tài))、再活動期(HBeAg陰性CHB),然而并非所有慢性HBV感染者都經(jīng)過以上4期,一般多無免疫耐受期,直接進入免疫清除期。在慢性乙肝過程中NK細胞會在病毒復制部位發(fā)生大量聚集,可作為病毒感染的早期預警;研究表明在HBV感染病程中NK細胞分泌的IFN-γ明顯降低[19],且病毒特異性T細胞是起重要作用的兩個關鍵細胞,可隨著乙肝病程進展而發(fā)生改變。因此,可根據(jù)NK細胞側(cè)面判斷疾病狀態(tài)。

3.1 免疫耐受期

目前國內(nèi)外指南認為免疫耐受期的定義為HBsAg陽性6個月以上,HBeAg陽性,HBV DNA >106-7IU/mL,ALT和/或AST正常,肝臟檢查無或輕度炎癥及無纖維化。臨床上這一時期的患者對藥物應答往往反應不佳,抗病毒療效較差,病毒學抑制率較低,且停藥后病毒迅速反彈,但并沒有ALT的波動,且很少發(fā)生HBeAg血清學轉(zhuǎn)換或HBsAg清除[20],此時即使繼續(xù)服用藥物也無法進一步消除病毒,因此對于該類患者可考慮產(chǎn)后即刻停藥或服用1～3個月后停藥。

多數(shù)產(chǎn)婦均處于免疫耐受期,對于此類孕產(chǎn)婦可建議在產(chǎn)后停止抗病毒治療,但仍要定期檢測,防止發(fā)生慢性肝炎。近年來多項研究表明,慢性HBV感染者在免疫耐受期應進行抗病毒治療以降低其發(fā)生肝硬化和HCC的風險[21],近期有不少專家學者提出對于年齡大于30歲、肝硬化、有HCC高風險家族史或有肝組織損傷者,產(chǎn)后出現(xiàn)異常均要立即進行治療,均可推薦抗病毒治療[22]。因此應結(jié)合孕婦本身情況,若無家族史且有強烈停藥意愿,可在產(chǎn)后停藥。在產(chǎn)后4～6周時復查肝臟生物化學指標及HBV DNA,如肝臟化學生物指標正常,則每3個月復查1次,直到產(chǎn)后6個月;如果乙型肝炎活動,建議抗病毒治療。

3.2 免疫清除期

相較于免疫耐受期和免疫控制期,NK細胞在清除期和再活動期分泌顯著增加[19]。目前被批準的兩類抗病毒療法分別為干擾素療法和核苷酸類藥物療法,前者可激活NK細胞和NKT細胞,并部分增強先天性免疫;后者可通過抑制逆轉(zhuǎn)錄酶抑制病毒復制,恢復HBV特異性的適應性免疫反應[23]。

HBV DNA量極低、ALT升高時則提示機體已經(jīng)進入免疫清除期,這一階段常見慢性肝炎加重、ALT升高,反映感染肝細胞的免疫清除增強,此時不能停藥。且在臨床隊列中可觀察到在繼續(xù)服用抗病毒藥物的基礎上聯(lián)合干擾素治療有望消除HBsAg,并發(fā)生HBeAg的血清學轉(zhuǎn)化,從而達到乙肝臨床治愈,療效更佳者可產(chǎn)生HBsAb。

對于此類患者,建議產(chǎn)后未在哺乳期的,在核苷類藥物治療的同時,可給予干擾素輔助治療,以加快恢復產(chǎn)婦機體免疫狀況,并可能達到臨床治愈的效果。

3.3 免疫控制期和再活動期

再活動期S抗原的特異性T細胞免疫應答明顯強于其他期。當患者接受正規(guī)抗病毒治療后,HBV復制減弱或暫停,患者進入相對靜止即低復制期,但低復制期患者可能出現(xiàn)ALT波動、肝炎復發(fā)現(xiàn)象,隨即進入再活動期,處于該階段的患者要積極接受抗病毒治療[24]。此外再活動期患者多同時伴有HBeAb陽性,HBV DNA陽性,伴有ALT持續(xù)或反復異常或肝組織學檢查有明顯炎癥壞死,或肝組織學/無創(chuàng)指標提示有明顯纖維化,對此類患者建議在產(chǎn)后仍行抗病毒治療。若患者本身有強烈意愿或自行停藥,則應嚴密監(jiān)測,防止疾病進一步進展。

4 總結(jié)與展望

綜上所述,對于感染慢性HBV的孕婦,在遵循現(xiàn)行抗病毒指南情況下,及時對高病毒載量者進行抗病毒治療以阻斷母嬰傳播;在現(xiàn)實情況下,考慮到孕婦產(chǎn)后對母乳喂養(yǎng)的需求,臨床醫(yī)生可根據(jù)乙肝五項、HBV DNA等乙肝指標判斷孕婦產(chǎn)后疾病狀態(tài),綜合考量是否進行停藥,同時也要關注其產(chǎn)后情況并進行嚴密監(jiān)測預防其出現(xiàn)重度肝炎,甚至發(fā)展成為肝纖維化、肝硬化等疾病。因此建立系統(tǒng)的產(chǎn)后監(jiān)測環(huán)節(jié),做好產(chǎn)后長期隨訪監(jiān)測,鼓勵患者做好自身管理,爭取實現(xiàn)乙肝疾病狀態(tài)的陰轉(zhuǎn),預防慢性乙肝患者向肝纖維化和肝硬化甚至HCC發(fā)展。