李明慧， 謝 堯

首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京地壇醫(yī)院 肝病二科， 北京 100015

要回答免疫耐受期慢性HBV感染者是否需要治療這一問題，首先需要回答什么是免疫耐受、慢性HBV感染免疫耐受期的特點(diǎn)與定義，以及慢性乙型肝炎(CHB)為什么要抗病毒治療等一系列問題，以便更好地理解慢性HBV感染免疫耐受期需要或不需要抗病毒治療的原因。

1 慢性HBV感染免疫耐受期的特點(diǎn)與定義

免疫耐受是指機(jī)體對(duì)抗原特異性應(yīng)答的T淋巴細(xì)胞與B淋巴細(xì)胞，在抗原刺激下，不能被激活，不能產(chǎn)生特異性免疫效應(yīng)細(xì)胞及特異性抗體，從而不能執(zhí)行正常免疫應(yīng)答的現(xiàn)象。免疫耐受可由自身抗原或非自身抗原誘導(dǎo)產(chǎn)生。針對(duì)乙型肝炎的免疫耐受是指由HBV抗原誘導(dǎo)產(chǎn)生的對(duì)HBV抗原不發(fā)生或弱免疫應(yīng)答的狀態(tài)[1]。HBV為非殺細(xì)胞性病毒，感染后肝臟炎癥的發(fā)生是因病毒復(fù)制引起的免疫反應(yīng)，并由此介導(dǎo)的肝細(xì)胞壞死及肝組織的炎癥和損傷，因此，慢性HBV感染的免疫耐受期患者應(yīng)當(dāng)不存在或僅有極輕微的肝組織炎癥。由于臨床上不能做到每一例患者都進(jìn)行肝組織病理學(xué)檢查，而ALT水平是反映肝組織炎癥的肝細(xì)胞壞死最敏感的指標(biāo)，因此，各指南均以高HBV DNA含量、HBeAg陽(yáng)性和ALT持續(xù)正常1年以上作為免疫耐受期診斷的標(biāo)準(zhǔn)。

2 CHB為什么要抗病毒治療

CHB抗病毒治療的目的是通過治療減輕肝臟的炎癥，以延緩肝臟疾病的進(jìn)展和降低肝癌發(fā)生率，因此，除特殊情況外(免疫抑制劑使用和HBV母嬰傳播阻斷等)，對(duì)沒有肝臟炎癥的真正免疫耐受期患者應(yīng)當(dāng)是不需要治療的。之所以Kim等[2]研究顯示“免疫耐受期長(zhǎng)期不治療患者的HCC發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)顯著高于免疫活動(dòng)期的抗病毒治療患者”，認(rèn)為早期抗病毒治療以期減少對(duì)肝細(xì)胞的進(jìn)一步損害，應(yīng)考慮選擇處于免疫耐受期的CHB患者進(jìn)行治療，原因可能是該研究按“成年患者，腫瘤、器官移植史，無肝硬化、未治療、HBeAg陽(yáng)性、HBV DNA≥20 000 IU/ml和隨訪1年中ALT正常(女<19 U/L，男<30 U/L)”作為診斷標(biāo)準(zhǔn)納入的免疫耐受期患者中存在有較多的肝炎甚至顯著肝炎的患者。而其他研究[3-4]中免疫耐受患者隨訪10年的HCC累計(jì)發(fā)生率為1.2%～1.9%,FIB-4指數(shù)為1.45的免疫耐受患者隨訪5年的HCC發(fā)生率為0[5]。經(jīng)組織學(xué)證實(shí)的免疫耐受患者隨訪5年，84%的患者仍處于免疫耐受期[6]。有研究[7]認(rèn)為，對(duì)于肝癌的監(jiān)測(cè)，當(dāng)HCC年發(fā)病率為>0.2%時(shí)，才值得開始對(duì)其進(jìn)行監(jiān)測(cè)。

3 慢性HBV感染免疫耐受期患者是否需要抗病毒治療

上述研究結(jié)果提示，免疫耐受期患者是否需要治療的關(guān)鍵在于這些按“免疫耐受定義”診斷出的患者是否真正的免疫耐受期患者。但臨床實(shí)踐中，沒有肝組織病理學(xué)診斷的情況下，僅憑“ALT水平持續(xù)正常”“高HBV DNA含量”和“HBeAg陽(yáng)性”診斷免疫耐受患者往往是困難的，而結(jié)合肝纖維化評(píng)分和患者的年齡非常重要。在年齡與免疫耐受的關(guān)系中，由垂直傳播而感染者，免疫耐受期進(jìn)入免疫清除期常常發(fā)生在第一和第二個(gè)10歲年頭(10～30歲)[8]，每年有10%～15%的免疫耐受打破發(fā)生率[9]。因此，對(duì)30歲以上的感染者診斷免疫耐受期要特別小心。另有研究[10-11]顯示，在30歲以后，HCC的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)隨年齡顯著增加。免疫耐受期進(jìn)入免疫清除期后，由于有肝細(xì)胞壞死和免疫相關(guān)的細(xì)胞因子如IFN和IFN對(duì)病毒復(fù)制的抑制和病毒蛋白的產(chǎn)生，與免疫耐受期相比較可表現(xiàn)為HBV DNA含量和HBsAg水平下降，反之則是免疫耐受期患者有更高的HBV DNA水平(>107～108IU/ml)[9]和HBsAg水平(～5 log10IU/ml)[12]，HBsAg>25 000 IU/ml 預(yù)測(cè)纖維化F1的陽(yáng)性預(yù)測(cè)值90%[13]。綜上所述，對(duì)免疫耐受期的判斷，不僅要分析其ALT水平和HBV DNA含量，還應(yīng)該結(jié)合患者年齡、HBsAg水平和肝纖維化評(píng)分進(jìn)行綜合分析。Chan等[14]對(duì)成年免疫耐受期患者行富馬酸替諾福韋二吡呋酯(TDF)或TDF+恩曲他濱治療192周，無HBsAg消失發(fā)生，HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率僅2.4%，僅57.1%的患者達(dá)到HBV DNA<29 IU/ml，研究期間HCC發(fā)生率為0。而其他研究[5-6]中的經(jīng)肝組織病理診斷為免疫耐受患者或FIB-4指數(shù)<1.45免疫耐受患者隨訪5年，亦無HCC發(fā)生, 其他研究中未治療的免疫耐受患者的HCC年發(fā)病率也低于0.2%，那么對(duì)HCC監(jiān)測(cè)就沒有成本效益方面的意義。因此，在目前抗病毒藥物條件下，對(duì)經(jīng)嚴(yán)格條件診斷的免疫耐受期患者可以不進(jìn)行治療。而Zhu等[15]對(duì)兒童(1～16歲)免疫耐受期患者的治療研究中，IFN治療組有32.6%患者獲得HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換，21.7%的患者HBsAg消失，拉米夫定單藥治療組的HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率和HBsAg消失率僅為4.3%和0，但此研究?jī)H入組69例患者，需要擴(kuò)大樣本進(jìn)一步驗(yàn)證結(jié)果。上述2項(xiàng)研究的治療目的與CHB患者的治療目的有所差異。CHB抗病毒治療的目的是減輕肝臟阻止炎癥，阻止或延緩肝臟疾病的進(jìn)展，在此基礎(chǔ)上能獲得對(duì)病毒的免疫控制和臨床治愈則更好。因此，從治療肝炎的角度，免疫耐受期是不需要治療的，且真正的免疫耐受患者免疫耐受期HCC發(fā)生率也很低，從降低HCC發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的角度，亦不值得對(duì)其進(jìn)行長(zhǎng)期治療。但免疫耐受期患者一旦進(jìn)入免疫清除期則需要及時(shí)治療。因此，免疫耐受患者需要每3～6個(gè)月進(jìn)行1次嚴(yán)密的隨訪觀察。ALT升高并排除其他因素可預(yù)示肝炎的發(fā)生，但即便ALT水平不升高，如果HBV DNA水平下降至<107～108IU/ml時(shí)，仍要考慮患者進(jìn)入清除期[3,16]，對(duì)>30歲且無法確診的患者需要行肝組織病理學(xué)檢查，以便及時(shí)對(duì)患者進(jìn)行治療。