郭衛(wèi)莉，黃波，張月麗*

鄭州大學(xué)附屬鄭州中心醫(yī)院，1 臨床藥學(xué)，2泌尿外科，鄭州 450000

腎移植術(shù)后靜脈血栓的發(fā)生率為0.1%～4.2%，多發(fā)生在術(shù)后1 周內(nèi)，是術(shù)后早期移植物失功的主要原因之一［1］。腎移植受者血栓形成的因素包括移植前合并癥（如狼瘡腎?。?、使用免疫抑制藥物（如鈣調(diào)磷酸酶抑制劑）和移植術(shù)中、術(shù)后多種因素可使凝血激活或抗凝、纖溶活性下降導(dǎo)致的高凝狀態(tài)［2-4］。此外，腎移植手術(shù)過程中靜脈吻合時需阻斷術(shù)側(cè)髂外靜脈，導(dǎo)致該側(cè)下肢靜脈回流受阻，進而致使術(shù)側(cè)血栓發(fā)生率增加［5］。

近年來，直接口服抗凝藥（direct oral anticoagulants，DOACs）（如利伐沙班、阿哌沙班、達(dá)比加群酯和艾多沙班）已成為指南推薦的一線用藥，主要用于普通人群中非瓣膜性房顫患者的靜脈血栓栓塞癥（venous thromboembolism， VTE）治療和卒中預(yù)防［6-7］。然而，這些指南中并沒有專門針對器官移植患者的推薦用藥。與華法林相比，DOACs 具有起效快、抗凝作用可預(yù)測、常規(guī)實驗室監(jiān)測少、藥物-食物、藥物-藥物相互作用少等治療優(yōu)勢［8］。目前，DOACs 一般均采用固定劑量口服，不需要常規(guī)監(jiān)測凝血指標(biāo)。若DOACs 給藥劑量不合適，則患者發(fā)生血栓栓塞和/或出血并發(fā)生癥的風(fēng)險增高［9］。細(xì)胞色素P450 酶（CYP450）抑制劑與誘導(dǎo)劑以及經(jīng)P-糖蛋白（permeability glycoprotein，P-gp）轉(zhuǎn)運藥物與DOACs 最易發(fā)生藥物相互作用［10］。P-gp 和CYP3A4 強誘導(dǎo)劑會降低抗凝作用，P-gp 和CYP3A4 強抑制劑會加強抗凝作用，應(yīng)避免同時使用。CYP3A4 是利伐沙班的重要代謝酶，P-gp 是利伐沙班的重要調(diào)節(jié)者。他克莫司是器官移植術(shù)后的首選免疫抑制劑，主要經(jīng)細(xì)胞色素CYP3A4/5 酶代謝，是轉(zhuǎn)運體P-gp 的底物。P-gp 可阻止他克莫司在淋巴細(xì)胞內(nèi)蓄積，且易受藥物相互作用的影響［11］。利伐沙班與他克莫司的代謝通路相同，這使得腎移植患者擔(dān)憂使用利伐沙班的安全性和有效性。利伐沙班和他克莫司血漿蛋白結(jié)合率均＞90%，這兩種藥物對血漿蛋白的競爭可能導(dǎo)致他克莫司的血藥濃度升高及不良反應(yīng)（如神經(jīng)毒性、腎毒性）風(fēng)險增加。

目前，關(guān)于DOACs 是否改變他克莫司的藥動學(xué)結(jié)論相互矛盾。一項對實體器官移植受者的單中心回顧性研究［12］分析表明，同時使用他克莫司和利伐沙班可能影響他克莫司的血藥濃度。另一項研究［13］觀察到，19 例腎移植后接受DOACs 的受者中，他克莫司血藥濃度平均增加16.5%，接受DOACs 前后他克莫司血藥濃度比較無統(tǒng)計學(xué)差異（P=0.78）。在納入研究的19 名患者中，6 名在使用DOACs 后調(diào)整了他克莫司的劑量，這可能影響了實驗結(jié)果。相反，一項評估11 名心臟移植受者的前瞻性研究［14］未發(fā)現(xiàn)服用利伐沙班后他克莫司（n=3）或環(huán)孢素（n=8）的血藥濃度發(fā)生顯著變化。

基于他克莫司的免疫抑制治療是腎移植患者的首要選擇［15］，但服用他克莫司后代謝個體差異大，且聯(lián)合用藥易發(fā)生藥物相互作用，可能導(dǎo)致他克莫司血藥濃度發(fā)生變化，進而引發(fā)嚴(yán)重的不良反應(yīng)。因此，本研究的目的是進一步確認(rèn)利伐沙班是否影響腎移植術(shù)后他克莫司的血藥濃度。明確這種潛在的藥物-藥物相互作用是必要的，可為臨床醫(yī)生提供有關(guān)他克莫司和利伐沙班在腎移植受者中的使用參考，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2019 年1 月～2021 年12 月期間該院泌尿外科收治的50 例成年（18 歲及以上）腎移植患者作為研究對象。從電子病例系統(tǒng)中收集患者年齡、體重、身高、移植后年限、生化實驗結(jié)果、他克莫司谷濃度、他克莫司日劑量及抗凝適應(yīng)癥等數(shù)據(jù)。使用Cockcroft-Gault 方程計算肌酐清除率（creatinine clearance rate，CCR）。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①腎移植時年齡≥18 歲者。②移植術(shù)后使用他克莫司作為基礎(chǔ)免疫抑制劑，并聯(lián)用利伐沙班者。③服用他克莫司期間規(guī)律進行血藥濃度監(jiān)測者。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并使用利伐沙班前后6 個月內(nèi)未進行他克莫司血藥濃度監(jiān)測超過3 次者。②合并使用可能與他克莫司、利伐沙班有相互作用的CYP3A 或P-gp 抑制劑或誘導(dǎo)劑藥物者。可能與他克莫司、利伐沙班有相互作用的CYP3A 或P-gp抑制劑或誘導(dǎo)劑藥物見表1。

表1 可能與他克莫司、利伐沙班有相互作用的CYP3A 或P-gp 抑制劑或誘導(dǎo)劑

1.2 研究方法

所有患者術(shù)后均使用他克莫司膠囊（AstellasIreland Co. Ltd， 國藥準(zhǔn)字H20150196， 規(guī)格1mg）作為基礎(chǔ)免疫抑制劑，并聯(lián)用利伐沙班片（Bayer AG，國藥準(zhǔn)字HJ20200024，規(guī)格2.5mg）。術(shù)后他克莫司膠囊起始劑量為0.1mg/（kg·d），開始服用他克莫司膠囊3 天后首次檢測血藥濃度，以后根據(jù)血藥濃度檢測結(jié)果調(diào)整劑量。術(shù)后1 個月以內(nèi)血藥濃度維持在6～10ng/ml，1 個月后降至5～8ng/ml，每日劑量分早晚2 次間隔12h 服用［15］。利伐沙班片給藥劑量為10mg/d，qd。

1.3 觀察指標(biāo)

①血藥濃度和日劑量比值（blood concentration and drug dose，C/D）。C/D=他克莫司谷濃度（C）/他克莫司日劑量（D）。計算并比較利伐沙班使用前與使用后6 個月內(nèi)他克莫司C/D的均值。②平均日劑量。比較使用利伐沙班前后他克莫司平均日劑量。③急性腎損傷發(fā)生率。啟動利伐沙班治療后或者停藥前評估急性腎損傷。KDIGO 指南（2012）［18］將急性腎損傷定義為在48h 內(nèi)血肌酐絕對水平升高超過26.5μmol/L或者在7 天內(nèi)血肌酐增高至基礎(chǔ)值1.5 倍以上或尿量＜0.5ml/（kg·h），持續(xù)6h。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

應(yīng)用SPSS 22.0 軟件進行數(shù)據(jù)的統(tǒng)計分析。連續(xù)變量以中值（interquartile rang，IQR）表示。計數(shù)資料用n（%）表示。Mann-Whitney U非參數(shù)檢驗和Bonferroni 校正用于比較利伐沙班使用前后他克莫司日劑量及C/D均值。P＜0.05 為具有統(tǒng)計學(xué)差異。

2 結(jié)果

2.1 研究病例篩選流程

通過電子病歷系統(tǒng)共篩選出95 例腎移植術(shù)后同時使用利伐沙班和他克莫司的患者。其中10 例患者在治療過程中將他克莫司更換為環(huán)孢素進行治療，5 例患者隨訪過程中失訪，7 例患者隨訪的6個月內(nèi)未進行3 次以上他克莫司血藥濃度監(jiān)測，23例患者治療過程中合并使用了表1 中的1 種或多種藥物，故最終共納入50 例患者（圖1）。

圖1 研究病例篩選流程

2.2 基線資料

入選50 例患者的基線資料見表2。

男性30 例，女性20 例。年齡范圍為50～70 歲，移植后年限為2.5 年，中位CCR 為52.5ml/min。抗凝適應(yīng)癥：心房顫動28 例，肺栓塞10 例，深靜脈血栓形成9 例，其他抗凝適應(yīng)癥3 例。

2.3 他克莫司日劑量及C/D 均值

利伐沙班治療前6 個月和治療后6 個月內(nèi)他克莫司日劑量均值的中位數(shù)均為4[3，5]mg，使用利伐沙班前后他克莫司日劑量均值比較無統(tǒng)計學(xué)差異（P=0.9609）。利伐沙班治療前6 個月和治療后6 個月內(nèi)他克莫司C/D均值中位數(shù)分別為1.93［1.56，2.61］ng/（ml·mg）和1.85［1.42，2.47］ ng/（ml·mg），C/D均值中位數(shù)比較也無統(tǒng)計學(xué)差異（P=0.1581）（圖2）。

圖2 利伐沙班使用前與使用后他克莫司日劑量均值（A）和C/D 均值（B）比較

2.4 急性腎損傷發(fā)生率

在使用利伐沙班的過程中，14 例患者（28.0%）發(fā)生急性腎損傷。在發(fā)生急性腎損傷的患者中，4名患者（28.6%）利伐沙班的使用劑量高于美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)劑量。

3 討論

本研究共納入50 例腎移植患者，未發(fā)現(xiàn)利伐沙班使用前后他克莫司C/D均值的變化，提示在臨床應(yīng)用過程中聯(lián)用利伐沙班時，不需要調(diào)整他克莫司的用藥劑量。一項納入29 例患者的回顧性研究［12］發(fā)現(xiàn)，利伐沙班對他克莫司C/D均值的影響有限（增加9.2%，P=0.042）。與本研究不同的是，這項回顧性分析比較了聯(lián)用利伐沙班與他克莫司100 天的C/D均值，而不是6 個月內(nèi)至少3 次C/D均值。此外，這項回顧性分析比較了聯(lián)合使用利伐沙班與他克莫司100 天與6 個月的C/D均值，發(fā)現(xiàn)均無統(tǒng)計學(xué)差異（P＞0.05）。因此，認(rèn)為本研究中的隨訪時間對觀察結(jié)果的差異影響較小。在一項隨機交叉藥物相互作用的真實研究［19］中發(fā)現(xiàn)，單獨服用阿哌沙班的健康受試者與聯(lián)用阿哌沙班和他克莫司的實體器官移植患者他克莫司的血藥濃度與全身暴露量比較無統(tǒng)計學(xué)差異（P＞0.05）。

由于心房顫動、深靜脈血栓或肺栓塞，很大一部分腎移植受者需要臨時或長期全身抗凝［20］。利伐沙班經(jīng)CYP3A4 代謝，經(jīng)腎臟排泄，而鈣調(diào)磷酸酶抑制劑如他克莫司也經(jīng)CYP3A4 代謝，兩者聯(lián)合應(yīng)用有可能會發(fā)生相互作用。最近發(fā)表的一項系統(tǒng)綜述強調(diào)了利伐沙班在實體器官移植受者中使用的證據(jù)有限［21］。該綜述對近期關(guān)于利伐沙班在實體器官移植接受者安全性和有效性的臨床證據(jù)進行了系統(tǒng)評價，包括利伐沙班常見的藥動學(xué)/藥效學(xué)問題。盡管目前的證據(jù)僅限于單中心回顧性分析，但利伐沙班對實體器官移植受者來說具有穩(wěn)定的移植功能，且無藥物間相互作用［21］。研究證實［22］利伐沙班為肝移植受者抗凝治療的可行選擇，在該人群中使用利伐沙班無需頻繁監(jiān)測，使其成為華法林的便捷替代品。此研究結(jié)果提示，在指定的6 個月隨訪期間，他克莫司的穩(wěn)態(tài)血藥濃度未觀察到顯著變化，且未發(fā)生重大出血事件。此外，Pfrepper 等［13］對肝臟和腎臟移植患者的分析結(jié)果顯示，聯(lián)用利伐沙班時不需要調(diào)整免疫抑制方案，未發(fā)生重大出血事件，且未發(fā)現(xiàn)任何隨之而來的毒性作用或不良反應(yīng)，強調(diào)了所選抗凝方案與環(huán)孢素或他克莫司聯(lián)合治療的安全性和相容性。以上研究結(jié)果均與本研究結(jié)果相符，提示聯(lián)用利伐沙班時不需要調(diào)整他克莫司的使用劑量。

本研究收集了發(fā)生急性腎損傷的情況，作為本研究的次要研究結(jié)果。結(jié)果顯示，14 例患者在聯(lián)用利伐沙班時發(fā)生了急性腎損傷。在腎移植患者中急性腎損傷的發(fā)生率差異很大。如一項回顧性分析［23］顯示，在成人腎移植受者中急性腎損傷的發(fā)生率為11%～18%，而另一項研究［24］報告了移植術(shù)后使用他克莫司1 年急性腎損傷發(fā)生率為36%。但由于目前的研究未設(shè)置對照組，因此很難判斷急性腎損傷的發(fā)生是否與使用利伐沙班直接相關(guān)。

臨床聯(lián)合應(yīng)用時應(yīng)綜合考慮聯(lián)合用藥對他克莫司的影響，再根據(jù)血藥濃度結(jié)果及時調(diào)整劑量以達(dá)到目標(biāo)血藥濃度，合理制定他克莫司臨床個體化治療方案。本研究結(jié)果提示，聯(lián)用利伐沙班不需要調(diào)整腎移植術(shù)后患者他克莫司的使用劑量。但由于在本研究人群中觀察到急性腎損傷的發(fā)生，建議密切監(jiān)測接受利伐沙班治療的腎移植患者的腎功能，同時還需開展進一步的研究來評估他克莫司對利伐沙班藥動學(xué)和藥效學(xué)的影響。此外，本研究未收集特異性抗Xa 因子活性、血栓形成及出血率，來評估他克莫司對利伐沙班安全性和臨床療效的影響。血栓形成和出血事件的差異研究可能需要較大的研究人群，未來將進行大規(guī)模的研究來證實這一結(jié)論。