韓文杰，王新陸，李蘭馨，喬利杰，朱明軍（. 河南中醫(yī)藥大學(xué)，河南 鄭州 450046； .河南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院心臟中心，河南 鄭州 450099）

不穩(wěn)定型心絞痛（Unstable angina pectoris，UAP）是臨床常見的急性冠狀動脈綜合征之一，如果不及時治療，可發(fā)生急性心肌梗死，給患者帶來極大痛苦甚至造成死亡[1]。在我國人口組成趨于老齡化的過程中，UAP 的發(fā)作呈現(xiàn)不斷升高的趨勢，且流行病學(xué)調(diào)查[2]發(fā)現(xiàn)，這類疾病的發(fā)作年齡正在不斷提前。藥物控制是治療UAP 的主要手段，一般應(yīng)用β 受體阻滯劑、鈣離子通道阻滯劑、有機硝酸鹽類、他汀類以及抗血小板藥物等治療。長期使用上述常規(guī)藥物會出現(xiàn)耐藥和毒副作用[2]。多項研究[4-5]表明，聯(lián)合中藥治療UAP 在改善癥狀、提高療效、減少副作用方面具有重要價值。UAP 屬中醫(yī)學(xué)“胸痹”的范疇，其病機為本虛標實、虛實夾雜，在緩解期以本虛為主要表現(xiàn)，在發(fā)作期以標實為主要表現(xiàn)，心血瘀阻證是胸痹的常見證型，治療以活血化瘀、通絡(luò)止痛為宜[6]。血府逐瘀湯是治療瘀血證的經(jīng)典方劑，在臨床廣泛應(yīng)用，治療胸痹有明顯療效[7]。本研究對血府逐瘀湯聯(lián)合西醫(yī)治療UAP 及改善血管內(nèi)皮功能的隨機對照試驗進行Meta 分析，以期為臨床治療UAP提供有效的循證依據(jù)及治療方案。

1 資料與方法

1.1 納入標準

1.1.1 研究類型 隨機對照試驗（RCT），無論是否使用盲法，語種為中文或英文。

1.1.2 研究對象 不穩(wěn)定型心絞痛患者，并且滿足相關(guān)診斷標準[8]，不受年齡、性別、種族、地域、職業(yè)的限制。

1.1.3 干預(yù)措施 試驗組在對照組西醫(yī)常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用血府逐瘀湯進行治療，對照組給予西醫(yī)常規(guī)治療，療程不少于10 d。

1.1.4 結(jié)局指標 ①總有效率；②心電圖改善率；③血脂水平[血清總膽固醇（TC）、甘油三酯（TG）、高密度脂蛋白（HDL）、低密度脂蛋白（LDL）]；④心功能[左心室收縮末期內(nèi)徑（LVESD）、左心室舒張末期內(nèi)徑（LVEDD）、左室射血分數(shù)（LVEF）]；⑤心絞痛頻率及持續(xù)時間；⑥C反應(yīng)蛋白水平（CRP）；⑦血管內(nèi)皮功能[血清一氧化氮（NO）、內(nèi)皮素1（ET-1）、白細胞介素6（IL-6）]；⑧不良反應(yīng)。

1.2 排除標準①會議報道、病例報告、個案報道、動物實驗、綜述、系統(tǒng)評價等文獻；②重復(fù)發(fā)表的文獻；③數(shù)據(jù)資料報告不全且無法獲取的文獻；④非血府逐瘀湯聯(lián)合西醫(yī)治療UAP 的研究；⑤血府逐瘀湯聯(lián)合中藥或針灸的研究；⑥血府逐瘀膠囊或顆粒的研究；⑦干預(yù)時間＜10 d或樣本量＜100例的文獻。

1.3 文獻檢索策略計算機檢索PubMed、EMBase、Cochrane Library、 中國生物醫(yī)學(xué)文獻數(shù)據(jù)庫（SinoMed）、中文科技期刊數(shù)據(jù)庫（VIP）、中國知網(wǎng)（CNKI）、萬方數(shù)據(jù)庫（Wangfang）。中文檢索詞：血府逐瘀湯、不穩(wěn)定型心絞痛、隨機對照等；英文檢索詞包括：XuefuZhuyuDecoction， unstable anginas等。

1.4 文獻篩選與資料提取由2名研究者獨立篩選文獻、提取資料并交叉核對。如果出現(xiàn)分歧，則通過討論或與第3位研究者協(xié)商解決。文獻篩選時首先閱讀標題，排除明顯不相關(guān)的文獻，進一步閱讀摘要和全文以確定是否納入。如有需要，可通過郵件、電話聯(lián)系文獻作者，獲取需要的信息。資料提取內(nèi)容包括：（1）納入研究的基本信息，包括研究題目、第一作者、發(fā)表年份等；（2）研究對象的基線特征和干預(yù)措施；（3）偏倚風險評價的關(guān)鍵要素；（4）結(jié)局指標和結(jié)果測量數(shù)據(jù)。

1.5 納入研究的偏倚風險評價由2名研究者獨立評價納入研究的偏倚風險并交叉核對。偏倚風險評價采用Cochrane 手冊5.1.0 推薦的RCT 偏倚風險評估工具。

1.6 統(tǒng)計學(xué)方法利用Review Manager 5.4 軟件對納入文獻中的數(shù)據(jù)進行Meta 分析。①合并效應(yīng)量：計數(shù)資料以比值比（OR）表示，計量資料以加權(quán)均數(shù)差（WMD）表示，兩者均以效應(yīng)值和95%置信區(qū)間（CI）描述。②異質(zhì)性分析：通過Q檢驗和I2檢驗確定各研究間的異質(zhì)性，若各研究間無異質(zhì)性或異質(zhì)性較低（I2＜50%且P＞0.1），采用固定效應(yīng)模型進行資料的合并分析，否則采用隨機效應(yīng)模型。③發(fā)表偏倚估計：使用Egger’s 法檢驗發(fā)表偏倚。④運用敏感性分析檢測結(jié)果的穩(wěn)定性。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 文獻篩選初檢共獲得相關(guān)文獻418篇，剔重后獲得文獻194篇；通過閱讀標題和摘要，剔除不相關(guān)文獻后獲得文獻95 篇；通過閱讀全文，按照排除及納入標準，經(jīng)逐層篩選后最終納入22篇，合計2 754例患者。文獻篩選流程及結(jié)果見圖1。

圖1 血府逐瘀湯聯(lián)合西醫(yī)治療不穩(wěn)定型心絞痛的文獻篩選流程圖Figure 1 Flow chart of the literature screening for the treatment of unstable angina pectoris with Xuefu Zhuyu Decoction combined with western medicine

2.2 納入文獻的一般情況所有納入研究[9-30]均在中國開展，共納入2 754例患者，其中試驗組1 388例，采用血府逐瘀湯聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療；對照組1 366例，采用西醫(yī)常規(guī)治療。最小樣本量為100例，最大樣本量為200 例。有17 項研究[9，12，14-15，17-20，22-23，26-30]描述了總有效率，6 項研究[9，12，19，23，27，29]描述了心電圖改善率，11 項研究[9-11，13-14，16，18，24，26-28]描述了血脂水平，2 項研究[11，15]描述了心功能的變化情況，5 項研究[15-16，18，24，28]描述了心絞痛的改善情況，4項研究[13-14，17，26]描述了C反應(yīng)蛋白水平，2 項研究[22，26]描述了血管內(nèi)皮功能指標，6 項研究[20-21，23-24，26，28]描述了藥物不良反應(yīng)。納入文獻的基本特征見表1。

表1 血府逐瘀湯聯(lián)合西醫(yī)治療不穩(wěn)定型心絞痛的納入文獻基本特征Table 1 Characteristics of included literatures of Xuefu Zhuyu Decoction combined with western medicine in the treatment of unstable angina pectoris

2.3 納入文獻質(zhì)量評價所有納入研究均提及“隨機”，其中有10 項[9-11，13-15，18，20，25，27]應(yīng)用隨機數(shù)字表法，評為低風險，12 項[12，16-17，19，21-24，26，28-30]研究未提及具體的隨機方法，評為不清楚；所有研究均未提及分配隱藏，評為不清楚；1 篇[13]描述了實施雙盲法，評為低風險，其他研究均未提及實施盲法，評為不清楚；所有研究均未提及對結(jié)果測評者實施盲法，評為不清楚；所有研究結(jié)局指標均完整，評為低風險；所有研究均不存在選擇性報告，評為低風險；所有研究均不清楚是否存在其他偏倚來源，評為不清楚。納入研究偏倚風險見圖2。

圖2 血府逐瘀湯聯(lián)合西醫(yī)治療不穩(wěn)定型心絞痛納入文獻的偏倚風險比例Figure 2 Risk ratio bias of included studies of Xuefu Zhuyu Decoction combined with western medicine in the treatment of unstable angina pectoris

2.4 Meta 分析結(jié)果

2.4.1 總有效率 17 項研究[9，12，14-15，17-20，22-23，26-30]報告了總有效率，各研究間無異質(zhì)性（P=0.95，I2=0），采用固定效應(yīng)模型進行Meta 分析。結(jié)果顯示試驗組總有效率顯著高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義[OR=3.68，95% CI（2.81，4.82），P＜0.000 01]。見圖3。

圖3 血府逐瘀湯聯(lián)合西醫(yī)治療不穩(wěn)定型心絞痛總有效率的Meta 分析Figure 3 Meta-analysis of total effective rate of Xuefu Zhuyu Decoction combined with western medicine in the treatment of unstable angina pectoris

2.4.2 心電圖改善率 6 項研究[9，12，19，23，27，29]報告了心電圖改善率，各研究間無異質(zhì)性（P=0.47，I2=0），采用固定效應(yīng)模型進行Meta 分析。結(jié)果顯示試驗組心電圖有效率顯著高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義[OR=2.63，95% CI（1.82，3.80），P＜0.000 01]。見圖4。

圖4 血府逐瘀湯聯(lián)合西醫(yī)治療不穩(wěn)定型心絞痛心電圖改善率的Meta 分析Figure 4 Meta-analysis of the improvement rate of ECG of Xuefu Zhuyu Decoction combined with western medicine in the treatment of unstable angina pectoris

2.4.3 血脂水平 11 項研究[9-11，13-14，16，18，24，26-28]報告了血脂變化情況，各研究間存在異質(zhì)性，采用隨機效應(yīng)模型合并效應(yīng)量。Meta 分析結(jié)果顯示試驗組患者的TC、TG和LDL水平均顯著低于對照組，HDL水平顯著高于對照組。見表2。

表2 血府逐瘀湯聯(lián)合西醫(yī)治療不穩(wěn)定型心絞痛患者血脂水平影響的Meta 分析結(jié)果Table 2 Meta-analysis results of blood lipid level of Xuefu Zhuyu Decoction combined with western medicine in the treatment of unstable angina pectoris

2.4.4 心功能 2 項研究[11，25]報告了心功能的變化情況，各研究間無異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型進行Meta 分析。結(jié)果顯示試驗組患者心臟彩色超聲LVEDD、LVESD顯著低于對照組，LVEF值顯著高于對照組。見表3。

表3 血府逐瘀湯聯(lián)合西醫(yī)治療對不穩(wěn)定型心絞痛患者心功能影響的Meta 分析結(jié)果Table 3 Meta-analysis results of cardiac function indexes of Xuefu Zhuyu Decoction combined with western medicine in the treatment of unstable angina pectoris

2.4.5 心絞痛的頻率及持續(xù)時間 5項研究[15-16，18，24，28]報告了心絞痛的改善情況。心絞痛頻率方面，各研究間存在異質(zhì)性（P＜0.000 01，I2＝99%），采用隨機效應(yīng)模型合并效應(yīng)量。Meta 分析結(jié)果顯示試驗組患者心絞痛頻率顯著低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義[OR=-1.59，95% CI（-2.42，-0.76），P＝0.000 2]；心絞痛持續(xù)時間方面，各研究間存在異質(zhì)性（P＜0.000 01，I2＝97%），采用隨機效應(yīng)模型合并效應(yīng)量。Meta 分析結(jié)果顯示試驗組患者心絞痛持續(xù)時間顯著低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義[OR=-2.10，95% CI（-2.84，-1.36），P＜0.000 01]。見圖5和圖6。

圖5 血府逐瘀湯聯(lián)合西醫(yī)治療對不穩(wěn)定型心絞痛患者心絞痛頻率影響的Meta 分析Figure 5 Meta-analysis of frequency of angina pectoris of Xuefu Zhuyu Decoction combined with western medicine in the treatment of unstable angina pectoris

圖6 血府逐瘀湯聯(lián)合西醫(yī)治療對不穩(wěn)定型心絞痛患者心絞痛持續(xù)時間影響的Meta 分析Figure 6 Meta-analysis of duration of angina pectoris of Xuefu Zhuyu Decoction combined with western medicine in the treatment of unstable angina pectoris

2.4.6 CRP 水平 4 項研究[13-14，17，26]報告了C 反應(yīng)蛋白水平的變化，各研究間存在異質(zhì)性（P＜0.000 01，I2＝92%），采用隨機效應(yīng)模型合并效應(yīng)量分析。Meta分析結(jié)果顯示試驗組患者CRP 水平顯著低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義[OR=-0.94，95% CI（-1.44，-0.44），P＝0.000 2]。見圖7-A。分析異質(zhì)性原因，發(fā)現(xiàn)有1項研究[17]的患者所使用的西醫(yī)給藥方法與另外3項研究不同，排除此項研究后結(jié)果顯示各研究間統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性明顯降低（P＝0.15，I2＝47%），結(jié)果顯示差異有統(tǒng)計學(xué)意義[OR=-0.59，95% CI（-0.79，-0.39），P＜0.000 01]。見圖7-B。

圖7 血府逐瘀湯聯(lián)合西醫(yī)治療對不穩(wěn)定型心絞痛患者C 反應(yīng)蛋白（CRP）影響的Meta 分析Figure 7 Meta-analysis of CRP of Xuefu Zhuyu Decoction combined with western medicine in the treatment of unstable angina pectoris

2.4.7 血管內(nèi)皮功能指標 2項研究[22，26]報告了血管內(nèi)皮功能指標。NO水平：各研究間有異質(zhì)性，采用隨機效應(yīng)模型合并效應(yīng)量；ET及IL-6水平各組間均無異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型進行Meta 分析。結(jié)果顯示試驗組患者的NO水平顯著高于對照組，ET及IL-6水平顯著低于對照組。見表4。

表4 血府逐瘀湯聯(lián)合西醫(yī)治療對不穩(wěn)定型心絞痛患者血管內(nèi)皮功能影響的Meta 分析結(jié)果Table 4 Meta-analysis results of vascular endothelial function indexes of Xuefu Zhuyu Decoction combined with western medicine in the treatment of unstable angina pectoris

2.4.8 不良反應(yīng) 6項研究[20-21，23-24，26，28]報告了不良反應(yīng)情況，主要癥狀有惡心嘔吐、腹瀉、口干、發(fā)熱、皮膚瘀斑等，其中4項研究[20，24，26，28]報告了兩組患者的不良反應(yīng)發(fā)生率；1項研究[23]報告了兩組患者治療期間均未出現(xiàn)明顯不良反應(yīng)；1項研究[21]提及“對照組較試驗組出現(xiàn)不良反應(yīng)的患者多”，但未報告具體病例數(shù)目。各研究間有異質(zhì)性（P＝0.001，I2＝81%），采用隨機效應(yīng)模型合并效應(yīng)量。結(jié)果顯示差異無統(tǒng)計學(xué)意義[OR=0.28，95% CI（0.04，1.81），P＝0.18]。見圖8。

圖8 血府逐瘀湯聯(lián)合西醫(yī)治療不穩(wěn)定型心絞痛不良反應(yīng)的Meta 分析Figure 8 Meta-analysis results of adverse reactions of Xuefu Zhuyu Decoction combined with western medicine in the treatment of unstable angina pectoris

2.5 發(fā)表偏倚評價及敏感性分析采用Stata 14 統(tǒng)計軟件Egger’s 法對納入文獻大于10 篇的指標（總有效率、TC 和TG）進行發(fā)表偏倚檢測，結(jié)果顯示總有效率（P＝0.000）和TG（P＝0.020）均提示可能存在發(fā)表偏倚，而TC（P＝0.796）提示不存在發(fā)表偏倚。故用剪補法評價總有效率和TG可能存在的發(fā)表偏倚對合并結(jié)果的影響?？傆行史矫?，添加文獻之前，合并的效應(yīng)量OR（95% CI）為1.263（0.989，1.537），在添加6個文獻后，發(fā)表偏倚被糾正，合并的效應(yīng)量為OR（95% CI）為2.973（2.326，3.799），結(jié)論發(fā)生明顯變化，提示可能存在的發(fā)表偏倚對合并結(jié)果有影響，說明存在陽性發(fā)表偏倚；TG 方面，其剪補文獻數(shù)量為0，剪補前合并的效應(yīng)量OR（95% CI）為-0.501（-0.652，-0.351），剪補后合并的效應(yīng)量顯示OR（95% CI）為0.606（0.521，0.704），結(jié)論未發(fā)生明顯變化，提示可能存在的發(fā)表偏倚對合并結(jié)果無影響，Meta分析結(jié)果穩(wěn)定可靠。

2.6 證據(jù)質(zhì)量GRADE 評級采用GRADE pro GDT對兩個關(guān)鍵結(jié)局指標（總有效率、不良反應(yīng)發(fā)生率）進行證據(jù)質(zhì)量和推薦強度的評價?？傆行试u級：由于偏倚風險和發(fā)表偏倚降級，總有效率證據(jù)質(zhì)量為低等級；不良反應(yīng)發(fā)生率評級：由于偏倚風險和不一致性降級，不良反應(yīng)發(fā)生率證據(jù)質(zhì)量為低等級。

3 討論

高脂血癥和血管內(nèi)皮功能障礙與不穩(wěn)定型心絞痛的發(fā)生密切相關(guān)。TG 可促進血栓形成，LDL 可促進動脈粥樣硬化，而HDL 具有抗動脈粥樣硬化的作用，是不穩(wěn)定型心絞痛的保護性因子[31]。CRP可下調(diào)NO的合成與釋放，上調(diào)黏附因子表達，促進血管細胞增生，從而加重動脈粥樣硬化；ET 可收縮血管，導(dǎo)致心肌供血不足；IL-6 可促進全身炎癥反應(yīng)，促進凝血及血管內(nèi)皮細胞增生，破壞粥樣斑塊的穩(wěn)定性[32]；而NO 可促進血管舒張，調(diào)節(jié)血管內(nèi)皮細胞增殖、存活和遷移[33]。藥理研究[34]表明，血府逐瘀湯具有抑制血小板聚集、抑制炎癥反應(yīng)、保護心肌細胞、改善血管內(nèi)皮細胞功能、抗動脈粥樣硬化的作用，在冠心病等心血管疾病的治療中效果顯著，一直以來血府逐瘀湯被廣泛應(yīng)用于各種血瘀病證。

本研究共納入22 項研究，涉及到的結(jié)局指標有總有效率、心電圖改善率、血脂、心功能、心絞痛、C反應(yīng)蛋白和血管內(nèi)皮功能等。Meta分析結(jié)果提示，血府逐瘀湯聯(lián)合西醫(yī)治療不穩(wěn)定型心絞痛，在改善臨床癥狀、心電圖表現(xiàn)、血脂水平、心功能、心絞痛發(fā)作、C反應(yīng)蛋白水平和血管內(nèi)皮功能方面均優(yōu)于單純常規(guī)西醫(yī)治療，兩組間不良反應(yīng)發(fā)生率無明顯差異。表明血府逐瘀湯聯(lián)合西醫(yī)治療可更有效地改善不穩(wěn)定型心絞痛患者的臨床癥狀和相關(guān)的檢查指標，同時有良好的安全性。由于研究中血脂、心絞痛頻率及持續(xù)時間等指標研究間異質(zhì)性較大，以治療時間和對照組藥物種類進行Meta 亞組分析，并未找到異質(zhì)性來源，推測可能與納入文獻未提及盲法、各研究之間的病程長短差異等因素有關(guān)。敏感性分析結(jié)果提示Meta 分析結(jié)果穩(wěn)健可信。結(jié)果提示總有效率和TG存在發(fā)表偏倚，造成發(fā)表偏倚的原因是多方面的，可能與陽性結(jié)果更易發(fā)表、部分文獻屬于低質(zhì)量小樣本研究、納入文獻均為中文等有關(guān)。

本研究雖然解決了樣本量少、觀察指標少等問題，但尚存在一定的局限性，部分文獻未報告具體實施的隨機方法或分配隱藏方案及盲法；部分結(jié)局指標的樣本量較少，不能避免偶然因素對結(jié)果造成的影響；僅有少數(shù)研究提及不良反應(yīng)，可見多數(shù)研究者對安全性研究不夠重視。因此，還需要更多高質(zhì)量的隨機對照試驗驗證結(jié)果的可靠性。